本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，具體涉及青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、自身免疫疾病是指機(jī)體對自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害的疾病，而多發(fā)性硬化癥（ms）正是由于免疫細(xì)胞對神經(jīng)的損傷而導(dǎo)致發(fā)生的慢性脫髓鞘疾病，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥性病變，從而造成組織損傷和殘疾癥狀。eae是一種與ms具有相似的臨床、組織和病理相似性的動物疾病模型。由于ms病人樣本不易獲取，因此eae是研究ms病理過程、發(fā)病機(jī)制的重要模型，在臨床神經(jīng)免疫學(xué)的研究中具有重要意義。cd4+t細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥中的作用得到了廣泛研究的支持：th1和th17細(xì)胞直接參與到多發(fā)性硬化癥的病理過程中，兩類cd4+t細(xì)胞在外周免疫系統(tǒng)激活并遷移入cns中后，所分泌的細(xì)胞因子會持續(xù)性導(dǎo)致神經(jīng)損傷。

2、作為廣泛使用的抗瘧藥物，青蒿素療法具有患者耐受性良好和價格低廉的優(yōu)點。除對瘧疾的良好治療效果，之前的研究表明青蒿素也具有多種抗炎免疫調(diào)節(jié)作用。青蒿素可通過抑制?t?細(xì)胞增殖與活化，抑制?b?細(xì)胞活化和抗體產(chǎn)生，增加調(diào)節(jié)性?t?細(xì)胞以及減少致炎細(xì)胞因子的釋放等多方面來實現(xiàn)抗炎免疫調(diào)節(jié)功能。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的問題，本發(fā)明首次公開兩種新合成的青蒿素衍生物在自身免疫性疾病的治療效果。

2、

3、體外實驗展示了青蒿素衍生物tpn10467、tpn10476以劑量依賴性的方式降低cd4+t細(xì)胞向th1和th17細(xì)胞分化的最終比例。

4、進(jìn)一步的，eae疾病模型研究發(fā)現(xiàn)tpn10467和tpn10476灌胃給藥處理可以對eae小鼠臨床癥狀有所緩解。

5、進(jìn)一步的，同時在檢測中發(fā)現(xiàn)tpn10467處理小鼠cns中的炎性細(xì)胞總數(shù)明顯減少，脊髓損傷也有明顯減輕。

6、總結(jié)而言，本發(fā)明的工作提示tpn10467和tpn10476是治療自身免疫性疾病的潛在藥物。

7、本發(fā)明有益效果：

8、th1和th17細(xì)胞是cd4+?t細(xì)胞的關(guān)鍵促炎亞群，在多種自身免疫性疾病和炎癥的發(fā)作中發(fā)揮重要作用。本發(fā)明在體外cd4+?t細(xì)胞的分化實驗中觀察到兩種青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476均可以降低th1和th17細(xì)胞的分化比例，其中tpn10467抑制分化的效果比青蒿素更為優(yōu)越。多發(fā)性硬化癥（multiple?sclerosis，ms）是一類慢性炎癥神經(jīng)退行性疾病，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental?autoimmune?encephalomyelitis?，eae）是用于研究ms的主要疾病模型，研究已經(jīng)闡明在ms病人中神經(jīng)元軸突的損傷是行動障礙和其他殘疾的主要原因。多發(fā)性硬化癥發(fā)病過程中th1?和th17細(xì)胞進(jìn)入cns后，和其他炎性細(xì)胞如cd8+?效應(yīng)?t?細(xì)胞建立并維持炎性環(huán)境，導(dǎo)致脫髓鞘的發(fā)生，最終神經(jīng)元功能喪失。在細(xì)胞實驗的基礎(chǔ)上，本發(fā)明選擇eae小鼠模型進(jìn)行在體實驗的研究，在對eae小鼠的給藥治療中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)tpn10467和tpn10476兩種新型青蒿素衍生物對于eae的臨床表型有著較好的緩解作用，并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的炎性細(xì)胞浸潤數(shù)目和脫髓鞘比例?？偠灾景l(fā)明的數(shù)據(jù)表明tpn10467和tpn10476可以減輕自身免疫疾病癥狀，可為自身免疫疾病治療提供新的潛在藥物選擇。

技術(shù)特征：

1.青蒿素衍生物tpn10467和tpn10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用，其特征在于，青蒿素衍生物tpn10467、tpn10476以劑量依賴性的方式降低cd4+?t細(xì)胞向th1和th17細(xì)胞分化的最終比例。

2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，tpn10467和tpn10476灌胃給藥處理可以緩解eae小鼠臨床癥狀。

3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，?tpn10467可減少小鼠cns中炎性細(xì)胞總數(shù)，減輕脊髓損傷。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及生物藥領(lǐng)域，具體涉及青蒿素衍生物TPN10467和TPN10476在作為預(yù)防和治療自身免疫性疾病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在體外CD4+T細(xì)胞的分化實驗中觀察到兩種青蒿素衍生物TPN10467和TPN10476均可以降低Th1和Th17細(xì)胞的分化比例，其中TPN10467抑制分化的效果比青蒿素更為優(yōu)越。本發(fā)明選擇EAE小鼠模型進(jìn)行在體實驗的研究，在對EAE小鼠的給藥治療中，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)TPN10467和TPN10476兩種新型青蒿素衍生物對于EAE的臨床表型有著較好的緩解作用，并降低了中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)部的炎性細(xì)胞浸潤數(shù)目和脫髓鞘比例?？偠灾?，本發(fā)明的數(shù)據(jù)表明TPN10467和TPN10476可以減輕自身免疫疾病癥狀，可為自身免疫疾病治療提供新的潛在藥物選擇。

技術(shù)研發(fā)人員：杜昌升,韓三省
受保護(hù)的技術(shù)使用者：同濟(jì)大學(xué)
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19