本公開涉及治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病的領(lǐng)域，特別是為此目的開發(fā)的x842的固體分散體(sd)。

背景技術(shù)：

1、wo?2010/063876公開了通常被稱為x842的化合物5-{2-[({8-[(2,6-二甲基苯甲基)氨基]-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基}羰基)-氨基]乙氧基}-5-氧代戊酸是胃液分泌的一種有效抑制劑。

2、x842具有下述結(jié)構(gòu)式：

3、

4、us2022002297公開了x842的兩種結(jié)晶形式，并指出對(duì)于在藥物制劑中的使用來說，所述活性藥物成分(api)采取高度結(jié)晶形式是理想的。

5、然而，x842的溶解度非常低，這使得x842的有效口服制劑難以制備。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開的目的是克服x842的溶解度問題，從而促進(jìn)使用所述藥物獲得的有效治療。

2、本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，這一目的通過x842和載體的固體分散體得以實(shí)現(xiàn)，在所述固體分散體中x842具有無定形形式。

3、因此，本公開提供了下述實(shí)施方式的逐項(xiàng)列表。

4、1.一種用于口服給藥的藥物制劑，其包含含有無定形x842和水溶性兩親性載體的固體分散體。

5、2.根據(jù)條目1所述的藥物制劑，其中所述載體是聚合物載體。

6、3.根據(jù)條目2所述的藥物制劑，其中所述聚合物載體包含乙烯基己內(nèi)酰胺。

7、4.根據(jù)條目2或3所述的藥物制劑，其中所述聚合物載體包含乙酸乙烯酯。

8、5.根據(jù)條目2-4中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中當(dāng)通過凝膠滲透色譜法測(cè)定時(shí)，所述聚合物載體的平均分子量在40,000-250,000g/mol的范圍內(nèi)。

9、6.根據(jù)條目5所述的藥物制劑，其中當(dāng)通過凝膠滲透色譜法測(cè)定時(shí)，所述聚合物載體的平均分子量在80,000–150,000g/mol的范圍內(nèi)。

10、7.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中x842與載體的干重比在2:1至1:20之間，例如1:2至1:10之間，例如1:1至1:10之間，例如1:2至1:7之間，例如1:3至1:7之間，例如1:3至1:5之間。

11、8.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述固體分散體通過噴霧干燥形成。

12、9.根據(jù)條目8所述的藥物制劑，其中所述固體分散體通過將x842和所述載體的溶液噴霧干燥來獲得。

13、10.根據(jù)條目9所述的藥物制劑，其中所述固體分散體通過將在有機(jī)溶劑中的x842和所述載體溶液噴霧干燥來獲得。所述有機(jī)溶劑是適合于噴霧干燥x842的任何溶劑，優(yōu)選為無水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基亞砜和氯仿。

14、11.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，所述藥物制劑采取單位劑量的形式。

15、12.根據(jù)條目11所述的藥物制劑，其中所述單位劑量中無定形x842的量為10-100mg，例如10-60mg，例如10-40mg，例如10-25mg，例如10-24mg。

16、13.根據(jù)條目1-12中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其用于治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的方法中。

17、14.一種固體分散體，其包含無定形x842和水溶性兩親性載體，其中所述固體分散體可以通過將x842和所述載體的溶液噴霧干燥來獲得。

18、15.根據(jù)條目14所述的固體分散體，其中所述溶液是在有機(jī)溶劑中的x842和所述載體溶液。所述有機(jī)溶劑是適合于噴霧干燥x842的任何溶液，優(yōu)選為無水乙醇、甲醇、丙酮、四氫呋喃、二甲基亞砜和氯仿。

19、16.根據(jù)條目14或15所述的固體分散體，其中在所述噴霧干燥期間噴嘴溫度在55-99℃的范圍內(nèi)，例如在65-95℃的范圍內(nèi)，例如在70-85℃的范圍內(nèi)。

20、17.根據(jù)條目14-16中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其中在噴霧干燥期間進(jìn)料到噴嘴的溶液的溫度在25-99℃的范圍內(nèi)，例如55-99℃，例如在65-95℃的范圍內(nèi)，例如在70-85℃的范圍內(nèi)。

21、18.根據(jù)條目1-13中任一項(xiàng)所述的藥物制劑或根據(jù)條目14-17中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其具有3個(gè)月或更長(zhǎng)、優(yōu)選地6個(gè)月或更長(zhǎng)、更優(yōu)選地12個(gè)月或更長(zhǎng)的保質(zhì)期。

22、19.根據(jù)條目1-13中任一項(xiàng)所述的藥物制劑或根據(jù)條目14-18中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其口服生物利用度高于結(jié)晶x842的口服生物利用度。

23、20.根據(jù)條目1-13中任一項(xiàng)所述的藥物制劑或根據(jù)條目14-18中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其口服生物利用度(例如auc或cmax)為結(jié)晶x842口服生物利用度的1.2倍或更多倍、1.5倍或更多倍、2倍或更多倍，優(yōu)選為結(jié)晶x842口服生物利用度的3倍或更多倍、更優(yōu)選地6倍或更多倍。

24、21.根據(jù)條目14-20中任一項(xiàng)所述的固體分散體，其用于治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的方法中。

25、22.一種片劑或膠囊，其包含根據(jù)條目1-13和18-20中任一項(xiàng)所述的藥物制劑或根據(jù)條目14-20中任一項(xiàng)所述的固體分散體。

26、23.根據(jù)條目22所述的片劑或膠囊，其進(jìn)一步包含崩解劑例如聚乙烯聚吡咯烷酮。

27、24.根據(jù)條目22或23所述的片劑或膠囊，其中崩解劑與x842的干重比為至少1.1:1，例如至少1.4:1，例如至少1.7:1，例如至少2:1，例如至少2.8:1。

28、25.根據(jù)條目22-24中任一項(xiàng)所述的片劑或膠囊，其進(jìn)一步包含纖維素賦形劑例如微晶纖維素(mcc)。

29、26.根據(jù)條目22-25中任一項(xiàng)所述的片劑或膠囊，其進(jìn)一步包含乳糖。

30、27.根據(jù)條目22-26中任一項(xiàng)所述的片劑或膠囊，其中所述片劑或膠囊具有3個(gè)月或更長(zhǎng)、優(yōu)選地6個(gè)月或更長(zhǎng)、更優(yōu)選地12個(gè)月或更長(zhǎng)的保質(zhì)期。

31、28.根據(jù)條目22-27中任一項(xiàng)所述的片劑或膠囊，其口服生物利用度高于包含結(jié)晶x842的x842膠囊的口服生物利用度。

32、29.根據(jù)條目22-28中任一項(xiàng)所述的片劑或膠囊，其口服生物利用度(例如auc或cmax)為包含結(jié)晶x842的x842膠囊的口服生物利用度的1.2倍或更多倍、1.5倍或更多倍、2倍或更多倍，優(yōu)選為包含結(jié)晶x842的x842膠囊的口服生物利用度的3倍或更多倍、更優(yōu)選地6倍或更多倍。

33、30.根據(jù)條目1-13和18-20中任一項(xiàng)所述的藥物制劑的用途，其用于制備治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的藥物。

34、31.根據(jù)條目14-20中任一項(xiàng)所述的固體分散體的用途，其用于制備治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的藥物。

1.一種用于口服給藥的藥物制劑，其包含含有無定形x842和水溶性兩親性載體的固體分散體。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中所述載體是聚合物載體。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述聚合物載體包含乙烯基己內(nèi)酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物制劑，其中所述聚合物載體包含乙酸乙烯酯。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其中所述載體選自聚(乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮k30、soluplus、羥丙基纖維素(hpc)和羥丙基甲基纖維素(hpmc)。

6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中當(dāng)通過凝膠滲透色譜法測(cè)定時(shí)，所述聚合物載體的平均分子量在40,000-250,000g/mol的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在80,000–150,000g/mol的范圍內(nèi)。

7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中x842與所述載體的干重比在2:1至1:20之間，例如1:1至1:10之間，例如1:2至1:10之間，例如1:2至1:7之間，例如1:3至1:7之間，例如1:3至1:5之間。

8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述固體分散體通過噴霧干燥形成。

9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其采取單位劑量的形式。

10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物制劑，其中所述單位劑量中無定形x842的量為10-100mg，例如10-60mg，例如10-40mg，例如10-25mg，例如10-24mg。

11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其具有3個(gè)月或更長(zhǎng)、優(yōu)選地6個(gè)月或更長(zhǎng)、更優(yōu)選地12個(gè)月或更長(zhǎng)的保質(zhì)期。

12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其口服生物利用度(例如auc或cmax)高于結(jié)晶x842的口服生物利用度，例如為結(jié)晶x842的口服生物利用度的1.2倍或更多倍、1.5倍或更多倍、2倍或更多倍，優(yōu)選為結(jié)晶x842的口服生物利用度的3倍或更多倍，更優(yōu)選為結(jié)晶x842的口服生物利用度的6倍或更多倍。

13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其用于治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的方法中。

14.一種固體分散體，其包含無定形x842和水溶性兩親性載體，其中所述固體分散體可以通過將x842和所述載體的溶液例如x842和所述載體的乙醇溶液噴霧干燥來獲得。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的固體分散體，其用于治療胃腸道炎性疾病或胃酸相關(guān)疾病例如糜爛性胃食管反流病(egerd)的方法中。

16.一種片劑或膠囊，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物制劑或根據(jù)權(quán)利要求14-15中任一項(xiàng)所述的固體分散體。

17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的片劑，其進(jìn)一步包含崩解劑例如聚乙烯聚吡咯烷酮。

18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的片劑或膠囊，其中崩解劑與x842的干重比為至少1.1:1，例如至少1.4:1，例如至少1.7:1，例如至少2:1，例如至少2.8:1。