本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥，具體涉及硝基咪唑衍生物、聯(lián)合用藥物在制備抗藥物敏感性肺結(jié)核藥物上的用途。

背景技術(shù)：

1、結(jié)核病(tb)是一種具有傳染性的疾病，對(duì)全球人類健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。其致病菌是結(jié)核分枝桿菌。當(dāng)前推薦的治療方案是聯(lián)合化療，包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。然而，這種治療既漫長又具有毒性。

2、結(jié)核病尤其是藥物敏感結(jié)核病(ds-tb)，一直存在用藥選擇少的問題，這直接影響著結(jié)核病患者的治療效果，通常隨之而來，要么是新發(fā)(3-4％)要么是由于治療失敗(18-21％)。數(shù)十年來，全球范圍內(nèi)僅有幾款抗藥物敏感結(jié)核病新藥推向市場(chǎng)，比如貝達(dá)喹啉、德拉馬尼、普雷托馬尼。但已上市的結(jié)核藥物都存在相當(dāng)程度的副作用，包括肝毒性、心臟毒性、生殖毒性、骨髓抑制、腎毒等，并且存在水溶性差以及非線性劑量效應(yīng)的問題，還均有qt間期延長的潛在風(fēng)險(xiǎn)，這些問題在臨床上可能導(dǎo)致致命的副作用。也有結(jié)核病的現(xiàn)有治療應(yīng)用了美國公共衛(wèi)生署推薦的多種藥劑的組合的配方，包括首先使用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇組合兩個(gè)月，然后再單獨(dú)使用異煙肼和利福平組合四個(gè)月，其已經(jīng)使用了超過50年，耐藥問題極其嚴(yán)重。而且這些藥物均存在安全性差，價(jià)格昂貴兩大問題。

3、式i等硝基咪唑衍生物是近幾年研發(fā)出的一種抗結(jié)核新藥。據(jù)已有的體外活性，藥代動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)藥效的結(jié)果來看，該藥物在體外的抗分枝桿菌活性與德拉馬尼相當(dāng)，具有優(yōu)異的體內(nèi)藥效、肺部組織分布以及良好的安全性。但目前關(guān)于這類硝基咪唑衍生物在臨床研究上對(duì)抗藥物敏感性肺結(jié)核患者的早期殺菌活性、安全性、耐受性及藥代動(dòng)力學(xué)特征的隨機(jī)、開放、多中心研究效果，還有待進(jìn)一步研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決硝基咪唑衍生物(如式i化合物)對(duì)預(yù)防或治療藥物敏感性肺結(jié)核患者在臨床上的研究空白，本發(fā)明提供了硝基咪唑衍生物、聯(lián)合用藥物在制備抗藥物敏感性肺結(jié)核藥物上的用途。

2、為實(shí)現(xiàn)上述申請(qǐng)目的，本技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：

3、第一方面，本發(fā)明提供了一種硝基咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的形式或其藥物組合物在制備抗藥物敏感性肺結(jié)核藥物中的用途；其中，所述硝基咪唑衍生物選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物：

4、

5、所述藥學(xué)上可接受的形式為藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體；

6、所述硝基咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的形式或其藥物組合物的有效成分劑量為20mg/日～480mg/日。

7、優(yōu)選的，上述用途中，所述硝基咪唑衍生物為式i所示化合物；

8、

9、優(yōu)選的，上述用途中，所述鹽為苯磺酸鹽。

10、優(yōu)選的，上述用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分劑量為20mg/日～400mg/日。

11、更優(yōu)選的，上述用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分劑量為200mg/日～400mg/日。

12、其中，上述用途中，式i化合物苯磺酸鹽的給藥方案為每日一次、每日兩次或每日三次。

13、最優(yōu)選的，上述用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分用藥劑量和方式為100mgbid或200mg?bid。

14、本發(fā)明還提供了一種硝基咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的形式或其藥物組合物的聯(lián)合用藥物在制備抗藥物敏感性肺結(jié)核藥物中的用途；其中，所述硝基咪唑衍生物選自以下結(jié)構(gòu)式的化合物：

15、

16、所述藥學(xué)上可接受的形式為藥學(xué)上可接受的鹽或光學(xué)異構(gòu)體；

17、所述硝基咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的形式或其藥物組合物的有效成分劑量為20mg/日～480mg/日；

18、所述聯(lián)合用藥物是分別或同時(shí)給藥的硝基咪唑衍生物、其藥學(xué)上可接受的形式或其藥物組合物，與其他抗藥物敏感性肺結(jié)核的藥物。

19、優(yōu)選的，上述聯(lián)合用藥物的用途中，所述硝基咪唑衍生物為式i所示化合物；

20、

21、優(yōu)選的，上述聯(lián)合用藥物的用途中，所述鹽為苯磺酸鹽。

22、優(yōu)選的，上述聯(lián)合用藥物的用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分劑量為20mg/日～400mg/日。

23、更優(yōu)選的，上述聯(lián)合用藥物的用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分劑量為200mg/日～400mg/日。

24、其中，上述聯(lián)合用藥物的用途中，式i化合物苯磺酸鹽的給藥方案為每日一次、每日兩次或每日三次。

25、最優(yōu)選的，上述聯(lián)合用藥物的用途中，式i化合物苯磺酸鹽的有效成分用藥劑量和方式為100mg?bid或200mg?bid。

26、其中，上述聯(lián)合用藥物的用途中，所述其他抗藥物敏感性肺結(jié)核的藥物包括貝達(dá)喹啉、利奈唑胺、莫西沙星/左氧氟沙星、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、異煙肼、利福平、吡嗪酰胺或乙胺丁醇中的至少一種。

27、在本發(fā)明中，藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽及堿加成鹽。適合的酸加成鹽由形成藥學(xué)可接受鹽的酸來形成。適合的堿加成鹽由形成藥學(xué)可接受鹽的堿來形成。適合的鹽的綜述參見例如“remington′s?pharmaceutical?sciences”，mack?publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用”(handbook?ofpharmaceutical?salts：properties,selection,and?use)，stahl?and?wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制備本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。

28、“藥學(xué)上可接受的酸加成鹽”是指能夠保留游離堿的生物有效性而無其它副作用的，與無機(jī)酸或有機(jī)酸所形成的鹽。無機(jī)酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等；有機(jī)酸鹽包括但不限于甲酸鹽、乙酸鹽、2,2-二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、癸酸鹽、十一碳烯酸鹽、乙醇酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、癸二酸鹽、己二酸鹽、戊二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、肉桂酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、谷氨酸鹽、焦谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、4-胺基水楊酸鹽、萘二磺酸鹽等。這些鹽可通過本專利已知的方法制備。

29、“藥學(xué)上可接受的堿加成鹽”是指能夠保持游離酸的生物有效性而無其它副作用的、與無機(jī)堿或有機(jī)堿所形成的鹽。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。優(yōu)選的無機(jī)鹽為銨鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下的鹽：伯胺類、仲胺類及叔胺類，被取代的胺類，包括天然的被取代胺類、環(huán)狀胺類及堿性離子交換樹脂，例如氨、異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、n-乙基哌啶、聚胺樹脂等。優(yōu)選的有機(jī)堿包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿己咖啡因。這些鹽可通過已知的方法制備。

30、在本發(fā)明中，藥物組合物是以本發(fā)明所述的硝基咪唑衍生物或其藥學(xué)上可接受的形式為活性成分，輔以藥學(xué)上可接受的載體。

31、在本發(fā)明中，有效成分劑量是以化合物計(jì)，如以式i化合物計(jì)。

32、有益效果：

33、本發(fā)明通過動(dòng)物試驗(yàn)驗(yàn)證了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸鹽的動(dòng)物長毒試驗(yàn)組織解剖無明顯異常，無明顯藥物蓄積，無明顯生殖毒性，無明顯心臟毒性；通過i期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸鹽無qt間期延長，心臟安全性明顯優(yōu)于德拉馬尼，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸鹽母體藥及主要代謝物的半衰期均短于德拉馬尼及其代謝物，更安全；特別是通過ii期臨床試驗(yàn)，以及優(yōu)化用藥劑量和方式驗(yàn)證了，式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸鹽相對(duì)于德拉馬尼等藥物或聯(lián)合用藥物，治療時(shí)間更短，且療效顯著，患者空洞明顯縮小或病灶顯著吸收，病灶/空洞吸收率顯著高于標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療。式i等硝基咪唑衍生物及其苯磺酸鹽安全性極佳，是目前安全性極高的抗結(jié)核藥物，且對(duì)藥物敏感性肺結(jié)核具有極好療效，有望作為防治藥物敏感性肺結(jié)核的新藥物或聯(lián)合用藥物。