本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料，具體而言，涉及一種醫(yī)用導管的改性方法及其應用。

背景技術：

1、血液透析是腎功能衰竭患者主要的腎臟替代治療方法之一，在進行血液透析時，需要使用醫(yī)用導管連接透析器建立透析通路，通過血液透析機將患者的血液引出體外，利用透析器去除血液中的毒素分子，以達到凈化血液的目的。

2、目前在臨床上廣泛使用的醫(yī)用導管主要是聚氯乙烯材質，加入增塑劑(如dehp)和加工助劑擠出制成，在使用中會有增塑劑以及其它的可瀝濾物的溶出，長期使用會累積產生潛在的毒性。此外，在透析過程中，血液與醫(yī)用導管直接接觸容易引起血栓形成，甚至是發(fā)生凝血，導致嚴重的醫(yī)療事故。因此在實際的透析中，通常都需要使用肝素進行抗凝，包括在透析前使用肝素進行預沖或者在透析過程中加入肝素，在透析過程中使用肝素進行抗凝處理，使得透析過程更加繁瑣，肝素的用量很難把握，并且長期使用肝素會導致血小板減少以及其它并發(fā)癥。

3、因此，有必要對醫(yī)用導管進行功能化處理，使醫(yī)用導管具有抗凝性能，同時降低醫(yī)用導管在使用過程中的可瀝濾物的溶出。

技術實現思路

1、本發(fā)明旨在解決現有技術存在的上述問題，提供一種具有抗凝性能且能夠降低在使用過程中的可瀝濾物溶出的醫(yī)用導管的制備方法及其應用。

2、為解決上述問題，本發(fā)明的第一方面提供了一種醫(yī)用導管的改性方法，包括如下步驟：

3、叔胺化合物和內酯化合物反應，制得兩性離子化合物，所述兩性離子化合物的主鏈具有雙鍵；

4、對初始的醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第一改性醫(yī)用導管，所述第一改性醫(yī)用導管表面修飾有發(fā)生酰胺化反應的第一官能團；

5、對所述第一改性醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第二改性醫(yī)用導管，所述第二改性醫(yī)用導管表面修飾有巰基；

6、所述第二改性醫(yī)用導管和所述兩性離子化合物發(fā)生點擊反應，制得表面接枝兩性離子的目標醫(yī)用導管。

7、進一步地，所述叔胺化合物和內酯化合物反應，制得兩性離子化合物，包括：

8、將所述叔胺化合物溶于有機溶劑中形成均勻的第一溶液；

9、將所述內酯化合物點滴加入所述第一溶液，在惰性氣體保護下反應，制得所述兩性離子化合物。

10、進一步地，所述叔胺化合物為含有雙鍵的叔胺化合物；

11、所述內酯化合物為1,3-丙磺酸內酯、β-丙內酯、1,8-萘磺酸內酯和2,4-丁烷磺內酯中的至少一種。

12、進一步地，所述對初始的醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第一改性醫(yī)用導管，包括：

13、將所述初始的醫(yī)用導管接入第一改性混合溶液靜置反應預設時長，制得所述第一改性醫(yī)用導管；

14、其中，所述第一改性混合溶液為包括乙醇水溶液和偶聯劑的混合溶液，所述偶聯劑具有所述第一官能團。

15、進一步地，所述靜置反應的反應溫度為20℃至70℃，預設時長為2h至10h；

16、所述偶聯劑為3-氨丙基三乙氧基硅烷、(2,3-環(huán)氧丙氧)丙基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、n-(-氨乙基)-氨丙基三甲(乙)氧基硅烷中的至少一種。

17、進一步地，所述對所述第一改性醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第二改性醫(yī)用導管，包括：

18、將所述第一改性醫(yī)用導管接入第二改性混合溶液靜置反應預設時長，制得所述第二改性醫(yī)用導管；

19、其中，所述第二改性混合溶液為包括mes緩沖液、縮合試劑和巰基化試劑的混合溶液，所述巰基化試劑具有巰基和所述第一官能團。

20、進一步地，所述第一官能團為氨基或羧基；

21、若所述偶聯劑具有氨基，則所述巰基化試劑具有羧基和巰基；若所述偶聯劑具有羧基，則所述巰基化試劑具有氨基和巰基；

22、所述的巰基化試劑為2-氨基-3-巰基丙酸、β-巰基乙胺、β-巰基丙酸、3-巰基苯甲酸、5-氨基-2-巰基苯并咪唑、2-巰基-4-甲基-5-噻唑乙酸中的至少一種；

23、所述縮合試劑為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、二甲基氨基四氫吡啶羧酸酯、二環(huán)己基碳二亞胺、4-二甲氨基吡啶、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸酯中的至少一種。

24、進一步地，所述第二改性醫(yī)用導管和所述兩性離子化合物發(fā)生點擊反應，制得表面接枝兩性離子的目標醫(yī)用導管，包括：

25、將所述第二改性醫(yī)用導管接入第三改性混合溶液中，在第一反應溫度下靜置反應第一預設時長，再向第三改性混合溶液中加入兩性離子化合物，在第二反應溫度下反應第二預設時長，制得所述目標醫(yī)用導管；

26、其中，所述第三改性混合溶液為包括mes緩沖液和硫醇還原劑的混合溶液。

27、進一步地，所述第一反應溫度為10℃至40℃，所述第一預設時長為20min至60min，所述第二反應溫度為20℃至70℃，所述第二預設時長為2h至10h；

28、所述硫醇還原劑為二硫蘇糖醇和/或三(2-羧乙基)膦。

29、本發(fā)明第二方面提供了一種如第一方面所述的改性方法制得的目標醫(yī)用導管用于透析器導管。

30、本發(fā)明所述的醫(yī)用導管的改性方法，先通過偶聯劑對初始的醫(yī)用導管的表面進行改性，在醫(yī)用導管表面修飾可發(fā)生酰胺化反應的第一官能團，再使巰基化試劑的第一官能團與醫(yī)用導管表面修飾的第一官能團發(fā)生酰胺化反應，將巰基接枝至醫(yī)用導管表面，最后再使兩性離子化合物上的雙鍵與醫(yī)用導管表面的巰基發(fā)生點擊反應，在目標醫(yī)用導管表面接枝兩性離子化合物，使兩性離子化合物能夠更穩(wěn)定地連接至醫(yī)用導管的表面，目標醫(yī)用導管通過兩性離子化合物中的陰離子和陽離子能夠在其表面結合水分子形成水合層，抑制血液中的蛋白質、細胞以及一些細胞因子的粘附，使目標醫(yī)用導管具有優(yōu)異的抗污和抗凝特性；

31、另外，本發(fā)明中兩性離子化合物是以接枝的形式連接在醫(yī)用導管的表面，而未在醫(yī)用導管的表面發(fā)生聚合反應形成水凝膠層，使該目標醫(yī)用導管后續(xù)可以采用常規(guī)醫(yī)療器械滅菌的方法進行滅菌，以及通過干態(tài)儲存運輸，使該目標醫(yī)用導管能夠滿足臨床使用的要求；

32、此外，本發(fā)明提供的醫(yī)用導管的改性方法，改性過程簡單，反應條件溫和，反應過程中的安全性較高，在改性過程中未使用有毒有害溶劑，不會損傷醫(yī)用導管的基底，影響醫(yī)用導管的使用，并且在改性的過程中通過在醫(yī)用導管中接入各改性混合溶液，能夠洗脫醫(yī)用導管中的可瀝濾物，有效降低目標醫(yī)用導管中的可瀝濾物含量，提供低可瀝濾物含量的目標醫(yī)用導管；

33、本發(fā)明中提供的醫(yī)用導管的改性方法，可以靈活地選擇接枝至目標醫(yī)用導管上的兩性離子化合物，可以根據實際的使用需求針對性地選擇接枝至目標醫(yī)用導管上的兩性離子化合物的具體種類，以提高目標醫(yī)用導管的使用性能。

技術特征：

1.一種醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據權利要求1所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述叔胺化合物和內酯化合物反應，制得兩性離子化合物，包括：

3.根據權利要求1所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述叔胺化合物為含有雙鍵的叔胺化合物；

4.根據權利要求1所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述對初始的醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第一改性醫(yī)用導管，包括：

5.根據權利要求4所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述靜置反應的反應溫度為20℃至70℃，預設時長為2h至10h；

6.根據權利要求4所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述對所述第一改性醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第二改性醫(yī)用導管，包括：

7.根據權利要求6所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述第一官能團為氨基或羧基；

8.根據權利要求1所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述第二改性醫(yī)用導管和所述兩性離子化合物發(fā)生點擊反應，制得表面接枝兩性離子的目標醫(yī)用導管，包括：

9.根據權利要求8所述的醫(yī)用導管的改性方法，其特征在于，所述第一反應溫度為10℃至40℃，所述第一預設時長為20min至60min，所述第二反應溫度為20℃至70℃，所述第二預設時長為2h至10h；

10.一種如權利要求1至9任一項所述的改性方法制得的目標醫(yī)用導管用于透析器導管。

技術總結
本發(fā)明提供了一種醫(yī)用導管的改性方法及其應用，該醫(yī)用導管的改性方法包括如下步驟：叔胺化合物和內酯化合物反應，制得兩性離子化合物，兩性離子化合物的主鏈具有雙鍵；對初始的醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第一改性醫(yī)用導管，第一改性醫(yī)用導管表面修飾有發(fā)生酰胺化反應的第一官能團；對第一改性醫(yī)用導管的表面進行改性，制得第二改性醫(yī)用導管，第二改性醫(yī)用導管表面修飾有巰基；第二改性醫(yī)用導管和兩性離子化合物發(fā)生點擊反應，制得表面接枝兩性離子的目標醫(yī)用導管。本發(fā)明制得的目標醫(yī)用導管具有優(yōu)異的抗污和抗凝特性，且有效降低了目標醫(yī)用導管中的可瀝濾物含量。

技術研發(fā)人員：董凡,吳松,唐正宇,周文浩,苗長權
受保護的技術使用者：健帆生物科技集團股份有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19