專利名稱:含有阿莫西林和棒酸鹽的聚合物包衣片的制作方法
本發(fā)明涉及治療細(xì)菌感染的口服藥物，該藥物包括阿莫西林和棒酸鹽。
阿莫西林及其衍生物，例如三水合阿莫西林是已知用于治療革蘭氏陰性和革蘭氏陽性細(xì)菌感染的抗菌藥(例如GB 1241844)。棒酸及其衍生物，例如棒酸鉀是已知的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如GB1508977)，其可抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性并且可通過破壞β-內(nèi)酰胺類抗生素(如阿莫西林)而具有抗生素抗性。本文所用術(shù)語“阿莫西林”和“棒酸鹽”除非另外說明即包括二者的游離母體酸及衍生物如它們的鹽。將棒酸鹽與阿莫西林聯(lián)合使用即可增強阿莫西林的活性。
GB 2005538中描述了棒酸鉀和三水合阿莫西林的聯(lián)合使用，二者比例為阿莫西林∶棒酸為1∶1至6∶1(以母體化合物阿莫西林或棒酸的重量表示，該表示法除非另外說明即用于本說明書全文)。棒酸鉀是一個極其難制備的物質(zhì)，它極易吸濕并對潮濕敏感。在水及含水介質(zhì)存在下易于發(fā)生降解。
阿莫西林和棒酸鹽的已知劑型為每日三次給藥(即“tid”劑量)。如果將這些劑型制成每日兩次給藥(即“bd”劑量)則合乎患者便利性和依從性的需要。同樣也非常需要這些制劑的活性成分-棒酸鹽和阿莫西林具有穩(wěn)定的生物利用率。
已制備出可每日兩次給藥的阿莫西林/棒酸鹽制劑，而且其具有意想不到極穩(wěn)定的生物利用率，特別是棒酸鹽的生物利用率。在某些情況下，該制劑也可顯示出提高的生物利用率。
因此，本發(fā)明提供了一種片劑，其為可口服給藥治療細(xì)菌感染的藥物，該片劑含有750-950毫克阿莫西林和一定數(shù)量棒酸鹽的致密混合物，阿莫西林與棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1(含端點)，并且其具有一層可通過含水薄膜包衣技術(shù)使用的聚合物包衣。
適當(dāng)?shù)陌⒛髁盅苌镉腥习⒛髁?、無水阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，例如阿莫西林鈉。適當(dāng)?shù)陌羲嵫苌镉邪羲岬膲A金屬鹽，例如棒酸鉀。優(yōu)選使用三水合阿莫西林和棒酸鉀聯(lián)合用于本發(fā)明含有兩者的片劑，這種聯(lián)合使用已獲得標(biāo)準(zhǔn)許可并且其具有特別的優(yōu)越性。
適當(dāng)?shù)钠瑒┖?75毫克阿莫西林±10％和125毫克棒酸鹽±10％，即阿莫西林與棒酸鹽的比為7∶1。本發(fā)明的片劑可適當(dāng)含有50重量％或更多，例如約65-75重量％的阿莫西林和棒酸鹽聯(lián)合，例如一般為70重量％±2重量％。
本發(fā)明的片劑可用于治療細(xì)菌感染，例如一種或多種上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿道感染及皮膚和軟組織感染。本發(fā)明的片劑通常適用于治療對β-內(nèi)酰胺類抗生素敏感的微生物感染，也對一些耐青霉素微生物有效。
本發(fā)明的片劑可包括一種或多種另外的常規(guī)用于制劑的賦形劑等。例如片劑可包含一種或多種的常規(guī)稀釋劑，例如微晶纖維素(其也有利于壓片)，如每片含有約20-35重量％(如25-30重量％)；崩解劑如羥基乙酸淀粉鈉，例如每片含有0.5-3.5重量％(如1.75-2.25重量％)；潤滑劑如硬脂酸鎂，例如每片含有0.5-1.5重量％(如0.75-1.25重量％)；以及助流劑如膠態(tài)二氧化硅，例如每片含有0.25-1.0重量％(如0.5-0.9重量％)。盡管以上所列各組實例賦形劑與活性成分一起即可組成100％未包衣重量的片芯，但是片劑可另外含有常規(guī)用于制劑的矯味劑、著色劑、防腐劑、干燥劑等而組成100％未包衣重量的片芯。
本發(fā)明的片劑可通過常規(guī)的片劑生產(chǎn)方法而制備，例如混合各成分，然后干壓、制粒，接著擠壓顆粒形成致密的片芯。通過諸如騰涌或滾壓而制備適當(dāng)?shù)念w粒。
滾壓通常包括過篩步驟，該步驟可使粒度分布較均勻，幾乎沒有極限兩端的顆粒。滾壓也可適用于大規(guī)模及連續(xù)生產(chǎn)形成本發(fā)明片劑的顆粒，因為盡管在藥學(xué)上一般認(rèn)為騰涌和滾壓是完全等效的，但是對本發(fā)明的片劑而言，發(fā)現(xiàn)滾壓可意外增加生物利用率的穩(wěn)定性，因此優(yōu)選滾壓。滾壓適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ峭ㄟ^使用已知的“Chilsonator”滾壓機。這種滾壓機的說明包括在如“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy”Lachan等，第3版，Lea & Febiger(1986)，第318-320頁。同樣優(yōu)選在低濕度環(huán)境下制備本發(fā)明制劑，例如低于30％RH，更適合在低于20％RH，理論上濕度盡可能低以保護對濕度高度敏感的棒酸鹽，特別是棒酸鉀。
可用含水薄膜包衣的聚合物可有利于通過含水薄膜包衣技術(shù)包衣薄膜，從而避免使用有機溶劑。適當(dāng)?shù)木酆衔锇u丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素(例如膠乳組合物中的乙基纖維素，由FMC公司提供，商標(biāo)名為“Aqua-Coat”)、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”，例如以商標(biāo)名Povidone提供)、羧甲基纖維素鈉和丙烯酸聚合物(例如已知的丙烯酸酯， 以商標(biāo)名“Eudragit”提供)。
優(yōu)選的聚合物是羥丙基甲基纖維素(“HPMC”)與聚乙二醇(“PEG”)的適當(dāng)結(jié)合。低分子量(200至600系列)的PEG在室溫下是液體，可用作增塑劑。高分子量(900至8000)的PEG在室溫下是蠟狀固體，與低分子量的PEG及其它聚合物如HPMC聯(lián)合使用可改善薄膜的性質(zhì)及片劑光澤。
可用于含水薄膜包衣技術(shù)的優(yōu)選聚合物是與一種或多種PEG結(jié)合的一種或多種羥丙基甲基纖維素。HPMC聚合物具有溶于生理液及水，不干擾片劑的崩解、溶解度或藥物的利用度，可形成韌性薄膜，無不良味道或氣味，對熱、光、空氣、濕度穩(wěn)定，與穩(wěn)定劑、著色劑、不透光劑等配伍以及具有光澤等優(yōu)越性。該羥丙基甲基纖維素用作薄膜形成劑，及聚乙二醇官能用作增塑劑。薄膜包衣中羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇的比適合在7.5∶1至5.5∶1至，例如約6.5∶1±10％。適宜羥丙基甲基纖維素以羥丙基甲基纖維素6cps和15cps的混合物形式使用，比例為約2∶1至4∶1，如約3∶1±10％。適宜聚乙二醇以聚乙二醇4000*和6000*的混合物形式使用，比例為約1∶2至2∶1，如約1∶1(*在美國這些物質(zhì)是分別以聚乙二醇3350和6000*供給的)。薄膜衣也可適當(dāng)包括一種不透光劑，例如二氧化鈦(白色)。薄膜衣中不透光劑與羥丙基甲基纖維素的比適宜為1∶1±10％。
薄膜衣材料優(yōu)選通過含水薄膜包衣方法施用，因為按此法施用可形成自然薄膜，認(rèn)為這樣也有利于改善生物利用率的穩(wěn)定性。含水薄膜衣中的適當(dāng)固體約為10-30％w/v，一般為10-20％，如15％±2％。
所用薄膜衣適宜為干燥薄膜材料的重量相當(dāng)是總包衣片重的1.0-4.0重量％。
優(yōu)選本發(fā)明藥物的劑型包裝在一種可防止大氣潮氣進入的容器中，例如本領(lǐng)域常規(guī)的泡囊或密閉瓶等。優(yōu)選藥瓶還含有保護棒酸鹽的干燥劑材料。
本發(fā)明藥物的單位劑量可適宜為口服給藥，例如6小時或更長的給藥間隔，例如8或更長的給藥間隔，如達約12小時的給藥間隔。盡管本發(fā)明的片劑特別適用每日兩次給藥，但是根據(jù)適當(dāng)說明并在允許的劑量范圍內(nèi)其也可以較多的頻率給藥，例如每日三次給藥。
阿莫西林每日適當(dāng)?shù)目倓┝繛槊咳?00-1800毫克，優(yōu)選每日1000-1 750毫克(含端點)。棒酸每日適當(dāng)?shù)目倓┝繛槊咳?00-300毫克，優(yōu)選每日250±10毫克。在上述每日總劑量的范圍內(nèi)，對于每日兩次口服給藥而言，本發(fā)明片劑可以約8-12小時的間隔口服給藥。
本發(fā)明另外提供了一種治療人或動物細(xì)菌感染的方法，包括每日最多兩次口服給予所需治療的人或動物上述藥物。
本發(fā)明還提供了一種制備用于口服給藥治療細(xì)菌感染的藥物片劑的方法，包括將750-950毫克阿莫西林和一定量的棒酸鹽混合物壓片，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1(含端點)，然后用含有羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇的薄膜衣包衣。
該方法適當(dāng)?shù)募皟?yōu)選的方式如上所述，參照片劑mutatesmutandis。
本發(fā)明還提供了上述用作活性治療物質(zhì)的片劑。
本發(fā)明還提供了上述用于治療細(xì)菌感染的片劑。
本發(fā)明還提供了上述片劑在生產(chǎn)用于治療細(xì)菌感染藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供了一種治療患者被細(xì)菌感染的方法，包括給予有效量的阿莫西林和棒酸鹽(包含在上述片劑中)給藥步驟。
本發(fā)明僅通過實施例方式描述。
通過將阿莫西林、棒酸鉀和一些微晶纖維素和硬脂酸鎂混合，滾壓此混合物，然后在常規(guī)壓片機上壓片及包衣前再與其它組分混合而制備片劑。具體方法如下所述。
將所有組分通過裝備有4目篩的振動喂料器或通過14目混合篩及磨(除非另外說明)篩到或裝入混合器中。在1500rpm操作磨，刀向前，帶有0.093英寸的多孔板。
將大約2/3的微晶纖維素裝入適當(dāng)混合器中。將約1/5的三水合阿莫西林裝入該混合器中。通過14目篩將一半硬脂酸鎂裝入該混合器中?；旌?分鐘。將另外2/5三水合阿莫西林和1/2棒酸鉀和微晶纖維素的混合物裝入該混合器中?；旌?分鐘。然后將剩余的三水合阿莫西林和棒酸鉀及微晶纖維素混合物裝入該混合器中。混合5分鐘。
將混合后的組分通過適當(dāng)容積的Chilsonator，壓力為1000psi，然后通過Fitzmill(在1800rpm操作，刀向前，帶有0.079”-0.109”的多孔板)，然后經(jīng)搖擺篩(裝備有一個14目的上部篩和一個18目的下部篩)過篩，重復(fù)并將過大及過小的顆粒反復(fù)擠壓直至98％的顆粒都能過適當(dāng)?shù)暮Y。
將大約10％的顆粒裝入混合器中，過磨。將膠態(tài)二氧化硅、羥基乙酸淀粉鈉和剩余部分的硬脂酸鎂及微晶纖維素裝入該混合器中，混合5分鐘。將剩余的顆粒裝入混合器中，過磨，混合15分鐘。
用適當(dāng)壓片機(裝備有0.3937”×0.8465”膠囊形狀的沖頭)擠壓混合物形成重量為1.450克的片劑，其硬度和厚度值都達到了生成藥用片劑的指標(biāo)。
然后用含水薄膜衣在60”(150cm)包衣鍋中以300Kg批量的規(guī)模將片芯包衣。優(yōu)選的包衣過程需要在足夠的溫度導(dǎo)入干燥空氣以使噴霧過程中的相對濕度低于12％。
在臨床試驗中，實施例1的片劑個體差異低。盡管實施例1的片劑為典型，但是這種效果也可在藥學(xué)上等同的片劑(組合物中各成分的比例在例如+10％范圍內(nèi)變化，例如實施例1中的+5％)中觀察到。
權(quán)利要求
1.一種制備片劑的方法，該片劑含有阿莫西林為750-950mg和阿莫西林與棒酸鹽重量比為6∶1至8∶1的棒酸鹽的致密混合物，并包括和具有聚合物薄膜包衣，該方法包括作為最后步驟，用在含水溶劑體系中配成的薄膜包衣材料包衣該片芯。
2.權(quán)利要求
1的方法，其中含水包衣體系中的溶劑基本上由純水組成。
3.權(quán)利要求
1或2的方法，其中含水薄膜包衣材料中的固體填料是10-30％w/v。
4.前述任一權(quán)利要求
的方法，其中薄膜包衣材料被施用以使沉積干膜材料重量相當(dāng)于總包衣片劑重量的1.0-4.0％。
5.前述任一權(quán)利要求
的方法，其中薄膜包衣材料包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉或丙烯酸酯聚合物。
6.權(quán)利要求
5的方法，其中薄膜包衣材料包括2∶1至4∶1的羥丙基甲基纖維素6cps和15cps。
7.權(quán)利要求
5或6的方法，其中薄膜包衣材料包括與聚乙二醇結(jié)合的羥丙基甲基纖維素。
8.權(quán)利要求
7的方法，其中聚乙二醇以1∶2至2∶1的聚乙二醇4000和6000的混合物形式使用。
9.前述任一權(quán)利要求
的方法，其中該片劑含有875mg阿莫西林±10％和125mg棒酸鹽±10％，阿莫西林∶棒酸鹽為7∶1。
10.前述任一權(quán)利要求
的方法，其中該片劑還含有該片劑20-35重量％的微晶纖維素，該片劑0.5-3.5重量％的羥基乙酸淀粉鈉，該片劑0.5-1.5重量％的硬脂酸鎂，該片劑0.25-1.0重量％的膠態(tài)二氧化硅，與活性成分一起組成100％未包衣片芯重。
11.前述任一權(quán)利要求
的方法，還包括制備顆粒的預(yù)先步驟，該顆粒含有經(jīng)滾壓后的阿莫西林和棒酸鹽的混合物，然后，該顆粒與賦形劑一起壓成適宜包衣的片芯。
專利摘要
一種口服給藥治療細(xì)菌感染的藥物片劑，該片劑包括750-950毫克阿莫西林和一定量棒酸鹽的致密混合物，阿莫西林和棒酸鹽的重量比為6∶1至8∶1，并且該片劑具有可通過含水薄膜包衣技術(shù)使用的聚合物薄膜衣。
文檔編號A61K9/30GKCN1134258SQ95193402
公開日2004年1月14日 申請日期1995年4月19日
發(fā)明者C·P·康尼, C P 康尼, M 戴維森, N·P·M·戴維森 申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan