專利名稱:黃萱益肝藥物的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療乙型肝炎的藥物，特別涉及治療乙肝的黃萱益肝藥物的制備工藝，屬于中藥制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
我國慢性乙型肝炎患者眾多，在13億人口中，乙肝病毒攜帶者達(dá)1.2億，慢性乙肝患者約3000萬，最終發(fā)展至肝硬化或肝癌患者占25-40％，因此在疾病早期即控制病毒復(fù)制，保護肝細(xì)胞，防止發(fā)展至肝硬化、肝癌，是乙肝治療的一個重大課題，目前有許多藥物用于治療慢性乙型肝炎，但其療效仍不十分肯定，由貴州德祥制藥有限公司生產(chǎn)的“黃萱益肝散”對于治療慢性乙肝有特殊療效，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。
本發(fā)明人申請過“黃萱益肝散及其制備方法”，將原料藥做成散劑，但由于散劑藥物在服用上有些患者不能接受，特別對于兒童患者，散劑藥物味苦，藥粉容易滿嘴鉆，有些患者就不愿服用，致使這一治療乙型肝炎的有效藥物不能被所有患者接收，限制了該產(chǎn)品的應(yīng)用范圍，為了克服這一缺陷，需要開發(fā)能被所有患者接受的新劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種能有效治療乙型肝炎、又能被所有患者接受的新劑型的黃萱益肝藥物的制備工藝。
本發(fā)明是這樣實現(xiàn)的以下述重量配比的原料組分按下述制法制成土大黃500-700g 萱草150-250g 千里光140-220g獼猴桃140-220g 土茯苓140-220g 野薔薇80-160g獐芽菜80-160g 杏葉防風(fēng)80-160g 南五味子80-160g丹參80-160g 甘草2060g制法(1)將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；(2)其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；(3)合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，加入輔料，用75％酒精制粒，烘干，整粒，經(jīng)過常規(guī)工序直接或間接制成膠囊劑、顆粒劑、片劑中的任一種。
所述的輔料為糊精、蛋白糖或淀粉，原料藥加工細(xì)粉與輔料的配比為51-50。
其中膠囊劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，填充，泡罩包裝即得黃萱益肝膠囊劑。
顆粒劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，按總制成量加入糊精、蛋白糖，經(jīng)制粒，烘干，整粒，總混，包裝即得黃萱益肝顆粒劑。
片劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，壓片，包衣，包裝即得黃萱益肝片劑。
本發(fā)明制備工藝制作的黃萱益肝膠囊劑、黃萱益肝顆粒劑及黃萱益肝片劑克服了原有黃萱益肝散劑的不足，能被廣大患者接受，滿足了不同患者的需要，使這一民族特色藥物能廣泛應(yīng)用于乙肝患者，新型藥劑經(jīng)過臨床驗證，療效確切。
黃萱益肝膠囊劑、黃萱益肝顆粒劑及黃萱益肝片劑治療慢性乙肝的臨床驗證結(jié)果一、觀察對象及分組1、觀察對象及分組表1觀察對象及分組


表1分析結(jié)果表明，4組性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有較好可比性。
以上4組患者均未接受過于擾素、乙肝免疫調(diào)節(jié)劑等治療。
2、治療方法及療程(1)黃萱乙肝膠囊組口服黃萱乙肝膠囊，每次4粒，一日三次。3個月為1個療程。
(2)黃萱乙肝顆粒組口服黃萱乙肝顆粒，每次1包，一日三次。3個月為1個療程。
(3)黃萱乙肝片組口服黃萱乙肝片，每次4片，一日三次。3個月為1個療程。
(4)齊墩果酸片對照組口服齊墩果酸片，每次40毫克，一日三次。3個月為1個療程。
3、觀察指標(biāo)(1)臨床癥狀、體征乏力、納差、黃疸、便溏、肝臟腫大、脾臟腫大、蜘蛛痣、舌苔白膩、脈弦滑等。
(2)實驗室肝功能檢查ALT、AST、膽紅素、白蛋白、A/G。
(3)肝炎病毒標(biāo)志物檢查HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc(ELISA法)。
二、療效判定標(biāo)準(zhǔn)(參照中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則制定)1、顯效癥狀消失，肝脾恢復(fù)正常或回縮，無壓痛及叩痛，肝功能復(fù)常，HBV DNA、HBsAg、HBeAg均轉(zhuǎn)陰。以上各項指標(biāo)穩(wěn)定在6個月以上。
2、有效癥狀明顯減輕或消失，肝脾腫大穩(wěn)定不變，無明顯壓痛及叩痛，肝功能檢查恢復(fù)正?；蜉^治療前異常值下降50％以上，HBV DNA、HBsAg、HBeAg有1項轉(zhuǎn)陰。以上各項指標(biāo)穩(wěn)定在3個月以上。
3、未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者。
三、治療結(jié)果1、臨床療效對比表2臨床療效對比


(1)黃萱乙肝膠囊組與對照組比較，采用Wilcoxon檢驗，Z＝2.62，P＝001，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
(2)黃萱乙肝顆粒組與對照組比較，采用Wilcoxon檢驗，Z＝2.29，P＝0.02，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
(3)黃萱乙肝片組與對照組比較，采用Wilcoxon檢驗，Z＝2.53，P＝0.01，兩組療效差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
(4)黃萱乙肝三種劑型療效比較，采用Kruskal-Wallis檢驗，H＝0.25，P＝0.88，三組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義。
表中分析結(jié)果表明，四種制劑均具有較好的臨床療效，但黃萱乙肝三種劑型的臨床療效均優(yōu)于齊墩果酸片對照組；黃萱乙肝三種劑型療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義，療效相當(dāng)。
2、實驗室檢查指標(biāo)治療前后變化表3實驗室肝功能檢查指標(biāo)治療前后變化


注與對照組比較，采用成組t檢驗△P＞0.05*P＜0.05**P＜0.01表中分析結(jié)果表明，四組患者治療后肝功能異常均得到不同程度的改善。但黃萱乙肝三種劑型對肝功能異常的改善優(yōu)于齊墩果酸片對照組。
3、乙肝病毒標(biāo)志物檢查結(jié)果比較表4乙肝病毒標(biāo)志物檢查結(jié)果比較




注與對照組比較，采用x2檢驗△P＞0.05*P＜0.05**P＜0.01表中分析結(jié)果表明，四組患者治療后均有部分患者病毒標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰，但四組間病毒標(biāo)志物轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。
4、臨床癥狀、體征療效四組慢性乙肝患者治療后，對其表現(xiàn)的臨床癥狀和體征包括乏力、納差、黃疸、便溏、肝臟腫大、脾臟腫大、舌脈象等均有不同程度的改善，黃萱乙肝三制劑間癥狀改善的程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。
典型病例例一宋仁奎，男，47歲，因乏力，納差一周入院，患者曾患乙型病毒性肝炎住我院治療一月余，臨床治愈出院，出院后有時乏力，納差及肝區(qū)不適，并以勞累后較明顯，曾斷續(xù)服用過保肝藥及抗乙肝藥物，因怕影響工作一直未再次住院治療，近一周來因工作勞累，加夜班自感上述癥狀加重而住院治療，查體皮膚鞏膜輕度黃疸、肝在肋下約2cm，質(zhì)軟微壓痛、脾臟剛觸及。化驗ALT150u，總膽紅素/直膽紅質(zhì)46/31umol/L，血清HBV標(biāo)志檢查，HBsAg+、HBc+。入院后按慢性活動性肝炎予黃萱益肝顆粒及支持療法治療，約半月臨床癥狀基本消失，肝臟明顯回縮，ALT降至99.70u。一月后臨床癥狀，肝脾腫大及ALT均恢復(fù)正常，血清HBV標(biāo)志檢查HBsAg陽性，其他項目轉(zhuǎn)陰，經(jīng)住院治療二月，臨床治愈出院。
例二王家珍，女，30歲。因間斷性乏力納差二年余，于2001年3月份到我院就診，該患者二年前曾經(jīng)貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診斷為慢性乙型肝炎，住院治療二月余，病癥好轉(zhuǎn)出院，出院后凡遇工作勞累即感體力不支，飲食不佳，故一直未能好好上班，曾反復(fù)住過貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、貴州省人民醫(yī)院、貴陽市傳染病醫(yī)院，用過干擾素、轉(zhuǎn)移因子、乙肝疫苗等藥物治療，癥狀有時緩解，乙肝標(biāo)志檢測HBeAg，抗-HBc時陰時陽，多數(shù)時間為大三陽改變，經(jīng)服用黃萱益肝膠囊治療三個月，臨床基本消失，已能堅持正常工作，HbsAg、抗-HBc、HBeAg均轉(zhuǎn)陰。
例三陳中和，男，26歲，企業(yè)單位職工。3年前曾在貴陽中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院經(jīng)診斷為慢性乙型肝炎，住院2月治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后遇勞累及工作學(xué)習(xí)加重，又有反復(fù)。2月前因皮膚黃染，身軟乏力，且逐日加重，遂在我院住院治療。經(jīng)查肝功能示ALT150IU/L，膽紅素90.01umol/L，抗-HBs+、HBeAg+。肝于右肋下2cm處可及，肝中有壓痛，脾未捫及(-)。予黃萱乙肝片治療，口服，每次4片，一日三次。連續(xù)服用3個月。服用2周后，臨床癥狀及體征明顯改善。3月后各項癥狀基本消失，抗-HBs、HBeAg均轉(zhuǎn)陰，查各項肝功能指標(biāo)正常。
具體實施方式
實施例1稱取土大黃654.75g、萱草231.75g、千里光207g、獼猴桃207g、土茯芩207g、野薔薇139.5g、獐芽菜139.5g、杏葉防風(fēng)139.5g、南五味子139.5g、丹參139.5g、甘草45g制成1000粒膠囊劑，將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間為1.5小時、1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用，其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±(50℃)，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液，合并上述A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02(50℃)，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±(50℃)噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，填充，泡罩包裝即得黃萱益肝膠囊劑。
實施例2稱取土大黃523.8g、萱草185.4g、千里光165.6g、獼猴桃165.6g、土茯芩165.6g、野薔薇111.6g、獐芽菜111.6g、杏葉防風(fēng)111.6g、南五味子111.6g、丹參111.6g、甘草36g制成1000克顆粒劑，將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間為1.5小時、1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用，其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±(50℃)，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液，合并上述A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02(50℃)，按總制成量加入糊精、蛋白糖，經(jīng)制粒，烘干，整粒，總混，包裝即得黃萱益肝顆粒劑。
實施例3稱取土大黃654.75g、萱草231.75g、千里光207g、獼猴桃207g、土茯芩207g、野薔薇139.5g、獐芽菜139.5g、杏葉防風(fēng)139.5g、南五味子139.5g、丹參139.5g、甘草45g制成1000片片劑，將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間為1.5小時、1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用，其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±(50℃)，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液，合并上述A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02(50℃)，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±(50℃)噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，壓片，包衣，包裝即得黃萱益肝片劑。
權(quán)利要求
1.黃萱益肝藥物的制備工藝，其特征在于以下述重量配比的原料組分按下述制法制土大黃500-700g 萱草150-250g 千里光140-220g獼猴桃140-220g 土茯苓140-220g 野薔薇80-160g獐芽菜80-160g 杏葉防風(fēng)80-160g 南五味子80-160g丹參80-160g 甘草20-60g制法(1)將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；(2)其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；(3)合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，加入輔料，用75％酒精制粒或直接制粒，烘干，整粒，經(jīng)過常規(guī)工序直接或間接制成膠囊劑、顆粒劑、片劑中的任一種。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的黃萱益肝藥物的制備工藝，其特征在于所述的輔料為糊精、蛋白糖或淀粉，原料藥加工細(xì)粉與輔料的配比為5∶1-50。
3.按照權(quán)利要求
1或2所述的黃萱益肝藥物的制備工藝，其特征在于膠囊劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，填充，泡罩包裝即得黃萱益肝膠囊劑。
4.按照權(quán)利要求
1或2所述的黃萱益肝藥物的制備工藝，其特征在于顆粒劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，按總制成量加入糊精、蛋白糖，經(jīng)制粒，烘干，整粒，總混，包裝即得黃萱益肝顆粒劑。
5.按照權(quán)利要求
1或2所述的黃萱益肝藥物的制備工藝，其特征在于片劑這樣制備將土大黃、南五味子、丹參分別用藥材5倍量、3倍量的80％乙醇回流提取兩次，時間1.5小時，1.0小時，過濾，合并濾液，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得A液，藥渣留用；其他八味藥材加上述藥渣，加藥材5倍量飲用水熱回流提取2.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10±50℃，放冷，在不斷攪拌下，緩慢加入酒精并調(diào)至含醇80％，靜置24小時，得B液；合并A、B液沉上清液，濃縮至相對密度1.35±0.02，80℃減壓干燥并粉碎過100目篩，或濃縮至相對密度1.10±50℃噴霧干燥成細(xì)粉，按總制成量加入淀粉、糊精，用75％酒精制粒，烘干，整粒，總混，壓片，包衣，包裝即得黃萱益肝片劑。
專利摘要
本發(fā)明公開了一種黃萱益肝藥物的制備工藝，該藥物以土大黃、萱草、千里光、獼猴桃、土茯苓、野薔薇、獐芽菜、杏葉防風(fēng)、南五味子、丹參、甘草為藥效成分，土大黃、南五味子、丹參用乙醇回流提取和全部藥材用水提取，加入輔料制成膠囊劑、顆粒劑和片劑，使這一民族特色藥物能廣泛應(yīng)用于乙肝患者，新型藥劑經(jīng)過臨床驗證，療效確切。
文檔編號A61P1/00GKCN1264555SQ200410040762
公開日2006年7月19日 申請日期2004年9月22日
發(fā)明者曾德祥 申請人:貴州德祥制藥有限責(zé)任公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan