專利名稱:用于細(xì)胞治療的雜交裝置的制作方法
本申請要求申請日為2004年7月29日的美國臨時申請?zhí)?0/591,919的優(yōu)先權(quán)，該臨時申請的內(nèi)容被收作本文參考。
發(fā)明背景其完整內(nèi)容被收作本文參考的PCT申請?zhí)朠CT/MX99/00039，PCT公開號WO 00/35371披露了用于胰島-足細(xì)胞混合物的異種移植的裝置。在該裝置中，新的毛細(xì)血管可以通過圓柱形的穿孔的金屬網(wǎng)生長，所述裝置中容納有不完全封閉的塑料(例如，Teflon)柱塞。在所述柱塞和網(wǎng)孔之間形成了大約1mm的開放空間，以便允許新的毛細(xì)血管通過該裝置的外壁生長，在所述柱塞和網(wǎng)孔之間提供血管床。一段時間(4-8周)之后，將所述柱塞取出，并且將用于移植的特定的細(xì)胞放置在它的位置上。
毛細(xì)血管床在緊靠移植的細(xì)胞附近的可利用性，在一個示例場合下靠近胰島細(xì)胞群體，據(jù)報導(dǎo)可以促進(jìn)細(xì)胞移植物的移入。另外，共移植的足細(xì)胞的存在被認(rèn)為賦予了該裝置免疫保護(hù)/免疫調(diào)節(jié)能力。足細(xì)胞來自睪丸，并且能表達(dá)FasL(Fas配體)。這些細(xì)胞被認(rèn)為能夠產(chǎn)生局部免疫保護(hù)作用，并且對于睪丸微環(huán)境來說，允許移植到睪丸中的其他細(xì)胞類型長時間存活。細(xì)胞，如胰島細(xì)胞的睪丸內(nèi)移植，或胰島細(xì)胞與足細(xì)胞的共移植在過去二十年中一直在嘗試，其目的是賦予對受體免疫系統(tǒng)免疫攻擊移植細(xì)胞的免疫保護(hù)。
發(fā)明概述盡管按照系統(tǒng)的設(shè)計，上述方法具有潛在的優(yōu)勢，但移植的細(xì)胞仍然能夠被受體的系統(tǒng)識別為非自身的，外來的活的生物組織，并因此產(chǎn)生免疫反應(yīng)，對于異種移植物(不同物種之間的組織移植)來說，這種反應(yīng)特別強烈。其結(jié)果是，移植的細(xì)胞會作為異源組織受攻擊，甚至是共同移植的足細(xì)胞也不能充分保護(hù)所述治療細(xì)胞類型。因此，可能需要患者的有效的系統(tǒng)免疫抑制，特別是對于物種之間，如豬與人之間的移植來說。另外，上述提到的圓柱形裝置的潛在缺陷是，沉積的圓柱形細(xì)胞柱對于來自新的毛細(xì)血管的養(yǎng)分來說可能太厚了，以至在細(xì)胞移植物的完整厚度被外周毛細(xì)血管床完全血管化之前不能到達(dá)更靠里面沉積的細(xì)胞，因此這些細(xì)胞不能繁殖和/或只有小部分的移植的細(xì)胞可以存活到出現(xiàn)適當(dāng)?shù)脑傺芑?br>本發(fā)明的目的是避免對細(xì)胞移植受體的長期系統(tǒng)免疫抑制的需求，這種需求通常制約了所述方法在需要細(xì)胞治療的最嚴(yán)重的疾病狀態(tài)(例如，低血糖昏迷，和對于胰島素依賴型糖尿病來說的不穩(wěn)定性糖尿病)下的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個目的是在細(xì)胞移植物的再血管化之前、期間和之后提供便于添加有利于移植的細(xì)胞和組織的移入和功能的組件。本發(fā)明的另一個目的是提供有利于細(xì)胞存活的細(xì)胞/組織移植物插孔，包括讓所述移植物最大化接觸(例如，通過輸送VEGF)生長在所述裝置內(nèi)和/或周圍的新的毛細(xì)血管，以及輸注不僅能促進(jìn)物質(zhì)，而且還能保護(hù)/增強移植的細(xì)胞/組織的物質(zhì)(例如，抗細(xì)胞凋亡物質(zhì)和/或生長因子，如IGF-I，IGF-II，HGF，GLP-1，Exendin-4，INGAP，Lisophylline等)。
本發(fā)明通過提供局部化免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)解決了細(xì)胞移植物排斥的問題，它可以局部輸送治療水平的免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，同時避免了受體患者的長期系統(tǒng)性免疫抑制的要求，并且提供了有利于細(xì)胞移入，生長和功能的其他因子的添加。
更具體地講，為了實現(xiàn)上述和其他目的，本發(fā)明提出了改進(jìn)和組合兩種類型的裝置，以便提供雜交裝置，它可以利用裝有需要的細(xì)胞或細(xì)胞組合物的移植裝置進(jìn)行細(xì)胞治療，它通過外部的或內(nèi)部的泵連接，以便局部輸送免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)分子和/或允許移植的細(xì)胞存活以及它們的潛在再生/繁殖的特定的生長因子。正如可以理解的，特定因子/細(xì)胞因子/藥物的局部輸送有利于移植細(xì)胞的長期存活和功能，同時降低了受體免疫抑制的副作用。
因此，在典型實施方案中，本發(fā)明包括提供有利于細(xì)胞存活和功能的微環(huán)境的裝置，和用于將各種因子，細(xì)胞因子和免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)分子直接輸送到容納在該裝置中的移植細(xì)胞的泵。所述泵可以在外部，這通常優(yōu)選便于加載不同的介質(zhì)藥筒，或位于內(nèi)部，如位于皮下，具有裝載口和遙控的輸注裝置。特定制劑的加載，優(yōu)選通過放置在外部泵中的可更換的/一次性的藥筒，可以進(jìn)行修飾，以便適應(yīng)不同時間的移植細(xì)胞環(huán)境的不同的要求。典型的制劑包括用于血管形成的制劑(例如，VEGF)，抗炎(例如，抗-TNFα，lysophilline，己酮可可堿，COX-2抑制劑等)，細(xì)胞保護(hù)/抗細(xì)胞凋亡制劑/分子，耐受性誘導(dǎo)分子(例如，Dr.Terry Strom′s power-mix，融合體IL-10，custimulatory blockade等)；免疫抑制劑(例如，雷帕霉素，喜樹堿(campath)-1H，ATG，Prograf，抗IL-2r，MMF，F(xiàn)TY，LEA等)；和生長因子(例如，IGF-I，IGF-II，INGAP，exendin-4，GLP-1，HGF)。
移植的細(xì)胞可以是同種異體或異種胰島細(xì)胞，單獨的或者與其他細(xì)胞類型(例如，足細(xì)胞，間葉細(xì)胞和骨髓衍生的細(xì)胞，干細(xì)胞等)組合。除了被認(rèn)為是主要目標(biāo)的胰島之外，本發(fā)明的方法還可應(yīng)用在其他組織和細(xì)胞治療模型系統(tǒng)上。
因此，本發(fā)明涉及用于接收植入的生物材料的裝置，包括形成內(nèi)部空間的多孔的外壁，和用于選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述空間的流體歧管組件，以及用于所述介質(zhì)的泵或儲器，它選擇性地結(jié)合在所述歧管組件上。在典型實施方案中，所述裝置大體上是扁平，并且有可能略微彎曲，以便最大化加載量和再血管化，同時解決了潛在的美觀問題，特別是對于皮下移植來說，不過，所述裝置可以是圓柱形形狀的。
所述裝置可以與PCT申請?zhí)朠CT/MX99/00039(PCT公開號為WO00/35371)所披露的裝置類似，其中，新的毛細(xì)血管可以通過多孔的金屬網(wǎng)生長，所述金屬網(wǎng)包括不完全閉合的塑料(例如，Teflon)柱塞，或可以僅包括金屬網(wǎng)元件，以便可以通過可穿過所述網(wǎng)的受體毛細(xì)血管使所述裝置內(nèi)容物再血管化。在后一種情況下，所述裝置優(yōu)選通過一個步驟的方法植入，其中，移植的組織是單獨加載的，或優(yōu)選與可以支持移植的組織/細(xì)胞的生活力和功能，同時完成再血管化過程的基質(zhì)或生物材料結(jié)合。例如，所述基質(zhì)可以是有或沒有全氟化碳(PFC)液滴或PFC微型乳劑的Biodritin(以便改善所述腔室內(nèi)部組織/細(xì)胞的氧合作用-例如，參見Mares-Guia的有關(guān)的PFC和biodritin的專利，美國專利號6,630,154)。后一個實施方案的優(yōu)點是，可以通過一次手術(shù)植入所述裝置，而不是像″柱塞″系統(tǒng)那樣需要兩次手術(shù)。在任意一種實施方案中，裝置應(yīng)當(dāng)包括輸送系統(tǒng)，它是可以輸送藥物和養(yǎng)分/生長因子的必需部件。
本發(fā)明還涉及用于將生物材料植入患者體內(nèi)的方法，包括提供用于接收生物材料的裝置，所述裝置包括形成內(nèi)部空間的多孔的外壁，和用于選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述內(nèi)部空間的流體歧管組件，以及可操作地與所述歧管組件連接的用于所述介質(zhì)的泵或儲器；將所述裝置植入患者體內(nèi)的特定位置；讓組織通過所述多孔的外壁向內(nèi)生長進(jìn)入所述內(nèi)部空間；將包括特定組織/細(xì)胞產(chǎn)物的生物材料放入所述內(nèi)部空間；和選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述內(nèi)部空間。所述植入的位置可以是網(wǎng)膜內(nèi)(網(wǎng)膜囊)、皮下或腹膜內(nèi)。在這種場合下，所述裝置的輸出會進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)。
附圖的簡要說明通過認(rèn)真研究以下結(jié)合附圖對本發(fā)明的優(yōu)選的典型實施方案的更詳細(xì)的說明，可以更全面地了解和理解本發(fā)明的其他目的和優(yōu)點，其中
圖1是體現(xiàn)本發(fā)明的裝置和泵組件的透視圖；圖2是圖1所示裝置的實施方案的分解透視圖；圖3是根據(jù)本發(fā)明另一種實施方案的柱塞部件的透視圖。
發(fā)明的詳細(xì)說明體現(xiàn)本發(fā)明的雜交裝置10的一種實施方案通過舉例形式在圖1和2中示出。該雜交裝置包括裝有治療性組織/細(xì)胞產(chǎn)物的可植入的裝置12，可在植入的同時或在第二階段(在所述裝置的預(yù)血管化之后)裝入，以及外部泵或其他儲器14，用于輸送特定的養(yǎng)分、生長因子和免疫調(diào)節(jié)/免疫抑制物質(zhì)，以便改善植入的組織/細(xì)胞的血管形成、存活、功能和生長?？芍踩氲难b置12包括多孔的外周壁16，其形成了內(nèi)部空間或腔室18。所述多孔的外壁具有足夠多的穿孔，以便允許毛細(xì)血管通過所述穿孔生長，以提供血管床，用于促進(jìn)移植的細(xì)胞的移入，正如下文所披露的。因此，例如，所述穿孔可以為300-800微米，更優(yōu)選400-700微米。舉例來說，可以提供具有大約500微米的孔的不銹鋼網(wǎng)，但所述孔可以略小或略大一些。
在一種實施方案中，在血管形成階段，將柱塞20放置在由多孔外周壁16所形成的腔室內(nèi)，以便構(gòu)成具有大約1-2mm厚的血管形成空間或間隙。就此而言，優(yōu)選限定所述裝置的大小，優(yōu)選它的總厚度小于1cm，更優(yōu)選小于0.7cm，而在所述網(wǎng)內(nèi)部，在柱塞周圍毛細(xì)血管向內(nèi)生長有1-2mm。
參見所示出的實施方案，腔室18的一端在血管形成階段由插入柱塞20的頭或蓋22封閉，所述柱塞20選擇性地位于腔室18內(nèi)部，以便形成用于形成新的毛細(xì)血管的間隙。在所述裝置的相反一端提供了歧管組件或結(jié)構(gòu)24。歧管結(jié)構(gòu)24包括端口26，用于將歧管可操作地連接在導(dǎo)管28上，后者可操作地連接在泵或儲器14上，正如在圖1和2中示意性地示出的，以及歧管蓋，它用于將輸注的介質(zhì)分配到多個分配導(dǎo)管30，并且封閉所述腔室的各個末端。在所示出的實施方案中，提供了四個導(dǎo)管30，用于將介質(zhì)從歧管蓋中分配到裝置12的腔室18中。每一個導(dǎo)管優(yōu)選是微型穿孔的，以便大體上均勻地將介質(zhì)輸注并且分配到所述腔室內(nèi)。所述微型穿孔可以是均勻分布的。在另一種方案中，所述微型穿孔能夠以沿遠(yuǎn)離歧管的方向，以補償沿導(dǎo)管長度的壓力降低的方式沿導(dǎo)管長度分布，以便確保輸注的介質(zhì)的均勻分布，正如下文更詳細(xì)地披露的。
應(yīng)當(dāng)指出的是，除了通過歧管結(jié)構(gòu)24輸注因子/細(xì)胞因子/藥物之外，所述外壁和/或柱塞(如果有的話)可以用合適的介質(zhì)，如用合適的藥物/因子浸泡過的聚合物涂敷，還起著藥物輸送系統(tǒng)的作用，特別是當(dāng)所述裝置被第一次植入時。
在圖2所示出的實施方案中，插入柱塞20包括縱向插孔32，插孔32用于在血管形成階段選擇性地可滑動地接納歧管的導(dǎo)管30。因此，可以在血管形成階段之后，將柱塞20簡單并完整地取出，留下由歧管24的導(dǎo)管30形成的″灑水系統(tǒng)″。將合適的端蓋，例如，相當(dāng)于所述柱塞的外部(下部)的塞子安裝在該裝置上，用于在細(xì)胞介質(zhì)在由血管化床形成的腔室中沉積之后封閉所述腔室的末端。該塞子(未示出)可以具有小的凹槽，用于容納″灑水系統(tǒng)″的導(dǎo)管30的末端。
在一個備選方案中，歧管組件不是單獨提供的，相反，一旦形成了血管化的床，就可以用包括歧管蓋子和圖2所示類型的導(dǎo)管的歧管結(jié)構(gòu)更換所述柱塞。在這種情況下，與所述柱塞插入末端相對的腔室的末端可以作為所述裝置的固定的，優(yōu)選穿孔的端壁提供。另外，根據(jù)這種替代方案，為了用于在血管形成階段輸液，所述柱塞優(yōu)選本身包括輸液歧管組件，這種柱塞的例子在下面結(jié)合圖3進(jìn)行說明。
再次參見圖2所示實施方案，在血管形成階段，可以根據(jù)需要或要求利用泵14通過歧管24輸送介質(zhì)，以便將特定的介質(zhì)分配到各個導(dǎo)管30中。由于柱塞20和所述導(dǎo)管的各個插孔32的存在，輸注的介質(zhì)會回流離開所述插孔，并且被分布在柱塞20的外表面上，分布在所述腔室內(nèi)部，并且根據(jù)毛細(xì)血管的形成階段，可以通過所述網(wǎng)到達(dá)周圍的組織。
一旦血管形成足夠完善，就通過手術(shù)找到所述柱塞的塞子，然后使它從腔室中可滑動地移位。然后將用于移植的細(xì)胞和/或組織放置在先前被柱塞20所占據(jù)的腔室18內(nèi)。
可以輸注合適的介質(zhì)，使它在柱塞和新的毛細(xì)血管之間流動，以便有利于取出所述柱塞。就此而言，可以參見圖3所示其他柱塞的實施方案，該組件可以包括構(gòu)置在柱塞120內(nèi)的導(dǎo)管134的輸液系統(tǒng)，以便可以將它們用于輸注溶液而有利于取出柱塞120。所述導(dǎo)管134還可用于在緩慢取出柱塞120的同時輸送細(xì)胞/組織。在這種情況下，可以在緩慢取出柱塞時逐漸加載細(xì)胞/組織?？梢蕴峁?dǎo)管134，以便取代用于″灑水系統(tǒng)″的導(dǎo)管30的插孔132，例如，在柱塞中的三個導(dǎo)管134替代插入″灑水系統(tǒng)″的四個導(dǎo)管30，正如圖中所示出的。因此，所述柱塞的三個導(dǎo)管134可以在取出柱塞120的同時加載溶液/細(xì)胞。在所述替代方案中，例如，當(dāng)所述柱塞沒有與用于細(xì)胞沉積的導(dǎo)管整合時，如圖2的實施方案所示，一旦取出了柱塞，就可以通過使用與注射器連接的小的導(dǎo)管(未示出)將組織/細(xì)胞輸送到所述裝置中。
根據(jù)本發(fā)明的另一種實施方案，植入的裝置業(yè)已加載了細(xì)胞/組織，并且沒有任何柱塞結(jié)構(gòu)。因此，在該實施方案中，省略了第一個預(yù)血管形成階段，但是，歧管組件24和導(dǎo)管30，所謂的″灑水系統(tǒng)″仍然用于給移植的細(xì)胞提供養(yǎng)分和生長因子，同時通過輸送血管形成因子促進(jìn)血管形成。
在提供柱塞20，120，并且在血管形成之后取出的情況下，該裝置的開口末端隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)姆忾]，例如，使用Teflon封蓋或類似的封閉裝置，正如上文所提到的，并且，所述手術(shù)切口同樣適當(dāng)?shù)亻]合。然后，可以使用所述泵輸注抗炎，免疫抑制或其他制劑/分子，并且通過歧管24和分配導(dǎo)管30分配到移植的細(xì)胞和組織中。正如可以理解的，所述裝置的大體上扁平的薄的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致利于將所述養(yǎng)分從新的毛細(xì)血管輸送到沉積的細(xì)胞中。另外，通過歧管和分配導(dǎo)管輸注合適的介質(zhì)，確保了對移植的細(xì)胞的適當(dāng)?shù)闹С?，以及提供了有效的局部化免疫抑制作用，以便排除宿主免疫系統(tǒng)的排斥。由于所述免疫抑制局限于移植的細(xì)胞，可能不需要系統(tǒng)性免疫抑制，或可能僅需要在圍移植期短期進(jìn)行，或與目前使用的系統(tǒng)免疫相比需要明顯更小的劑量。可以控制局部輸送的劑量，以便通過新的毛細(xì)血管輸送到患者體內(nèi)其他地方的免疫抑制藥物達(dá)到這一程度，即藥物的濃度可以為能最小化對患者產(chǎn)生的任何負(fù)面影響的程度。
所述多孔的裝置壁16優(yōu)選是寬的，一般是扁平的和窄的，如圖所示，具有圓形末端，以便比較符合人機工程學(xué)，使患者在植入后舒適一些，并且減輕應(yīng)力集中。不過，所述裝置可以具有更寬的結(jié)構(gòu)，并且甚至可以采用圓柱形形式，使所述輸注歧管的導(dǎo)管30適合將養(yǎng)分和其他介質(zhì)分配到通過新的毛細(xì)血管輸送的養(yǎng)分無法到達(dá)的核心。
所述多孔的外壁可以是不銹鋼、聚合物或作為形成腔室的部件能夠提供尺寸穩(wěn)定性，并且提供了毛細(xì)血管/組織向內(nèi)生長所需要的孔隙度的任何其他合適的材料。所述多孔部分的長度可以是符合治療需要的任何合適的長度和寬度，以便適當(dāng)?shù)卮龠M(jìn)由移植的細(xì)胞提供的生物學(xué)因子的生產(chǎn)，因此，可以是長和寬為大約3-15厘米的裝置，這是包含用于輸送治療產(chǎn)物的細(xì)胞(例如，輸送胰島素的胰島細(xì)胞)的裝置的典型尺寸范圍。不過，例如，為了植入肝細(xì)胞可能需要較大的裝置，要植入用于維持生命的細(xì)胞體積(例如，用于肝功能衰竭和天然肝臟再生之間過渡的裝置植入的場合，或肝臟衰竭和過敏性肝臟移植之間過渡的場合；在上述場合下，可以將所述裝置制作成能容納高達(dá)100-200ml的細(xì)胞/組織體積，因此需要較大的尺寸。對于胰島細(xì)胞來說，移植的總的包裝的細(xì)胞體積可以小于15cc細(xì)胞/組織，并且一般小于7cc的組織。
正如可以理解的，所述外壁的孔隙度能決定血管床中新形成的血管的大小。為此，可以按照所包封結(jié)構(gòu)的目標(biāo)用途確定所述網(wǎng)眼或孔的大小。
在所述裝置的各個縱向末端限定的封蓋或塞子的長度適合其在，例如，所述多孔壁上密封的功能，并且可以，例如，占該裝置長度的10％，同時其橫向尺寸類似于所述多孔主體的尺寸。如果認(rèn)為必要或較理想，可以提供其他固定元件，以便適當(dāng)固定所述柱塞、歧管和/或其他端蓋于原位。
柱塞裝置20，120優(yōu)選是實心部件，其形狀大體上相當(dāng)于穿孔壁16的形狀，不過在每一個方向上縮小，以便與所述穿孔壁之間形成間隙。不過，所述柱塞可以具有略微不同于所述外部穿孔壁的形狀，以便有利于插入和取出。因此，所述柱塞的壁可以沿插入方向略微縮小，和/或在表面開槽或進(jìn)行表面處理，以利于取出。所述柱塞可以是實心的或空心的，不過實心的(歧管導(dǎo)管插孔或它自身的輸液歧管除外)對于尺寸精度來說是優(yōu)選的，并且可以降低介質(zhì)進(jìn)入所述柱塞內(nèi)部，并且之后隨時間而分解的可能性。
在使用時，通過包封裝置12形成的血管床的厚度以及毛細(xì)血管通過多孔壁16的生長取決于多孔主體16和柱塞20，120之間的間隙，所述該空間是按照所述包封裝置的最終用途的要求決定的。多孔主體和柱塞的橫向尺寸是按照體積和厚度要求選擇的，從4到15mm，間隔距離或間隙為1-2mm。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，產(chǎn)生血管床，以便形成用于接收生物材料的儲器，并且有利于移植細(xì)胞的長期存活和功能的方法包括將所述裝置植入患者體內(nèi)，使柱塞(當(dāng)提供時)放置在所述多孔壁的內(nèi)部，以便形成用于組織向內(nèi)生長的間隙。所述裝置的一端是由柱塞頭封閉的(如果有的話)或用塞子塞住或整體封閉，而所述裝置的另一末端是封閉的或加蓋的。例如，使用所述歧管元件(或在心軸隨后取代柱塞或結(jié)合在它里面的情況下是封閉的)。所述植入部位可以是網(wǎng)膜內(nèi)(網(wǎng)膜囊)、皮下或腹膜內(nèi)，以便所述裝置的輸出進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)。
當(dāng)以這種方式植入時，所述多孔的主體會通過患者身體的天然作用被纖維膠原覆蓋，并且通過包囊化和組織向內(nèi)生長在所述柱塞和多孔壁之間的間隙中形成血管床。所述組織向內(nèi)生長或血管化階段可以通過使用所述泵通過歧管結(jié)構(gòu)輸注合適的因子得到促進(jìn)或加強。另外或作為替代，所述外壁和/或柱塞可以用合適的介質(zhì)，如用合適的藥物/因子浸泡過的聚合物包衣，以便起著藥物輸送系統(tǒng)的作用。
隨后，一旦形成了纖維膠原層，則制作部分切口，以便暴露所述裝置的柱塞入口末端，以便將它取出。如果認(rèn)為必要和較理想，可以通過所述歧管結(jié)構(gòu)輸注合適的介質(zhì)，以便有利于柱塞取出。在取出柱塞時，形成了新的血管化插孔，并且適合通過該裝置末端的開口植入能產(chǎn)生生物學(xué)因子的細(xì)胞。將由能產(chǎn)生所述生物學(xué)因子的細(xì)胞組成的生物材料和根據(jù)要植入的細(xì)胞類型選擇的任選的培養(yǎng)基放置在由通過取出柱塞而留下的空的間隙插孔的插孔內(nèi)。然后用合適的密封部件密封該裝置，使得新的血管化插孔封閉在患者體內(nèi)。所述生物學(xué)因子促進(jìn)細(xì)胞與血管化組織接觸起作用，并且生物學(xué)因子被血流吸收。同時，通過所述歧管結(jié)構(gòu)輸注能夠使移植的細(xì)胞存活，并且有可能再生/增殖的免疫抑制/免疫調(diào)節(jié)分子和/或特定的生長因子。正如可以理解的，特定因子/細(xì)胞因子/藥物的局部輸送將有利于移植細(xì)胞的長期存活和功能，同時最小化受體免疫抑制的副作用。
為了進(jìn)一步加強治療效果，可以使用業(yè)已通過已知技術(shù)進(jìn)行過遺傳學(xué)操作的能產(chǎn)生因子的細(xì)胞。在治療上面所述的糖尿病時，細(xì)胞的用量為每千克患者體重6,000-12,000郎格罕氏島細(xì)胞。對于本發(fā)明來說，這些細(xì)胞可以與足細(xì)胞組合，以便保護(hù)它們免遭免疫排斥作用。另外或作為替代，沉積在所述裝置內(nèi)的細(xì)胞可以包括能產(chǎn)生具有治療活性的物質(zhì)的細(xì)胞，如甲狀腺細(xì)胞和甲狀旁腺細(xì)胞等。
盡管業(yè)已結(jié)合目前被認(rèn)為是最可行和優(yōu)選的實施方案對本發(fā)明進(jìn)行了說明，但應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于所披露的實施方案，相反，希望覆蓋包含在所附權(quán)利要求
書的構(gòu)思和范圍內(nèi)的各種改進(jìn)和等同的裝置。例如，在備選結(jié)構(gòu)上，正如上文所提到的，可以植入業(yè)已包含了所述細(xì)胞/組織的沒有柱塞的裝置，而沒有在網(wǎng)和柱塞之間提供第一階段的血管形成，不過，利用″灑水系統(tǒng)″給移植的細(xì)胞提供養(yǎng)分和生長因子，同時通過輸送血管形成因子有利于再血管化。
權(quán)利要求
1.用于接收植入的生物材料的裝置，包括限定內(nèi)部空間的多孔的外壁和用于選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述空間中的流體歧管組件，以及用于所述介質(zhì)的可操作地與所述歧管組件連接的泵或儲器。
2.如權(quán)利要求
1的裝置，還包括用于放置在所述空間中的柱塞體，以便在所述柱塞和壁之間形成外周間隙。
3.如權(quán)利要求
2的裝置，其中，所述歧管組件是獨立于所述柱塞體形成的，并且，所述柱塞體和所述歧管組件選擇性地可交換地放置在所述空間中。
4.如權(quán)利要求
3的裝置，其中，所述歧管組件包括封蓋和至少一個縱向安裝的介質(zhì)分配導(dǎo)管，用于將介質(zhì)分配到所述空間中。
5.如權(quán)利要求
4的裝置，其中，存在多個分配導(dǎo)管。
6.如權(quán)利要求
4的裝置，其中，所述至少一個導(dǎo)管是被微型穿孔的，以便沿它的長度分配介質(zhì)。
7.如權(quán)利要求
1的裝置，其中，所述柱塞體和歧管組件被互補構(gòu)造，以便同時放置在所述空間中。
8.如權(quán)利要求
7的裝置，其中，所述歧管組件和柱塞體是從所述裝置的相對的縱向末端選擇性地插入所述空間的。
9.如權(quán)利要求
7的裝置，其中，所述歧管組件包括封蓋和至少一個縱向安裝的介質(zhì)分配導(dǎo)管，用于將介質(zhì)分配到所述空間中。
10.如權(quán)利要求
7的裝置，其中，存在多個分配導(dǎo)管。
11.如權(quán)利要求
10的裝置，其中，所述至少一個導(dǎo)管是微型穿孔的，以便沿它的長度分配介質(zhì)。
12.如權(quán)利要求
1的裝置，其中，所述多孔外壁具有第一和第二大體上平行的側(cè)壁。
13.如權(quán)利要求
12的裝置，其中，所述平行的側(cè)壁是彎曲的。
14.如權(quán)利要求
12的裝置，其中，所述多孔外壁具有第二和第三凸圓的彎曲側(cè)壁。
15.如權(quán)利要求
8的裝置，其中，所述柱塞體具有內(nèi)置的導(dǎo)管，以便在去掉柱塞時，輸送生理溶液或特定的組織/細(xì)胞產(chǎn)物，或者以便有助于柱塞移動或同時加載特定的細(xì)胞產(chǎn)物。
16.如權(quán)利要求
15的裝置，其中，所述內(nèi)置的導(dǎo)管選擇性地平行地安裝在歧管組件的藥物輸送導(dǎo)管之間。
17.用于將生物材料植入患者體內(nèi)的方法，包括提供用于接收生物材料的裝置，所述裝置包括限定內(nèi)部空間的多孔的外壁和用于選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述內(nèi)部空間的流體歧管組件，以及可操作地與所述歧管組件連接的用于所述介質(zhì)的泵或儲器；將所述裝置植入患者體內(nèi)的特定部位；使組織穿過所述多孔的外壁向內(nèi)生長，進(jìn)入所述內(nèi)部空間；將包括特定組織/細(xì)胞產(chǎn)物的生物材料放入所述內(nèi)部空間；和選擇性地輸注至少一種免疫抑制和/或生長因子介質(zhì)到所述內(nèi)部空間。
18.如權(quán)利要求
17的方法，其中，所述植入包括將所述裝置植入選自網(wǎng)膜內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)的部位。
19.如權(quán)利要求
17的方法，還包括將柱塞體放入所述內(nèi)部空間，以便在所述柱塞和壁之間形成外周間隙，使所述組織向內(nèi)生長進(jìn)入所述外周間隙。
20.如權(quán)利要求
19的方法，還包括在使所述組織向內(nèi)生長之后，以及在放入所述生物材料之前取出所述柱塞。
21.如權(quán)利要求
17的方法，其中，所述生物材料的放置是在所述植入之前進(jìn)行的。
專利摘要
用于接收植入的生物材料的裝置，包括限定內(nèi)部空間的多孔的外壁，用于選擇性地將至少一種免疫抑制和生長因子介質(zhì)輸入所述空間的流體歧管組件，以及可操作地與歧管組件連接的泵結(jié)構(gòu)。所述裝置可以包括用于安裝在所述空間內(nèi)的其他柱塞體，以便在柱塞和所述裝置的穿孔壁之間限定外周間隙。
文檔編號C12M3/00GKCN101022769SQ200580031643
公開日2007年8月22日 申請日期2005年7月20日
發(fā)明者C·瑞考蒂 申請人:邁阿密大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan