本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及布南色林口溶膜組合物、其制備方法及應用。

背景技術(shù)：

1、精神分裂癥是一種病因未明的嚴重慢性精神疾病，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，涉及感覺、思維、情感、意志行為、認知功能等多方面，比較典型的陽性癥狀包括幻覺、妄想、躁狂、易怒、言語行為紊亂等，比較典型的陰性癥狀包括情感遲鈍冷漠、意志貧乏、認知障礙等。精神分裂癥患者臨床癥狀的個體差異很大，多起病于青壯年，常起病緩慢，病程遷延。

2、精神分裂癥影響全球大約2100萬人口，美國大約有350萬患者。當前全球獲批上市的精神分裂癥治療藥物主要是多巴胺d2受體阻斷的作用機制，對于控制患者的陽性癥狀具有較好的效果，對于陰性癥狀的改善幾乎無能為力。另外，經(jīng)典抗精神病藥由于對多巴胺其他受體亞型(d1，d3，d4，d5)和d2受體位置的選擇性不高，通常會帶來藥源性陰性癥狀和錐體外系副作用。一些針對5-ht2的非典型精神病藥主要是用于降低錐體外系副作用，并不是真正有效的精神分裂癥藥物靶點，也沒有帶來臨床療效的提高。

3、布南色林(2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶)是由日本住友制藥研發(fā)的一種新型的非典型抗精神病藥，屬于5-羥色胺和多巴胺拮抗劑，具有阻斷多巴胺d2受體和5-ht2a受體的作用，與目前市場上的其他抗精神疾病藥物相比，布南色林錐體外系的副作用反應更少，同時，其與d2受體的親和力分別為氟哌啶醇和利培酮的20和94倍，而與腎上腺素α1、α2和β受體，以及組胺h1受體和膽堿能m1等受體的親和力較低，在有效改善精神分裂癥陽性及陰性癥狀的同時降低了不良反應的發(fā)生風險，在阿立哌唑、氟哌啶醇、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮等9種抗精神病藥物中，布南色林體重增加的風險也最低。目前臨床用劑型為普通片劑，而普通片劑由于難以下咽，患者在服用這類劑型藥品時不太適用，在沒有水的情況下也不能方便患者服用。

4、因此，目前需要開發(fā)一種布南色林的劑型，以解決患者服藥順應性差的問題，特別適宜有吞咽困難的患者，以期提高患者的依從性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中布南色林劑型種類少、患者順應性不高等缺陷而提供了布南色林口溶膜組合物、其制備方法及應用。

2、本發(fā)明提供了一種布南色林口溶膜組合物，其包含活性藥物、成膜材料、和增塑劑，所述的活性藥物為如式i所示的2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并吡啶、其藥學上可接受的鹽、水合物和溶劑合物中的一種或多種；

3、

4、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的活性藥物的粒徑d90≤30.0μm，例如0.5μm≤d90≤25.0μm或d90≤20.0μm，示例性為25μm、24μm、23μm、22μm、21μm、20μm、19μm、18μm、16μm、15μm、14.0μm、13.0μm、12.0μm、11.0μm、10.0μm、9.0μm、8.0μm、7.0μm、6.0μm、5.0μm、4.0μm、3.0μm、2.0μm或1.0μm。

5、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的活性藥物的質(zhì)量百分含量可以為2.0％～25.0％，例如4.0％～22.0％，示例性為21.0％、20.5％、20.0％、19.0％、18.0％、17.0％、16.0％、15.0％、14.0％、13.6％、13.0％、12.0％、11.6％、11.0％、10.3％、10.1％、10.0％、9.0％、8.0％、7.4％、7.0％、6.8％、6.3％、6.0％、5.0％或3.0％，所述的質(zhì)量百分含量是指活性藥物的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

6、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的成膜材料為活性藥物的載體，選自羥丙基纖維素(例如羥丙基纖維素-jf和羥丙基纖維素-l等中的一種或多種不同型號的羥丙基纖維素)、羥丙基甲基纖維素(也稱羥丙甲纖維素)、聚乙烯醇和普魯蘭多糖中的一種或多種。

7、在一種實施方案中，所述成膜材料為羥丙基纖維素和普魯蘭多糖，例如羥丙基纖維素和普魯蘭多糖的質(zhì)量比為(1-6)：1，例如2：1、3：1、4：1或5：1。

8、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的成膜材料的質(zhì)量百分含量可以為30.0％～80.0％，比如40.0％～80.0％，例如31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、41％、42.0％、43.0％、44.0％、45.0％、46.0％、46.3％、46.9％、47.0％、48.0％、49.0％、50.0％、50.6％、50.8％、51.3％、54.7％、55.6％、58.0％、60.0％、65.0％、67.8％、70.0％、75.9％或78.0％，所述的質(zhì)量百分含量是指成膜材料的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

9、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的增塑劑用于降低膜的玻璃化轉(zhuǎn)化溫度，增加塑性和韌性，提高拉伸率，選自聚乙二醇、丙二醇和甘油中的一種或多種。

10、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的增塑劑的質(zhì)量百分含量可以為5.0％～40.0％，例如6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、9.2％、10.0％、11％、12％、12.7％、12.8％、13％、14％、15％、15.6％、16％、16.9％、17％、18.5％、19％、20.0％、21％、22％、23％、23.4％、23.5％、24％、25％、25.6％、27％、28％、29.0％、30.0％、3?1％、32.0％、33％、34％、35.0％、36％、37％、38.0％或39％，所述的質(zhì)量百分含量是指增塑劑的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

11、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物可以進一步包括著色劑、崩解劑、矯味劑和/或填充劑中的一種或多種。

12、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的著色劑是指能改善制劑的外觀顏色，可用來識別制劑的濃度、區(qū)分應用方法和減少病人對服藥的厭惡感的物質(zhì)，例如選自二氧化鈦。

13、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的著色劑的質(zhì)量百分含量可以為0～5.0％，比如0～3.0％，例如0、0.02％、0.05％、1.3％、1.40％、1.7％、2.6％、3％、3.5％、4％或4.5％，所述的質(zhì)量百分含量是指著色劑的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

14、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉和淀粉中的一種或多種。

15、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的崩解劑的質(zhì)量百分含量為0～10.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％，所述的質(zhì)量百分含量是指崩解劑的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

16、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的矯味劑選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊糖苷、甘草甜素、香精、薄荷腦、氯化鈉、紐甜、安賽蜜、糖精和糖精鈉中的一種或多種。

17、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的矯味劑的質(zhì)量百分含量為0～20.0％，例如0.5％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％、5.0％、6.0％、7.0％、8.0％、9.0％、10.0％、11.0％、12.0％、13.0％、14.0％、15.0％、16.0％、17.0％、18.0％、19.0％，所述的質(zhì)量百分含量是指矯味劑的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

18、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的填充劑是指加入物料中可以改善物料性能，或能增容、增重，降低物料的成本的固體物質(zhì)，選自微晶纖維素、淀粉、甘露醇和乳糖中的一種或多種。

19、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的填充劑的質(zhì)量百分含量可以為0～50.0％，例如0～40.0％，示例性為0、2.0％、5.0％、8.0％、10.0％、11％、12％、13％、14％、1?5.0％、16％、17％、18％、18.5％、19％、20.0％、21％、22％、23％、23.4％、25％、25.3％、25.5％、25.6％、26％、27％、27.8％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％或39％，所述的質(zhì)量百分含量是指填充劑的質(zhì)量占布南色林口溶膜組合物總質(zhì)量的百分比。

20、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙甲纖維素45.0％～80.0％，聚乙二醇10.0％～40.0％，所述的布南色林的粒徑d90≤20.0μm。

21、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙甲纖維素45.0％～60.0％，聚乙二醇10.0％～20.0％，填充劑20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒徑d90<20.0μm。

22、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙基纖維素60.0％～70.0％，聚乙二醇10.0％～20.0％，所述的布南色林的粒徑d90≤20.0μm。

23、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，聚乙烯醇40.0％～65.0％，聚乙二醇5.0％～35.0％，微晶纖維素20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒徑d90<20.0μm。

24、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，聚乙烯醇40.0％～65.0％，丙二醇或甘油5.0％～30.0％，微晶纖維素或淀粉20.0％～30.0％，所述的布南色林的粒徑d90<20.0μ，m。

25、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙基纖維素20.0％～75.0％，普魯蘭多糖5.0％～20.0％，聚乙二醇或甘油10.0％～30.0％，微晶纖維素10.0％～30.0％，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm。

26、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙基纖維素50.0％～70.0％，甘油或聚乙二醇10％～40％，著色劑0.5～5.0％，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

27、或進一步含有微晶纖維素10.0％～30.0％。

28、根據(jù)本發(fā)明的一種實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物包含：布南色林2.0％～25.0％，羥丙基纖維素30.0％～50.0％，甘油或聚乙二醇5％～20％，微晶纖維素25％～50％，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm。

29、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物可以為以下任一處方：

30、處方1：13.6％布南色林、67.8％羥丙甲纖維素、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

31、處方2：10.1％布南色林、75.9％羥丙甲纖維素、12.7％的聚乙二醇和1.3％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

32、處方3：20.5％布南色林、51.3％羥丙甲纖維素、25.6％的聚乙二醇和2.6％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

33、處方4：13.6％布南色林、67.8％羥丙甲纖維素、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

34、處方5：11.6％布南色林、58.0％羥丙甲纖維素、29.0％的聚乙二醇和1.4％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

35、處方6：10.1％布南色林、50.6％羥丙甲纖維素、38.0％的聚乙二醇和1.3％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

36、處方7：10.1％布南色林、50.6％羥丙甲纖維素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的微晶纖維素和1.3％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

37、處方8：10.1％布南色林、50.6％羥丙甲纖維素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的甘露醇和1.3％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

38、處方9：10.1％布南色林、50.6％羥丙甲纖維素、12.7％的聚乙二醇、25.3％的乳糖和1.3％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

39、處方10：10.3％布南色林、51.3％普魯蘭多糖、12.8％的聚乙二醇和25.6％的微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

40、處方11：13.6％布南色林、67.8％羥丙基纖維素-jf、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

41、處方12：13.6％布南色林、67.8％羥丙基纖維素-l、16.9％的聚乙二醇和1.7％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為5μm；

42、處方13：20.5％布南色林、51.3％聚乙烯醇、25.6％的聚乙二醇和2.6％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

43、處方14：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

44、處方15：7.4％布南色林、46.3％聚乙烯醇、18.5％的聚乙二醇和27.8％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

45、處方16：6.3％布南色林、54.7％聚乙烯醇、15.6％的聚乙二醇和23.4％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

46、處方17：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、18.5％的聚乙二醇和18.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

47、處方18：7.4％布南色林、5s.6％聚乙烯醇、9.2％的聚乙二醇和27.8％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

48、處方19：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的聚乙二醇和23.4％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為10μm；

49、處方20：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、9.2％的丙二醇和27.8％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

50、處方21：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的丙二醇和25.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

51、處方22：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的丙二醇和23.4％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

52、處方23：7.4％布南色林、55.6％聚乙烯醇、9.2％的甘油和27.8％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

53、處方24：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的甘油和25.5％淀粉，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

54、處方25：6.3％布南色林、46.9％聚乙烯醇、23.4％的甘油和23.4％淀粉，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

55、處方26：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為8μm；

56、處方27：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為4μm；

57、處方28：6.8％布南色林、50.8％聚乙烯醇、16.9％的聚乙二醇和25.5％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為6μm；

58、處方29：8.16％布南色林、40.82％羥丙基纖維素、10.20％普魯蘭多糖、20.41％聚乙二醇、20.41％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

59、處方29：9.09％布南色林、45.45％羥丙基纖維素、11.36％普魯蘭多糖、11.36％甘油、22.74％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

60、處方30：16.00％布南色林、60.00％羥丙基纖維素、20.00％甘油、4.00％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

61、處方31：16.00％布南色林、60.00％羥丙基纖維素、20.00％聚乙二醇、4.00％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為1～　30μm；

62、處方32：14.81％布南色林、37.04％羥丙基纖維素、11.11％聚乙二醇、37.04％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

63、處方33：14.81％布南色林、37.04％羥丙基纖維素、11.11％甘油、37.04％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

64、處方34：8.89％布南色林、66.67％羥丙基纖維素、22.22％聚乙二醇、2.22％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

65、處方35：8.89％布南色林、66.67％羥丙基纖維素、22.22％甘油、2.22％二氧化鈦，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

66、處方36：7.27％布南色林、54.55％羥丙基纖維素、18.18％聚乙二醇、1.82％二氧化鈦和18.18％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm；

67、處方37：7.27％布南色林、54.55％羥丙基纖維素、18.18％甘油、1.82％二氧化鈦和18.18％微晶纖維素，所述的布南色林的粒徑d90為1～30μm。

68、本發(fā)明還提供了所述的布南色林口溶膜組合物的制備方法，其包括以下步驟：

69、1)將所述成膜材料在室溫～70℃條件下加熱溶于水中，形成溶液；

70、2)向步驟1)得到的所述溶液中加入除所述活性藥物和成膜材料外的各組分，攪拌均勻后得空白膠液；

71、3)將所述活性藥物置于步驟2)得到的所述空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠液；

72、4)將步驟3)得到的所述含藥膠用涂布機均勻涂布于離型膜上，干燥、切割，得到所述布南色林口溶膜組合物。

73、步驟3)嘗試采用高壓剪切處理膠液，但是容易產(chǎn)生氣泡，后續(xù)很難消泡，消泡時間長，消泡率低。而真空脫泡可在10分鐘內(nèi)達到消泡效果，使得消泡效率得到大幅提升，縮短時間成本，工藝效率有效提高。

74、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物厚度為10μm～210μm，比如50μm～210μm，例如10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、80μm、100μm、110μm、120μm、160μm或210μm等。

75、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物在900ml、37±1℃的模擬唾液(例如水)中120秒內(nèi)能夠完全崩解，例如79秒、71秒、66秒、65秒、64秒、62秒、47秒、46秒、45秒、42秒、41秒、40秒、39秒、38秒、37秒、35秒、34秒、32秒或30秒完全崩解。

76、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物在ph?6.8磷酸鹽緩沖液以及0.1％t80介質(zhì)中，在60min時活性成分的累積溶出度不低于75％，例如不低于80％，還優(yōu)選不低于85％。

77、本發(fā)明還提供了所述的布南色林口溶膜組合物在制備治療和/或預防精神分裂癥的藥物中的用途。

78、本發(fā)明還提供了一種治療精神分裂癥的方法，其為給需要的患者施用治療有效量的所述的布南色林口溶膜組合物。

79、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的布南色林口溶膜組合物為藥物制劑。所述的藥物制劑的劑型可以為口溶膜、口崩片或口頰膜。

80、術(shù)語定義與說明

81、除非另有說明，本技術(shù)說明書和權(quán)利要求書中記載的術(shù)語定義，包括其作為實例的定義、示例性的定義、優(yōu)選的定義、實施例中具體的定義等，可以彼此之間任意組合和結(jié)合。這樣的組合和結(jié)合應當屬于本技術(shù)說明書記載的范圍內(nèi)。

82、根據(jù)本發(fā)明的實施方案，所述的“d90”是指體積加權(quán)的粒子直徑，其中在測量時有累積90v/v％的粒子具有相等或較小的直徑。例如，如果粒子群的d90為約10微米，則90％體積的粒子具有小于或等于約10微米的直徑。

83、術(shù)語“治療有效量”是指足以實現(xiàn)預期應用(包括但不限于如下定義的疾病治療)的本發(fā)明藥物活性成分的量。治療有效量可以取決于以下因素而改變：預期應用(體外或者體內(nèi))，或者所治療的受試者和疾病病癥如受試者的重量和年齡、疾病病癥的嚴重性和給藥方式等，其可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易地確定。具體劑量將取決于以下因素而改變：所選擇的特定活性成分、所依據(jù)的給藥方案、是否與其它化合物組合給藥、給藥的時間安排、所給藥的組織和所承載的物理遞送系統(tǒng)。

84、術(shù)語“多種”指兩種或兩種以上。

85、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

86、本發(fā)明中所述的“室溫”是指環(huán)境溫度為10℃～40℃。

87、本發(fā)明的有益效果：

88、本發(fā)明的布南色林口溶膜組合物，具有厚度薄、口感良好、性質(zhì)穩(wěn)定、溶出速率良好，且無需飲水即可在口腔內(nèi)快速溶化、特別適宜有吞咽困難的患者、患者順應性好、口腔中溶解后不會有沙礫感(即口感適宜)、口服吸收速度快的優(yōu)點，且外觀均一、柔韌性好，穩(wěn)定性好。

89、該組合物的制備工藝簡單，在膜液配制過程中不會發(fā)生沉降，含量均一性符合要求，載藥量高，市場化前景好。