本發(fā)明涉及基因治療的藥物，特別是涉及cap-gly功能肽在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。

背景技術：

1、代謝相關脂肪性肝病(metabolic?dysfunction-associated?fatty?liverdisease，mafld)存在高度異質性，是病因極其復雜的代謝性疾病。目前臨床上僅有一款甲狀腺受體激動劑用于治療代謝紊亂相關性脂肪肝炎合并肝纖維化，但是該藥物療效不佳，且適應群體相當狹窄。

2、低密度脂蛋白受體相關蛋白1(low-density?lipoprotein?receptor-relatedprotein，lrp1)作為重要的脂蛋白受體，在肝臟中高表達，參與調控糖脂代謝。提高lrp1受體活性或增強lrp1介導的信號通路，可以有效的防治糖脂代謝紊亂帶來的不良后果，這一全新的分子機制為臨床診斷和治療提供了新的治療思路。

3、驅動蛋白家族成員13b(kif13b)作為支架蛋白可以有效地促進lrp1在caveolae上的募集，從而增強lrp1在脂膜上的內吞作用。lrp1依靠clathrin和caveolin途徑實現(xiàn)細胞內吞，從而完成對脂蛋白、蛋白酶、蛋白酶抑制劑復合物、細菌毒素、病毒等多種配體的轉運和調控。hirokawa等人[1]的研究發(fā)現(xiàn)kif13b基因(即kif13b基因)敲除小鼠血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇ldl-c、高密度脂蛋白膽固醇hdl-c和凝血因子fⅷ水平較對照組顯著升高；同時，kif13b基因敲除小鼠的胚胎成纖維細胞ldl攝入量只有野生型小鼠的胚胎成纖維細胞ldl攝入量的60％，提示該現(xiàn)象可能與lrp1轉運過程異常相關。在另一個獨立研究中，chishti等人[2]在kif13b基因特異性敲除的小鼠中并沒有發(fā)現(xiàn)外周血中fⅷ水平的明顯變化，但是同樣觀察到血漿總膽固醇和ldl-c水平較野生型小鼠升高的現(xiàn)象。但遺憾的是，之前所有的研究均未報道kif13b基因缺失是否與肝臟脂質代謝紊亂和代謝相關脂肪性肝病存在關聯(lián)，但kif13b基因及其功能域是否能作為藥物靶點來開發(fā)治療代謝相關脂肪性肝病尚不清楚。

4、[1]y.kanai,d.wang,n.hirokawa,kif13b?enhances?the?endocytosis?oflrp1byrecruiting?lrp1?to?caveolae,the?journal?of?cell?biology,204(2014)395-408.

5、[2]j.mills,t.hanada,y.hase,l.liscum,a.h.chishti,ldl?receptor?relatedprotein?1requires?the?i(3)domain?of?discs-large?homolog?1/dlg1?forinteraction?with?the?kinesin?motor?protein?kif13b,biochim?biophys?acta?molcell?res,1866(2019)118552.

技術實現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了cap-gly功能肽在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)kif13b蛋白的cap-gly功能肽可以有效的減少肝細胞中脂質蓄積，為臨床上脂肪肝(特別是代謝相關脂肪性肝病)患者的精準治療提供新靶點和新策略。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案：

3、本發(fā)明提供了cap-gly功能肽或提高cap-gly功能肽表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述cap-gly功能肽的氨基酸序列如seq?id?no.23所示。

4、本發(fā)明提供了含有cap-gly功能肽的蛋白或提高含有cap-gly功能肽的蛋白表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述cap-gly功能肽的氨基酸序列如seq?idno.23所示。

5、優(yōu)選的，所述蛋白包括驅動蛋白家族成員13b。

6、優(yōu)選的，所述治療脂肪肝的藥物為治療代謝相關脂肪性肝病(mafld)的藥物。

7、優(yōu)選的，所述治療脂肪肝的藥物為減少肝臟細胞脂質蓄積的藥物。

8、優(yōu)選的，所述治療脂肪肝的藥物為增加單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α磷酸化的藥物。

9、優(yōu)選的，所述cap-gly功能肽的編碼基因的核苷酸序列如seq?id?no.20所示。

10、優(yōu)選的，所述提高cap-gly功能肽表達量的試劑包括過表達cap-gly的重組載體，所述cap-gly為cap-gly功能肽的編碼基因。

11、優(yōu)選的，提高含有cap-gly功能肽的蛋白表達量的試劑包括過表達編碼基因的重組載體，所述編碼基因為編碼含有cap-gly功能肽的蛋白的基因。

12、優(yōu)選的，所述重組載體的出發(fā)載體包括pcdna3.1表達載體。

13、有益效果：

14、本發(fā)明提供了cap-gly功能肽或提高cap-gly功能肽表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述cap-gly功能肽的氨基酸序列如seq?idno.23所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在小鼠中過表達kif13b蛋白或其cap-gly功能肽可以有效地減少肝細胞中脂質蓄積，增加單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α的磷酸化，為臨床上脂肪肝(特別是代謝相關脂肪性肝病)患者的精準治療提供新靶點和新策略。

技術特征：

1.cap-gly功能肽或提高cap-gly功能肽表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述cap-gly功能肽的氨基酸序列如seq?id?no.23所示。

2.含有cap-gly功能肽的蛋白或提高含有cap-gly功能肽的蛋白表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述cap-gly功能肽的氨基酸序列如seq?id?no.23所示。

3.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，所述蛋白包括驅動蛋白家族成員13b。

4.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述治療脂肪肝的藥物為治療代謝相關脂肪性肝病的藥物。

5.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述治療脂肪肝的藥物為減少肝臟細胞脂質蓄積的藥物。

6.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述治療脂肪肝的藥物為增加單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α磷酸化的藥物。

7.根據權利要求1或2所述的應用，其特征在于，所述cap-gly功能肽的編碼基因的核苷酸序列如seq?id?no.20所示。

8.根據權利要求1所述的應用，其特征在于，所述提高cap-gly功能肽表達量的試劑包括過表達cap-gly的重組載體，所述cap-gly為cap-gly功能肽的編碼基因。

9.根據權利要求2所述的應用，其特征在于，提高含有cap-gly功能肽的蛋白表達量的試劑包括過表達編碼基因的重組載體，所述編碼基因為編碼所述含有cap-gly功能肽的蛋白的基因。

10.根據權利要求8或9所述的應用，其特征在于，所述重組載體的出發(fā)載體包括pcdna3.1表達載體。

技術總結
本發(fā)明涉及基因治療的藥物技術領域，特別是涉及CAP?Gly功能肽在制備治療脂肪肝的藥物中的應用。本發(fā)明提供了CAP?Gly功能肽或提高CAP?Gly功能肽表達量的試劑在制備治療脂肪肝的藥物中的應用，所述CAP?Gly功能肽的氨基酸序列如SEQ?ID?NO.23所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)在小鼠中過表達KIF13B蛋白或其CAP?Gly功能肽可以有效地減少肝細胞中脂質蓄積，增加單磷酸腺苷激活的蛋白激酶α的磷酸化，為臨床上脂肪肝(特別是代謝相關脂肪性肝病)患者的精準治療提供新靶點和新策略。

技術研發(fā)人員：冼勛德,王宇輝,黃薇,張玲,苗國琳
受保護的技術使用者：北京大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19