專利名稱:一種多西他賽的藥用組合物、制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多西他賽的藥用組合物，該組合物的制備方法及其用途。
技術(shù)背景
紫杉烷類化合物是一類具有紫杉烷骨架結(jié)構(gòu)的抗癌化合物，其作用機(jī)理為通過(guò)刺 激導(dǎo)管素的聚合，促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，并致使微管穩(wěn)定而抑制微管網(wǎng)動(dòng)力學(xué)重組， 最終使細(xì)胞增殖停止在有絲分裂靜止期階段，從而起到細(xì)胞毒劑的作用。目前紫杉烷類化 合物中使用最多的就是紫杉醇和多西紫杉醇(即多西他賽)，已廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、 非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、頭頸部鱗狀上皮癌和惡性黑素瘤等原發(fā)性癌 癥和轉(zhuǎn)移癌的治療。然而，由于紫杉烷類化合物，特別是紫杉醇和多西他賽在水中溶解度 低，因此在制備成制劑時(shí)存在一定困難。例如，目前上市的多西他賽注射液(商品名泰素 帝)，其制劑(濃縮液)里含有高濃度(近100% )的吐溫80(TWEEN 80或Polysorbate 80)，每毫升濃縮液含40mg多烯紫杉醇和1040mg的吐溫80。該濃縮液配有專用溶媒13% 乙醇，用13%乙醇將濃縮液稀釋后方能注射，臨床使用非常不便。
為解決紫杉烷類化合物的溶解度問(wèn)題，已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道了將其制備為乳劑和微 乳、環(huán)糊精包合物、脂質(zhì)體、納來(lái)粒等制劑，然而，以上制劑存在著制備工藝復(fù)雜、成本高、穩(wěn) 定性差等缺點(diǎn)。因此，需要一種操作簡(jiǎn)單、溶解度提高、穩(wěn)定性好同時(shí)又能降低臨床過(guò)敏反 應(yīng)的紫杉烷類制劑。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，在制劑中加入一定量吐溫的同時(shí)加入助溶劑甘油或 聚乙二醇中的一種或多種，可以大大降低吐溫的用量，并顯著地提高多西他賽在水中的溶 解度，形成澄清、性質(zhì)穩(wěn)定的組合物。所制備的組合物，在室溫條件下能保持澄清8小時(shí)以 上，而且組合物中不含有乙醇，在使用前也不采用含用乙醇的溶媒稀釋，直接加入注射用水 或葡萄糖注射液、生理鹽水即可使用，簡(jiǎn)化了操作。
本發(fā)明提供了一種含有紫杉烷類化合物的藥物組合物，包含治療有效量的紫杉烷 類化合物、吐溫類表面活性劑、助溶劑甘油或聚乙二醇。
在本發(fā)明的藥物組合物中，吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、吐溫-60和 吐溫-80中的一種或多種，優(yōu)選吐溫-80。
在本發(fā)明的藥物組合物中，助溶劑選自甘油、聚乙二醇或它們的混合物，其中的聚 乙二醇的平均分子量為200 10000，優(yōu)選PEG200、PEG400、PEG800。
在本發(fā)明的藥物組合物中，紫杉烷類化合物與吐溫類表面活性劑、助溶劑的重量 比為 1 5-150 2-100，優(yōu)選為 1 10-80 5-50，最優(yōu)選為 1 25-40 10-30。
本發(fā)明的藥物組合物可以注射給藥，例如可以是注射液或進(jìn)一步制備成注射用凍 干粉針的劑型。在本發(fā)明的注射液中或凍干粉針冷凍干燥前的溶液中紫杉烷類化合物的濃 度為0. Img 80mg/ml，優(yōu)選為Img 80mg/ml，助溶劑的濃度為5mg 500mg/ml，優(yōu)選為30mg 200mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度為20mg 500mg/ml，優(yōu)選為30mg 300mg/ml。 本發(fā)明的藥物組合物還可以包括用于注射液或注射用凍干粉針的其它常規(guī)的輔 劑。這些常規(guī)的輔劑包括但不限于冷凍干燥賦型劑，防腐劑、穩(wěn)定劑、PH調(diào)節(jié)劑、等滲劑。 其中賦型劑可選自但不限于是甘露醇、乳糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉、水解明膠、右旋糖酐、 蔗糖、甘氨酸、聚乙烯吡咯烷酮等中的一種或幾種；優(yōu)選為甘露醇或葡萄糖。防腐劑可以選 自但不限于是苯酚、甲酚、三叔丁醇、苯甲醇、尼泊金中的一種或幾種。穩(wěn)定劑可以選自但 不限于亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對(duì)羥基茴 香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯、生育酚、甲硫氨酸、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、N-乙 酰-DL-甲硫氨酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種。 PH調(diào)節(jié)劑包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸、碳酸、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、枸櫞酸鈉、枸櫞酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸胺、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、乙醇 胺、二乙醇胺、三乙醇胺、1，2_己二胺、碳酸鈉、酒石酸鈉鉀、偏磷酸鉀、聚偏磷酸鉀、偏磷酸 鈉中的一種或幾種。
優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物的PH在8以下的范圍，優(yōu)選為PH為3-5，PH調(diào)節(jié)劑 包括但不限于鹽酸、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、偏磷酸、聚偏磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選為枸櫞 酸、酒石酸。
本發(fā)明的組合物中還可以進(jìn)一步含有膽汁酸或其鹽，加入后可以使本發(fā)明組合 物的穩(wěn)定性增加。其中，膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或二者的混合物，游離膽汁 酸包括膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸等，優(yōu)選為膽酸、 去氧膽酸、鵝去氧膽酸、豬去氧膽酸；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧醛與甘氨酸 (H2NCH2COOH)或?；撬?H2NCH2CH2SO3H)或其他含有氨基的化合物中的氨基形成酰胺鍵后的 產(chǎn)物，優(yōu)選為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、牛磺膽酸、?；?去氧膽酸、?；蛆Z去氧膽酸、?；切苋パ跄懰?；膽汁酸鹽為上述游離膽汁酸或結(jié)合膽汁酸成 鹽后的產(chǎn)物，包括但不限于鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、硒鹽、鐵鹽等，優(yōu)選為鈉鹽和鉀鹽。
在本發(fā)明的藥物組合物中，多西他賽的用量沒有特別的限制，可以是在注射液中 通常使用的任何劑量。“治療有效量”是指多西他賽達(dá)到治療效果的通常用量，醫(yī)生可以根 據(jù)患者的病情以及其他方面的情況作出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。一般地，本發(fā)明的組合物中多西他賽 的含量為0. l-80mg/ml。
本發(fā)明的多西他賽的藥用組合物可以是澄明的可注射的水溶液形式，或?yàn)樽⑸溆?凍干粉針的形式?？梢杂米⑸溆盟?、5%或10%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液直接溶解凍 干粉針，得到澄明的注射液。
本發(fā)明的多西他賽組合物具有以下特點(diǎn)
以上組合物不需要專用溶媒，便于臨床使用，刺激性小。
粉針劑為干燥固體塊狀物或粉末，能防止多西他賽在溶液中氧化、水解等因素的 影響，增加制品儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性。
因粉針劑以固體狀態(tài)存在，便于運(yùn)輸。
該粉針劑制備工藝簡(jiǎn)單，質(zhì)量控制簡(jiǎn)便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，便于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明中內(nèi)容物的最低共熔點(diǎn)高，在-40°C的溫度下預(yù)凍即可，外觀較好。該粉針 劑所含水分可達(dá)1 %以下，一般控制在5 %以內(nèi)即可。[0021]按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度 標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置 于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備的溶液應(yīng)澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo) 準(zhǔn)液。
本發(fā)明的紫杉烷類藥物的注射液或注射用凍干粉針適合于肌肉注射、靜脈注射。
另一方面，本發(fā)明提供了一種改善多西他賽溶解度的方法，包括將多西他賽和助 溶劑、吐溫類表面活性劑混合、攪拌的步驟。該方法還可進(jìn)一步包括將以上混合物制備成注 射液的步驟，具體包括在上述混合物中加入水性溶媒(水溶液、甘露醇水溶液、或含有其他 任意輔劑的水溶液)，混合后加入活性炭攪拌，經(jīng)過(guò)0. 8 μ m濾膜粗濾脫炭后，再用0. 22 μ m 濾膜除菌，分裝。所述注射液中助溶劑的濃度為5mg 500mg/ml，吐溫類表面活性劑的濃度 為20mg 500mg/ml。另外該方法還可以再進(jìn)一步包括將上述注射液冷凍干燥制成凍干粉 針的步驟，其中的冷凍干燥采用藥劑領(lǐng)域中冷凍干燥注射劑的常規(guī)凍干技術(shù)，本領(lǐng)域技術(shù) 人員根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)以及教科書中的技術(shù)教導(dǎo)不需要?jiǎng)?chuàng)造性勞動(dòng)即可以完成。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述方法包括將多西他賽和助溶劑、增溶劑攪拌，再加入 水性溶媒攪拌成澄清溶液的步驟。
在其中一優(yōu)選的實(shí)施方式中，多西他賽與吐溫類表面活性劑、助溶劑的重量比為 1 5-150 2-100，優(yōu)選為 1 10-80 5-50，最優(yōu)選為 1 25-40 10-30。
本發(fā)明的第三個(gè)方面是將本發(fā)明的多西他賽組合物用于治療增殖性疾病的用途， 特別是用于癌癥，如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤、胰腺癌、大腸癌、 黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤、胃癌等的治療。
本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，并不違背本發(fā)明的精 神和范圍。以下具體優(yōu)選實(shí)施方式描述了本發(fā)明，但應(yīng)理解要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)限制于 以下具體實(shí)施方案。對(duì)于所屬技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員來(lái)講，是明顯的實(shí)施本發(fā)明所述方式的 各種改進(jìn)均被本發(fā)明覆蓋。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
多西他賽20mg
聚乙二醇200 200mg
吐溫-80500mg
甘露醇300mg
注射用水至3ml
將多西他賽和聚乙二醇200、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用枸櫞 酸溶液調(diào)PH為4，溶液加入0. 1 %活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過(guò)0. 8 μ m濾膜粗濾脫炭后， 再用0.22 μ m濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B 方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例2[0036]多西他賽
聚乙二醇400
20mg 350mg 800mg 450mg 至5ml
吐溫-80
甘露醇
注射用水
將多西他賽和聚乙二醇400、吐溫80混合、攪拌，加入甘露醇水溶液，混合，用酒石 酸溶液調(diào)PH為4，溶液加入0. 1 %活性炭攪拌20分鐘。溶液經(jīng)過(guò)0. 8 μ m濾膜粗濾脫炭后， 再用0.22 μ m濾膜除菌，分裝至西林瓶中。按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B 方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例3
多西他賽20mg
聚乙二醇 400 300mg
吐溫-80800mg
甘露醇500mg
注射用水至6ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例4
多西他賽20mg
甘油150mg
聚乙二醇400 200mg
吐溫-80600mg
甘露醇400mg
注射用水 至6ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例5
多西他賽20mg
甘油150mg
吐溫-801600mg
甘露醇300mg
注射用水至3ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例6
多西他賽 40mg
甘油600mg
吐溫-80 1600mg
甘露醇 600mg
注射用水 至IOml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例7
多西他賽 20mg
甘油350mg
吐溫-80 650mg
甘露醇500mg
注射用水 至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例8
多西他賽40mg
甘油300mg
聚乙二醇400 200mg
吐溫-803200mg
甘露醇600mg
注射用水至7ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例9[0087]多西他賽20mg[0088]甘油350mg[0089]吐溫-203000mg[0090]甘露醇200mg[0091]注射用水 至IOml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例10
多西他賽 20mg
甘油350mg
吐溫-40800mg
甘露醇400mg
注射用水 至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例11
多西他賽 20mg
聚乙二醇400 350mg
吐溫-60800mg
甘露醇400mg
注射用水至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄 IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo) 準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較， 制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例12
多西他賽20mg
聚乙二醇400 200mg
吐溫-80600mg
膽酸50mg
甘露醇 500mg
注射用水 至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例13
多西他賽20mg
甘油IOOmg
8[0118]聚乙二醇400 250mg
吐溫-80300mg
甘氨膽酸200mg
甘露醇300mg
注射用水至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例14
多西他賽20mg
甘油250mg
吐溫-80800mg
?；悄懰?150mg
甘露醇250mg
注射用水至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例15
多西他賽 40mg
甘油500mg
吐溫-80 1500mg
去氧膽酸 400mg
甘露醇600mg
注射用水 至IOml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例16
多西他賽20mg
甘油300mg
吐溫-80550mg
甘氨膽酸鈉 200mg
甘露醇300mg
注射用水至5ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IXB方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
實(shí)施例17
多西他賽20mg
聚乙二醇400 350mg
吐溫-80IOOOmg
?；悄懰徕c 400mg
甘露醇400mg
注射用水 至6ml
按實(shí)施例1的方法制備多西他賽注射液，照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁度標(biāo)準(zhǔn)液 制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為lOOOLx，從水平方向觀察、比較，制備 的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。
將實(shí)施例1至17制得的溶液按以下進(jìn)行冷凍干燥
預(yù)凍制品溫度下降至_45°C，保溫3小時(shí)后即可以進(jìn)行升華干燥；
升華干燥升華干燥溫度控制在_12°C以下；
再干燥再干燥階段最高溫度控制在35°C，干燥失重應(yīng)符合規(guī)定；
干燥結(jié)束后，箱內(nèi)壓膠塞，出箱鎖鋁蓋，成品檢驗(yàn)合格后包裝即得。
冷凍干燥產(chǎn)品再加入3 15ml注射用水溶解，按照《中國(guó)藥典2005年版(二部)》 附錄IX B方法，將制備的溶液與等量的濁度標(biāo)準(zhǔn)液分別置于配對(duì)的比濁用玻璃管中，在濁 度標(biāo)準(zhǔn)液制備5分鐘后，在暗室內(nèi)垂直同置于傘棚燈下，照度為1000LX，從水平方向觀察、 比較，制備的溶液澄清，不深于1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液。溶液室溫放置8小時(shí)后，仍保持澄清狀態(tài)。
對(duì)照例1
僅加甘油的處方
多西他賽20mg
甘油800mg
注射用水4ml
多西他賽不能溶解在甘油和注射用水中，冷凍前無(wú)法形成澄明溶液，冷凍干燥后 加IOml注射用水，混濁。
對(duì)照例2
僅加吐溫的處方
多西他賽 20mg
吐溫-80 700mg
注射用水 至4ml
多西他賽不能溶解在吐溫-80和注射用水中，冷凍前無(wú)法形成澄明溶液，冷凍干 燥后加IOml注射用水，混濁。
對(duì)照例3
僅加聚乙二醇的處方[0176]多西他賽20mg
聚乙二醇400 400mg
注射用水4ml
多西他賽不能溶解在聚乙二醇和注射用水中，冷凍前無(wú)法形成澄明溶液，冷凍干 燥后加IOml注射用水，混濁。
由此可以看出，加入吐溫和助溶劑組合可明顯改善多西他賽溶液的澄清度，而單 加聚乙二醇、甘油或吐溫均不能明顯增加多西他賽在水中的溶解度。
實(shí)施例18
加速條件下穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)
另外，按照實(shí)施例1-17的方法制得的凍干產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的 特性。將各樣品在加速實(shí)驗(yàn)條件下存放6個(gè)月，測(cè)定含量、有關(guān)物質(zhì)等指標(biāo)的變化，結(jié)果含 量均在98 101. 5%之間，有關(guān)物質(zhì)含量小于0.8%，符合要求。表明所得凍干制品穩(wěn)定， 有效期可預(yù)測(cè)至2年。
實(shí)施例19刺激性研究
將按照實(shí)施例1、2、3、4、6、7、10、11、12、13、14、15、16、17方法制得的凍干產(chǎn)物進(jìn)
行動(dòng)物血管的刺激性。方法是取健康、耳緣無(wú)損傷家兔6只，按體重隨機(jī)分為兩組，即注射 用多西他賽試驗(yàn)組和氯化鈉注射液對(duì)照組。以臨床成人擬用劑量為依據(jù)設(shè)計(jì)家兔給藥劑 量，從家兔左側(cè)耳緣靜脈緩慢推注給藥，對(duì)照組給予等容積氯化鈉注射液，連續(xù)給予5天。 試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯化鈉注射液組相比，靜脈推注給予注射用多西他賽，給藥期間及末次給 藥24小時(shí)后，肉眼觀察未見血管及周圍組織紅腫，組織切片檢查可見兔耳靜脈結(jié)構(gòu)清晰， 個(gè)別血管擴(kuò)張明顯，管壁厚薄均勻，內(nèi)壁平滑，管周無(wú)炎性滲出物。表明實(shí)驗(yàn)條件下注射用 多西他賽對(duì)家兔耳緣靜脈無(wú)明顯刺激作用。
權(quán)利要求
一種多西他賽藥物組合物，包含治療有效量的多西他賽、吐溫類表面活性劑以及助溶劑，其中的助溶劑選自甘油、聚乙二醇或它們的混合物，并且該藥物組合物不含有乙醇，所述的藥物組合物劑型為注射液或注射用凍干粉針。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，其中多西他賽與吐溫類表面活性劑和助溶劑的重量 比為 1 5-150 2-100。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-20，吐溫-40、 吐溫-60和吐溫-80中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，其中所述吐溫類表面活性劑選自吐溫-80。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，其中所述助溶劑為甘油。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，其中所述助溶劑為聚乙二醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙 二醇800或其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求
7的藥物組合物，其中的聚乙二醇為聚乙二醇400。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的藥物組合物，組合物中還進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的注射劑輔劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1 9中任一項(xiàng)權(quán)利要求
的藥物組合物，組合物中還包括膽汁酸或其鹽，
11.根據(jù)權(quán)利要求
10的藥物組合物，其中所述膽汁酸選自游離膽汁酸、結(jié)合膽汁酸或 二者的混合物；所述膽汁酸鹽是膽汁酸成鹽后的產(chǎn)物。
12.根據(jù)權(quán)利要求
11的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、石膽酸、去氧膽酸、鵝 去氧膽酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；結(jié)合膽汁酸為上述游離膽汁酸中的羧基與 甘氨酸或?；撬峄蚱渌邪被幕衔镏械陌被纬甚０锋I后的產(chǎn)物或其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求
12的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸、鵝去氧膽 酸、熊去氧膽酸、豬去氧膽酸或其混合物；其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、甘 氨鵝去氧膽酸、甘氨熊去氧膽酸、甘氨豬去氧膽酸、?；悄懰帷⑴；侨パ跄懰?、?；蛆Z去氧膽 酸、?；切苋パ跄懰帷⑴；秦i去氧膽酸或其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求
13的藥物組合物，其中的游離膽汁酸為膽酸、去氧膽酸或其混合物； 其中的結(jié)合膽汁酸為甘氨膽酸、甘氨去氧膽酸、牛磺膽酸、牛磺去氧膽酸或其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求
11的藥物組合物，其中的膽汁酸鹽為膽汁酸的鉀鹽、鈉鹽其混合物。
16.權(quán)利要求
1-15任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備治療乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì) 胞肺癌、卵巢癌、AIDS相關(guān)性卡氏肉瘤、胰腺癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴瘤、腦瘤、 胃癌的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求
1 15中任一權(quán)利要求
所述的藥物組合物的制備方法，其中包括將多西 他賽與助溶劑、吐溫類表面活性劑混合攪拌和冷凍干燥的步驟。
專利摘要
本發(fā)明公開了一種多西他賽的藥物組合物，包含治療有效量的多西他賽、吐溫類表面活性劑以及助溶劑，其中助溶劑選自甘油或聚乙二醇中的一種或多種。該組合物可以是注射液，也可以是凍干粉針。加入吐溫和助溶劑可以提高多西他賽的溶解度。本發(fā)明還公開了制備該藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61K9/19GKCN101330912 B發(fā)布類型授權(quán) 專利申請(qǐng)?zhí)朇N 200780000695
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2007年2月14日
發(fā)明者郝守祝 申請(qǐng)人:北京世紀(jì)博康醫(yī)藥科技有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (4),