專利名稱:龍血竭總黃酮自微乳化液的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及龍血竭總黃酮自微乳化液體，特別是，本發(fā)明涉及內(nèi)含的龍血竭總黃酮自微乳化液體的膠囊及其制備方法。
背景技術：
血竭(Dragon′s Blood)，又名麒麟竭，主要來源于棕櫚科黃藤屬(Dae-monorops)和百合科龍血樹屬(Dracaena)10多種植物的樹脂，為傳統(tǒng)名貴中藥，始載于《唐本草》，在我國民間有1500多年的藥用史。具有消腫、抗炎、止痛、止血、活血、去腐生肌等作用?！侗静菥V目》稱它是活血圣藥。為中醫(yī)常用的活血散瘀和止血藥。據(jù)考證，宋以前所用血竭以百合科龍血樹屬植物木部的樹脂為主，而明、清以來所用血竭則以棕櫚科黃藤屬植物的分泌物為主。其來源長期以來依靠進口。為改變歷年來血竭依靠進口的狀況，自70年代初就在云南和廣西重點進行血竭藥源的勘察，我國著名植物學家蔡希陶教授在滇南首先發(fā)現(xiàn)柬埔寨龍血樹，經(jīng)初步研究認為其有作血竭應用的前景?！对颇鲜∷幤窐藴省?1974)收載了這種血竭，植物基原為柬埔寨龍血樹Dracaena canbodiana Pierreex Gagnep.?！吨袊参镏尽返谑木硇抻喖砥艺堁獦鋵W名，確定其原植物為劍葉龍血樹，因此云南血竭與廣西血竭的植物基原是一致的。國產(chǎn)血竭經(jīng)過20多年藥效、毒理和臨床研究，證明其各項指標達到或超過目前進口血竭，完全可以作為血竭使用。
國產(chǎn)血竭(龍血竭)來源于柬埔寨龍血樹Dracaena canbodianaPierreex Gagnep.。國產(chǎn)血竭主要含有黃酮類、揮發(fā)油、強心甙、蒽醌、鞣質(zhì)及其它酚性化合物。
現(xiàn)代醫(yī)學研究證實，血竭具有改善機體微循環(huán)，改善機體免疫功能等作用。它既能使處于高凝狀態(tài)的血液重新流通，起到活血化瘀作用；又能使處于低凝狀態(tài)的血液在血管破口處凝固而使出血停止，起到收斂止血的作用，在中醫(yī)治療血證方面具有雙向調(diào)節(jié)作用。在臨床上主要用于冠心病、高血脂、腦梗塞、消化性潰瘍、上呼吸道出血、胃炎、結腸炎、II型糖尿病、甲狀腺功能亢進等。
血竭作為活血圣藥廣泛用于臨床多種疾病的治療，療效顯著可靠，無毒副作用，為國家基本藥物。但目前只有血竭粉或血竭粉膠囊供臨床使用，服用劑量大，從而限制了其應用范圍。同時由于血竭不溶于水，吸收差，生物利用度不高，使其優(yōu)良的藥效未得到充分發(fā)揮。
針對上述血竭原藥粉的缺點，現(xiàn)有技術提出了多種改進方法。
例如CN1265321A公開了一種血竭制劑及其制備方法，所述制劑由血竭原藥粉與固體分散劑如環(huán)糊精、纖維素、聚乙二醇、泊洛沙姆或賣澤等混合制成血竭固體分散體，進一步按常規(guī)方法制成膠囊劑、片劑等。
CN1457835A公開了一種血竭滴丸及其制備方法，所述滴丸由血竭細粉加入融熔的基質(zhì)如聚乙二醇、泊洛沙姆、硬脂酸等中而制成。
CN1483432A公開了一種血竭包含物，它由血竭細粉和β-環(huán)糊精組成。
由于使用的原料藥是血竭原藥粉，上述專利申請在血竭成分的溶解性、吸收性和生物利用度以及藥效發(fā)揮方面仍不能令人滿意。
現(xiàn)代研究證明，龍血竭所含的黃酮類化合物為龍血竭活血化瘀的有效成分。本發(fā)明者通過深入細致的研究發(fā)現(xiàn)，以龍血竭總黃酮有效成分，采用自乳化微乳技術，將其制成液體膠囊，可以明顯改善龍血竭總黃酮的溶解性，顯著提高其生物利用度，充分發(fā)揮其作為活血圣藥的作用，于是而完成了本發(fā)明。
自乳化釋藥系統(tǒng)(Self-emulsifying drug delivery system，SEDDS)是無水相情況下，由藥物活性成分與乳化劑和/或助乳劑和任選的溶劑和/或分散劑形成的熱力學穩(wěn)定的均一溶液，一般分裝于軟膠囊或透明硬膠囊(液體膠囊)中；口服后在胃液水相中，在生理環(huán)境溫度下(通常指37℃左右)由于胃蠕動和乳化劑的存在而自發(fā)形成粒度為5微米左右的乳劑，從而快速分布于整個胃腸道中，減少了藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激；藥物在油/水兩相之間的分配，依靠微乳的巨大比表面積而大大提高了水不溶性藥物的溶出，提高藥物的生物利用度，同時還可以避免水不穩(wěn)定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激。
降血酯藥、抗血栓藥是全球銷量最大的藥物，僅降酯藥即達300億美元的市場份額。隨著世界人口老年化，其市場份額將擴大。同時，目前所采用的藥物，多為難溶性化合物，生物利用度低，且服藥期限長，對肝膽均有副作用，這樣作為療效確切，安全，副作用小的天然血竭制劑將具有不可估量的市場潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種龍血竭總黃酮自微乳化液，其特征在于它含有龍血竭總黃酮與乳化劑和/或助乳劑，和任選的溶劑和/或分散劑。一般而言，自微化液組分含有按重量計5-90％龍血竭總黃酮、10-95％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計0-80％溶劑和/或分散劑；優(yōu)選的是，含有按重量計5-80％龍血竭總黃酮、10-80％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-80％溶劑和/或分散劑；更優(yōu)選的是，含有按重量計5-50％龍血竭總黃酮、10-50％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-50％溶劑和/或分散劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種內(nèi)含龍血竭總黃酮自微乳化液體的膠囊，其特征在于囊內(nèi)的自微化液組分含有龍血竭總黃酮與乳化劑和/或助乳劑，和任選的溶劑和/或分散劑。一般而言，自微化液組分含有按重量計5-90％龍血竭總黃酮、10-95％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計0-80％溶劑和/或分散劑；優(yōu)選的是，含有按重量計5-80％龍血竭總黃酮、10-80％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-80％溶劑和/或分散劑；更優(yōu)選的是，含有按重量計5-50％龍血竭總黃酮、10-50％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-50％溶劑和/或分散劑。
本發(fā)明的另一目的是還提供內(nèi)含龍血竭總黃酮自微乳化液體的膠囊的制備方法，其特征在于將龍血竭總黃酮加入乳化劑和/或助乳劑，在選用溶劑和/或分散劑時，可先將龍血竭總黃酮溶于溶劑和/或分散劑，混合后，攪拌均勻，再通過灌裝、封口制成內(nèi)容物為均一透明液體的膠囊，亦稱液體膠囊。根據(jù)選用囊壁材料的不同，所述液體膠囊還可以分為軟膠囊或硬膠囊。
可用于本發(fā)明的乳化劑和/或助乳劑包括但不限于聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、芐澤(Brij)、賣澤(Mjri)和蔗糖酯等；優(yōu)選的是，聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯和聚甘油二油酸酯。
可用于本發(fā)明的溶劑和/或分散劑為常溫下是液體的多元醇類，可以例舉例如聚乙二醇300-600、丙二醇或甘油等。
本發(fā)明優(yōu)選的實施方案是選用溶劑和/或分散劑作為自乳化組分之一。在不選用溶劑和/或分散劑的情況下，乳化劑和/或助乳劑選用常溫下是液體的品種；或者選用的乳化劑和/或助乳劑成分中至少有一種是液體，混合后為液體的品種。
優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種內(nèi)含龍血竭總黃酮自微乳化液體的膠囊，其特征在于囊內(nèi)的自微化液組分含有按重量計5-50％龍血竭總黃酮、10-50％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-50％溶劑和/或分散劑，其中，溶劑和/或分散劑為液體多元醇類，例如是聚乙二醇300-600、丙二醇或甘油等中的至少一種。
本發(fā)明龍血竭總黃酮是已知的，或者可以采用常規(guī)或已知的方法制備，參見例如CN1482124A或CN1481788A。龍血竭總黃酮還可以采用常規(guī)的方式精制，以提高龍血竭總黃酮中有效成分的含量。優(yōu)選的是龍血竭總黃酮含龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上，更優(yōu)選50％以上。
本發(fā)明制劑還可以含有其它藥用輔助劑例如抗氧化劑如抗壞血酸、茶多酚、生育酚類等。
本發(fā)明龍血竭總黃酮自乳化液可以采用常規(guī)方式制成各種藥用劑型。例如通過加入適宜藥用輔料，可加工成片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片、滴丸等劑型。優(yōu)選的劑型是膠囊劑包括軟膠囊和硬膠囊。在本發(fā)明膠囊劑的中，采用的膠囊囊壁材料無特別的限定，可以是常規(guī)用于制備藥用軟膠囊或硬膠囊的材料。
本發(fā)明龍血竭總黃酮自微乳化液口服后，在生理環(huán)境溫度及溫和攪拌下能自發(fā)乳化形成粒度低于5微米的乳劑。
龍血竭總黃酮制成微乳化液體例如制成內(nèi)含之的膠囊劑后，使其具有了自乳化藥液的優(yōu)點，例如，口服后在胃液水相中，在生理環(huán)境溫度下(通常指37℃左右)由于胃蠕動和乳化劑的存在而自發(fā)形成粒度為5微米左右的乳劑，從而快速分布于整個胃腸道中，減少了藥物與胃腸壁的直接接觸而引起的刺激；在油/水兩相之間的分配，依靠微乳的巨大比表面積而大大提高了水不溶性藥物成分的溶出，提高藥物的生物利用度，同時還可以避免水不穩(wěn)定藥物的水解及藥物對胃腸道的不良刺激。從而克服了血竭類藥物(包括其提取物例如龍血竭黃酮)由于不溶于水，吸收差，生物利用度不高，使其優(yōu)良的藥效難以充分發(fā)揮的缺陷。
龍血竭總黃酮制成自微乳化液體后可以提高其穩(wěn)定性和生物利用度，充分發(fā)揮其作為“活血圣藥”的治療作用。更適用于冠心病、高血脂、腦梗塞、消化性潰瘍、上呼吸道出血、胃炎、結腸炎、II型糖尿病、甲狀腺功能亢進等癥治療。
具體實施方式
實施例1自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 5聚乙二醇300 20聚山梨醇酯-80 5制備方法取聚乙二醇300，60-70℃下，加入聚山梨醇酯-80、龍血竭總黃酮，攪拌均勻，保溫下灌裝于透明硬膠囊、封口即得。
實施例2自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 5聚氧乙烯辛癸酸甘油酯 20十二烷基硫酸鈉 5制備方法在60-70℃下，加入聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉和龍血竭總黃酮，攪拌均勻，保溫下灌裝于透明硬膠囊、封口即得。
實施例3自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 10丙二醇 20大豆卵磷脂 3
聚山梨醇酯-80 12制備方法類似于實施例1。
實施例4自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 10聚乙二醇400 20大豆卵磷脂 3聚山梨醇酯-80 12制備方法類似于實施例1。
實施例5自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 5丙二醇 20卵磷脂 5聚山梨醇酯-80 10制備方法類似于實施例1。
實施例6自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 10甘油 20單硬酯酸甘油酯 5泊洛沙姆 5制備方法類似于實施例1。
實施例7自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 5
聚乙二醇300 10大豆卵磷脂 5聚山梨醇酯-60 10制備方法類似于實施例1。
實施例8自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 15丙二醇 20聚甘油二油酸酯 15制備方法類似于實施例1。
實施例9自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 15丙二醇 20卵磷脂 5賣澤 10制備方法類似于實施例1。
實施例10自微化液組成 (g)龍血竭總黃酮 5甘油 20芐澤 15制備方法類似于實施例1。
實驗例1龍血竭總黃酮對血液流變學的影響實驗分組與劑量設計實驗動物隨機分為6組
(1)溶劑對照組實驗動物10只。每日灌服0.25％CMC 10ml/kg體重，連續(xù)七天。
(2)血瘀模型組實驗動物10只。每日灌服0.25％CMC，10ml/kg體重，連續(xù)七天。
(3)陽性藥復方丹參片組實驗動物10只。每日灌服復方丹參1.0g/kg體重，連續(xù)七天。
(4)龍血竭大劑量組實驗動物10只。每日灌服龍血竭總黃酮100mg/kg體重，連續(xù)七天。
(5)龍血竭中劑量組實驗動物10只。每日灌服龍血竭總黃酮50mg/kg體重，連續(xù)七天。
(6)龍血竭小劑量組實驗動物10只。每日灌服龍血竭總黃酮25mg/kg體重，連續(xù)七天。
實驗步驟于第七天除空白對照組外，各組大鼠均皮下注射鹽酸腎上腺素(Adr)0.08ml/100g，共兩次，兩次間隔4小時，在兩次注射Adr之間(前后各間隔2小時)將大鼠浸入1度左右冰水內(nèi)5分鐘。處置后停食，次晨腹主動脈取血測血液流變學指標(MDK3200全自動血流變測試分析儀)。結果見表1表1龍血竭總黃酮對大鼠血液流變學的影響(X±SD)


注本實驗例實驗用龍血竭總黃酮材料采用實施例1的自乳化液，其中的劑量指龍血竭總黃酮量。
與溶劑對照組比較#表示P＜0.05，##表示P＜0.01，###表示P＜0.001；與血瘀模型組比較*表示P＜0.05，**表示P＜0.01，***表示P＜0.001。
結果表明龍血竭總黃酮100mg/kg體重、50mg/kg體重連續(xù)灌胃7天，均能明顯降低急性血瘀癥大鼠血液的高粘滯狀態(tài)，全血粘度、血漿粘度和紅細胞壓積明顯降低，縮短紅細胞電泳時間，25mg/kg組作用不明顯。
以上實施例僅為了對本發(fā)明作進一步的說明，而本發(fā)明的范圍不受所舉實施例的局限。
權利要求
1.一種龍血竭總黃酮自微乳化液，其特征在于它由按重量計5-80％龍血竭總黃酮、10-80％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-80％溶劑和/或分散劑組成。
2.根據(jù)權利要求
1的自微乳化液，其中，所述自微化液組分由按重量計5-50％龍血竭總黃酮、10-50％的乳化劑和/或助乳劑和按重量計5-50％溶劑和/或分散劑組成。
3.根據(jù)權利要求
1或2的自微乳化液，其中，所述的溶劑和/或分散劑選自常溫下是液體的多元醇類。
4.根據(jù)權利要求
3的自微乳化液，其中，所述的多元醇選自聚乙二醇300-600、丙二醇、甘油中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求
1的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和/或助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、芐澤、賣澤和蔗糖酯中的一種或多種。
6.根據(jù)權利要求
2的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和/或助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、芐澤、賣澤和蔗糖酯中的一種或多種。
7.根據(jù)權利要求
4的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和/或助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、芐澤、賣澤和蔗糖酯中的一種或多種。
8.根據(jù)權利要求
3的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和/或助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯、聚甘油二油酸酯、泊洛沙姆、芐澤、賣澤和蔗糖酯中的一種或多種。
9.根據(jù)權利要求
5的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯和聚甘油二油酸酯中的一種或多種。
10.根據(jù)權利要求
6的自微乳化液，其中，所述的乳化劑和助乳劑選自聚山梨醇酯、卵磷脂、大豆卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單硬酯酸甘油酯、聚氧乙烯辛癸酸甘油酯和聚甘油二油酸酯中的一種或多種。
11.根據(jù)權利要求
1的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
12.根據(jù)權利要求
2的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
13.根據(jù)權利要求
4的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
14.根據(jù)權利要求
6的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
15.根據(jù)權利要求
7的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
16.根據(jù)權利要求
8的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
17.根據(jù)權利要求
3的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
18.根據(jù)權利要求
5的自微乳化液，其中，所述的龍血竭總黃酮含有龍血素A5-30％、龍血素B5-40％，以龍血素A和/或龍血素B計，總黃酮含量在30％以上。
19.權利要求
1的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
20.權利要求
2的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
21.權利要求
4的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
22.權利要求
6的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
23.權利要求
7的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
24.權利要求
8的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
25.權利要求
10的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
26.權利要求
11的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
27.權利要求
3的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
28.權利要求
5的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
29.權利要求
9的自微化液的藥用劑型，其中，所述的劑型是片劑、膠囊劑、固體分散片、速釋片或滴丸。
30.根據(jù)權利要求
12的藥用劑型，其中，所述的劑型是膠囊劑。
31.根據(jù)權利要求
13的藥用劑型，其中，所述的劑型是膠囊劑。
32.根據(jù)權利要求
14的藥用劑型，其中，所述的劑型是膠囊劑。
33.根據(jù)權利要求
15的藥用劑型，其中，所述的劑型是膠囊劑。
34.一種制備權利要求
16藥用劑型的方法，其特征在于將龍血竭總黃酮加入乳化劑和/或助乳劑，在選用溶劑和/或分散劑時，可先將龍血竭總黃酮溶于溶劑和/或分散劑，混合后，攪拌均勻，再通過灌裝、封口制成內(nèi)含物為液體的膠囊。
35.一種制備權利要求
17藥用劑型的方法，其特征在于將龍血竭總黃酮加入乳化劑和/或助乳劑，在選用溶劑和/或分散劑時，可先將龍血竭總黃酮溶于溶劑和/或分散劑，混合后，攪拌均勻，再通過灌裝、封口制成內(nèi)含物為液體的膠囊。
專利摘要
本發(fā)明涉及龍血竭總黃酮自微乳化液體、其膠囊劑及制備方法，它是由龍血竭總黃酮成分與選自溶劑、分散劑、乳化劑、助乳劑中的一或多種輔料形成的均一透明溶液。該液體例如在制成膠囊劑口服后，在胃蠕動下可自動形成粒度低于5微米的微乳珠，從而提高藥品的生物利用度和療效，本發(fā)明成本低、工藝簡單、穩(wěn)定性好、美觀、易于工業(yè)化，對高血酯、冠心病、糖尿病等疾病具有很好的治療效果。
文檔編號A61K9/107GKCN1331462SQ200410009183
公開日2007年8月15日 申請日期2004年6月8日
發(fā)明者劉及響, 胡建平, 何劍 申請人:桂林集琦藥業(yè)股份有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan專利引用 (1), 非專利引用 (1),