本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體地，涉及脫氫石膽酸在制備治療糖尿病或糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病(diabetes?mellitus，dm)是嚴(yán)重危害公眾健康的常見慢性病，長期存在可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，糖尿病腎病(diabetic?kidney?disease，dkd)是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是終末期腎病的常見病因(prevalence?of?comorbidities?in?patients?with?type-2diabetes?mellitus.prim?care?diabetes.2020.)。近年來，糖尿病腎病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，給患者的生活質(zhì)量和醫(yī)療系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。糖尿病腎病目前的治療包括控制血糖、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑(raasi)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sglt2i)、醛固酮受體拮抗劑(mra)和胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glp-1ra)，每種治療方式都有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，例如：控制血糖只能延緩dkd的進(jìn)展；raasi在保護(hù)腎臟方面非常有效，但可能導(dǎo)致高鉀血癥等副作用；sglt2i和glp-1ra提供了額外的腎臟保護(hù)，但可能與其他類型的副作用相關(guān)，如泌尿生殖系統(tǒng)感染。因此研發(fā)新的預(yù)防及治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物是降低終末期腎病發(fā)生率和患者死亡率的必經(jīng)之路。

2、takeda?g蛋白偶聯(lián)受體5(tgr5)和法尼醇x受體(fxr)在糖代謝方面發(fā)揮重要作用。tgr5主要在肝臟、脂肪、腸、膽囊和腦中表達(dá)，而fxr主要在肝臟、腸道和膽囊中表達(dá)，tgr5和fxr在腎臟中均有較高量的表達(dá)。int-777為選擇性tgr5激動(dòng)劑，奧貝膽酸(oca)、gw4064為選擇性fxr激動(dòng)劑，int-767為fxr和tgr5雙重激動(dòng)劑，但由于上述藥物的非靶向性和潛在的細(xì)胞毒性未在臨床推廣應(yīng)用。腸道tgr5激活可促進(jìn)glp-1分泌，改善胰島素抵抗，而fxr有助于調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。因此，tgr5和fxr激動(dòng)劑有望治療糖尿病，并改善糖尿病并發(fā)癥如糖尿病腎病。

3、現(xiàn)有技術(shù)中有公開通過膽汁酸激活fxr和tgr5受體發(fā)揮其生物學(xué)作用，如中國發(fā)明專利申請(qǐng)公布號(hào)為cn112409435a，申請(qǐng)日為2019年9月16日，發(fā)明名稱為“膽汁酸衍生物及其組合物和應(yīng)用”，公開了一種治療脂肪肝病的新型膽汁酸衍生物其藥物組合物和應(yīng)用于制備治療和改善fxr或tgr5介導(dǎo)或?qū)е碌募膊『桶Y狀的藥物的用途。該發(fā)明膽汁酸衍生物在腸道抑制/或延緩細(xì)菌bsh/7a脫羥酶對(duì)膽酸的代謝，大大延長膽汁酸在腸道的有效生存時(shí)間，膽汁酸衍生物及其藥物組合物可顯著激動(dòng)膽汁酸膜受體tgr5，促進(jìn)腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽1，改善肝臟脂肪蓄積，顯著改善肝功能，具有較好的治療脂肪肝病的效果。該膽汁酸衍生物及其組合物主要用于治療脂肪肝病，目前臨床上無獲批的tgr5和fxr雙激動(dòng)劑藥物能治療糖尿病或糖尿病腎病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、1、要解決的問題

2、針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中用于預(yù)防或治療糖尿病或糖尿病腎病的tgr5和fxr激動(dòng)劑，存在非靶向性和潛在的細(xì)胞毒性的技術(shù)問題，本申請(qǐng)?zhí)峁┟摎涫懰?dehydrolithocholicacid，dhlca)的應(yīng)用，其作為tgr5和fxr雙激動(dòng)劑，可用于治療糖尿病和/或糖尿病腎病。本申請(qǐng)還提供了用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸。

3、2、技術(shù)方案

4、為達(dá)到上述目的，提供的技術(shù)方案為：

5、脫氫石膽酸的應(yīng)用，為如下a1、a2或a3，

6、a1.制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物；

7、a2.制備預(yù)防和/或治療糖尿病腎病的藥物；

8、a3.建立激動(dòng)或活化腎小管上皮細(xì)胞中tgr5受體和/或fxr受體進(jìn)而預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的離體模型。

9、進(jìn)一步地，所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸。

10、進(jìn)一步地，所述脫氫石膽酸能有效改善糖尿病和/或糖尿病腎病模型小鼠的血糖、腎損傷和/或肝功能。

11、用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸。

12、進(jìn)一步地，其特征在于：所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

13、優(yōu)選的，所述輔料選自粘合劑、填料、增塑劑、助流劑、崩解劑和潤滑劑中的一種或者任意組合。

14、進(jìn)一步地，所述藥物用藥學(xué)上可以接受的輔料制成藥學(xué)上可以接受的劑型。

15、進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、口服液、口服糖漿劑和注射劑。

16、3、有益效果

17、采用本發(fā)明提供的技術(shù)方案，與已有的公知技術(shù)相比，具有如下有益效果：

18、(1)本發(fā)明的脫氫石膽酸的應(yīng)用，通過脫氫石膽酸激活腎小管上皮細(xì)胞中tgr5和/或fxr，可以有效改善糖尿病和/或糖尿病腎病模型小鼠的血糖、腎損傷和肝功能，具有開發(fā)成治療糖尿病和糖尿病腎病的藥物的前景。

19、(2)本發(fā)明的用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸，可以改善血糖控制、減輕腎臟損傷、降低蛋白尿、改善脂質(zhì)代謝、抗炎作用、減緩腎臟疾病進(jìn)展。

技術(shù)特征：

1.脫氫石膽酸的應(yīng)用，其特征在于：為如下a1、a2或a3，

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫氫石膽酸的應(yīng)用，其特征在于：所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的脫氫石膽酸的應(yīng)用，其特征在于：所述脫氫石膽酸能有效改善糖尿病和/或糖尿病腎病模型小鼠的血糖、腎損傷和/或肝功能。

4.用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，其特征在于：所述藥物的活性成分包含脫氫石膽酸。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，其特征在于：所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的輔料。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，其特征在于：所述藥物用藥學(xué)上可以接受的輔料制成藥學(xué)上可以接受的劑型。

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，其特征在于：所述劑型包括片劑、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑、口服液、口服糖漿劑或注射劑。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及脫氫石膽酸在制備治療糖尿病或糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用。本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗣摎涫懰岬男掠猛荆篴1.制備預(yù)防和/或治療糖尿病的藥物；a2.制備預(yù)防和/或治療糖尿病腎病的藥物；a3.建立激動(dòng)或活化腎小管上皮細(xì)胞中TGR5受體和/或FXR受體進(jìn)而預(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的離體模型。本申請(qǐng)?zhí)峁┑挠糜陬A(yù)防和/或治療糖尿病或糖尿病腎病的藥物，活性成分包含脫氫石膽酸，可以激活Takeda?G蛋白偶聯(lián)受體5和/或法尼醇X受體，可以有效改善糖尿病和/或糖尿病腎病模型小鼠的血糖、腎損傷和/或肝功能，具有開發(fā)成治療糖尿病和糖尿病腎病的藥物的前景。

技術(shù)研發(fā)人員：周華,楊敏,崔笠
受保護(hù)的技術(shù)使用者：常州市第一人民醫(yī)院
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19