本發(fā)明屬于新生兒藥物制劑，涉及黃芩素在制備防治新生兒缺氧缺血性腦病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、新生兒是指從出生到28天的嬰兒。根據(jù)出生胎齡，新生兒可以分為早產(chǎn)兒（出生胎齡＜37周）、足月兒（出生胎齡37-41周）和過期產(chǎn)兒（出生胎齡≥42周）。新生兒用藥尚無確切定義，目前一般認(rèn)為是有新生兒藥動(dòng)學(xué)和藥物毒理學(xué)研究基礎(chǔ)，并經(jīng)過成人和兒童臨床應(yīng)用證實(shí)安全有效，可以應(yīng)用于新生兒的藥物即為新生兒用藥。新生兒有著胃液ph高、皮膚黏膜嬌嫩、身體體液量大、肝腎功能不成熟等與藥物吸收、排泄密切相關(guān)的生理特點(diǎn)。這些生理特點(diǎn)決定了新生兒用藥與幼兒、成人用藥的巨大差異。由于發(fā)育不成熟、適宜藥品少、用藥研究信息缺乏等原因，新生兒藥品不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高。

2、新生兒缺氧缺血性腦病（hypoxic-ischemic?encephalopathy,?hie）指因圍生期窒息而導(dǎo)致腦的缺氧缺血性損傷，可致腦水腫、神經(jīng)發(fā)育異常，是新生兒發(fā)生永久性神經(jīng)缺陷甚至死亡的重要原因。hie是新生兒中一種常見的疾病，目前每年約有75萬名嬰兒患有中度或重度hie，導(dǎo)致約40萬名嬰兒出現(xiàn)神經(jīng)發(fā)育障礙。患兒中，有15%-20%在新生兒期死亡，存活者中20%-30%可能遺留不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如腦癱（10%-20%）、聽力或視力問題（約40%）。hie嚴(yán)重影響新生兒的生命健康。

3、目前，新生兒hie的治療方法是治療性低溫（therapeutic?hypothermia,?th）和對(duì)應(yīng)的支持治療。th是hie的標(biāo)準(zhǔn)療法，即對(duì)新生兒的大腦進(jìn)行冷卻，達(dá)到減緩細(xì)胞損傷的擴(kuò)散和降低腦損傷的目的。th雖能降低中重度新生兒hie病死率和神經(jīng)功能障礙發(fā)生率，但th的治療時(shí)間窗極短，僅在6小時(shí)內(nèi)進(jìn)行才最大可能獲益，且th會(huì)誘發(fā)竇性心動(dòng)過緩、低血糖等潛在并發(fā)癥，還有45-55%的概率面臨死亡或向中度至重度hie轉(zhuǎn)化的可能，重要的是幸存患兒仍面臨發(fā)育遲緩、智力低下和痙攣性癱瘓等后遺癥。隨著對(duì)新生兒hie研究的深入，針對(duì)新生兒hie發(fā)病機(jī)制、改善神經(jīng)損傷的藥物也陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。鎂因其在早產(chǎn)兒群體中的神經(jīng)保護(hù)作用，被用于hie的輔助治療。右美托咪定、n-乙酰半胱氨酸、氙、衣康酸4-辛酯、甲萘醌-4、楊梅素、丹參酮iia、白藜蘆醇、紫錐菊素、柚皮素和托吡酯等雖然在hie動(dòng)物模型的治療中有一定的效果，但是仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來證明其在hie的療效。促紅細(xì)胞生成素（erythropoietin,?epo）、褪黑素和大麻二酚等藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。然而在模擬hie的動(dòng)物模型中，epo能顯著減少缺氧缺血性腦損傷（hypoxic?ischemic?brain?damage,?hibd）誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡、改善hibd。但是在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，epo聯(lián)合低溫治療并未降低中重度hie患者的死亡率和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。相反，epo聯(lián)合低溫治療導(dǎo)致了更高的hie遠(yuǎn)期后遺癥發(fā)生率。褪黑素主要用于缺血性損傷的早期階段，但是目前由于缺乏藥物級(jí)產(chǎn)品，其實(shí)用性受到限制?？梢姡恍┰趧?dòng)物模型和體外試驗(yàn)中明顯改善腦損傷的藥物不一定能適用于臨床中。因此，尋找改善新生兒hie，降低新生兒hie死亡率和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的治療方法和藥物仍具有重要意義。

4、黃芩素（baicalein），又名黃芩苷元、黃芩黃素，是黃芩中含量最高的黃酮類化合物之一。黃芩素的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

5、。

6、黃芩素是黃芩苷（baicalin）的黃酮結(jié)構(gòu)部分。黃芩苷的分子結(jié)構(gòu)如下所示：

7、。

8、黃芩素的拓?fù)浞肿訕O性表面積為0.05×10?6?cm?s?1，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于與其相近的分子黃芩苷。拓?fù)浞肿訕O性表面積越小，血腦屏障穿透性越高，因此預(yù)測(cè)黃芩素具有較黃芩苷更高的血腦屏障透過率，從而利于在腦組織中維持一定的血藥濃度。

9、近年來，大量研究表明，黃芩素可通過抗凋亡、抗炎、抗氧化、抗興奮性毒性來改善神經(jīng)損傷，對(duì)受損神經(jīng)起到保護(hù)作用。例如，黃芩素可以改善慢性腦灌注不足引起的阿茲海默癥大鼠認(rèn)知障礙和mptp誘導(dǎo)的帕金森小鼠的行為異常。黃芩素通過抑制活性氧（reactive?oxygen?species,?ros）和nlrp3炎癥小體緩解了腦出血誘導(dǎo)的腦損傷。體外研究顯示，黃芩素有顯著的抗氧化應(yīng)激損傷和神經(jīng)保護(hù)作用。黃芩素以劑量依賴性方式抑制過氧化氫誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化和ros生成，從而提高細(xì)胞的存活率。黃芩素能抑制魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制活性氧化物質(zhì)的積累和線粒體膜電位耗散，提示黃芩素可能作為一種線粒體靶向抗氧化劑，對(duì)魚藤酮誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。黃芩素通過降低ros產(chǎn)生和上調(diào)dj-1（又名park7）蛋白表達(dá)來預(yù)防sh-sy5y細(xì)胞中6-羥基多巴胺（6-hydroxydopamine,?6-ohda）誘導(dǎo)的線粒體功能障礙。黃芩素可以抑制aβ/ampa/nmda誘導(dǎo)的神經(jīng)元去極化。黃芩素治療通過抑制神經(jīng)元死亡和通過gap43依賴性途徑增強(qiáng)神經(jīng)突伸長(zhǎng)來減輕缺血缺氧后的長(zhǎng)期神經(jīng)損傷。黃芩素通過抑制磷脂酰乙醇胺的氧化，改善創(chuàng)傷性腦損傷。此外，黃芩素與鐵死亡抑制劑ferrostatin-1（fer-1）相比，具有顯著的抗鐵死亡活性。黃芩素作為天然的鐵死亡抑制劑，能抑制erastin誘導(dǎo)的gpx4蛋白的降解，從而保護(hù)細(xì)胞免受膜脂質(zhì)過氧化和鐵死亡的發(fā)生，而神經(jīng)元鐵死亡是新生兒hie腦損傷的重要病理生理機(jī)制之一。黃芩素作為12/15-脂氧合酶（12/15-lipoxygenase,?12/15-lox）的選擇性抑制劑，還能抑制被rsl3誘導(dǎo)的急性淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。

10、種種跡象表明，黃芩素在神經(jīng)保護(hù)中的多種關(guān)鍵作用為治療新生兒hie提供了一種新的可能治療劑。但與成人相比新生兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟加上hie腦損傷機(jī)制復(fù)雜，成人用藥轉(zhuǎn)用于新生兒存在技術(shù)瓶頸，且現(xiàn)有技術(shù)尚未提供將用于成人的黃芩素轉(zhuǎn)用至新生兒hie藥物的記載。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)黃芩素在新生兒缺氧缺血型腦病藥物制備中缺乏明確藥物作用依據(jù)的問題，本發(fā)明的目的是提供一種黃芩素在制備防治新生兒缺氧缺血性腦病藥物中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，一方面，本發(fā)明提供一種黃芩素在制備防治新生兒缺氧缺血性腦病的藥物中的應(yīng)用。

3、優(yōu)選地，所述藥物的成分還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

4、其中，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括稀釋劑、緩沖液、矯味劑、粘合劑、表面活性劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑、抗氧化劑等。

5、優(yōu)選地，所述藥物的有效成分包括黃芩素。

6、更優(yōu)選地，所述藥物的有效成分為黃芩素。

7、優(yōu)選地，所述藥物的劑型為溶液劑。

8、所述溶液劑包括但不限于注射用溶液劑和口服溶液劑。

9、更優(yōu)選地，所述藥物的劑型為注射用溶液劑。

10、優(yōu)選地，所述防治新生兒缺氧缺血性腦病體現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損體征降低和/或腦組織梗死范圍降低。

11、優(yōu)選地，所述新生兒缺氧缺血型腦病包括以下至少一項(xiàng)：

12、新生兒海馬ca1區(qū)神經(jīng)元死亡；

13、新生兒腦組織線粒體損傷。

14、更優(yōu)選地，所述新生兒缺氧缺血型腦病包括以下兩項(xiàng)：

15、新生兒海馬ca1區(qū)神經(jīng)元死亡；

16、新生兒腦組織線粒體損傷。

17、優(yōu)選地，所述新生兒缺氧缺血型腦病包括以下至少一項(xiàng)：

18、新生兒海馬組織中丙二醛濃度上升；

19、新生兒海馬組織中亞鐵離子濃度上升；

20、新生兒海馬組織中還原型谷胱甘肽濃度下降；

21、新生兒海馬組織中氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比值上升。

22、更優(yōu)選地，所述新生兒缺氧缺血型腦病包括以下全部項(xiàng)：

23、新生兒海馬組織中丙二醛濃度上升；

24、新生兒海馬組織中亞鐵離子濃度上升；

25、新生兒海馬組織中還原型谷胱甘肽濃度下降；

26、新生兒海馬組織中氧化型谷胱甘肽與還原型谷胱甘肽的比值上升。

27、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

28、（1）本發(fā)明根據(jù)rice-vannucci法使用p7大鼠建立hie模型，用以研究黃芩素在新生兒hie中的作用機(jī)制，探討黃芩素在hie導(dǎo)致的腦損傷中的保護(hù)效果，為黃芩素治療新生兒hie腦損傷提供新思路。

29、（2）本發(fā)明實(shí)驗(yàn)可知，黃芩素能夠通過靶向鐵死亡通路，有效降低缺血缺氧導(dǎo)致的腦組織鐵死亡，并顯著改善幼齡實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的缺血缺氧導(dǎo)致的腦損傷癥狀。

30、（3）本發(fā)明提供的應(yīng)用中，黃芩素能夠有效制備的防治新生兒缺氧缺血性腦病的藥物。