本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體而言，涉及一種三聯(lián)復(fù)方片及制備方法。

背景技術(shù)：

1、獲得性免疫缺陷綜合征(acquired?immunodeficiency?syndrome，簡(jiǎn)稱aids，艾滋病)是由人類免疫缺陷病毒(human?immunodeficiency?virus，簡(jiǎn)稱hiv，俗稱艾滋病病毒)引起的惡性傳染?。话滩〔《緦儆趓na病毒，感染宿主細(xì)胞后，通過大量繁殖、破壞cd4+t淋巴細(xì)胞以攻擊人體免疫系統(tǒng)并破壞免疫平衡，進(jìn)而使人體機(jī)體抵抗力下降并感染其它疾病，導(dǎo)致各種復(fù)合感染而死亡。

2、為了解決hiv的耐藥性問題，通過口服聯(lián)合藥物來靶向多種hiv蛋白或同一蛋白上的不同結(jié)合位點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)長時(shí)間對(duì)hiv進(jìn)行永久抑制，延長hiv患者的預(yù)期壽命，目前有多種復(fù)合制劑已獲批上市，如symfi、triumeq、truvada、atripla、genvoya、stribild等。

3、如公開號(hào)cn108348473a的中國專利公開了一種含比克替拉韋(bictegravir,bic)、恩曲他濱、丙酚替諾福韋艾拉酚胺組成的雙層片，其中第一層含52.5mg的比克替拉韋鈉，第二層含200mg的恩曲他濱、28mg的半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺，上述復(fù)方片與同時(shí)施用包含200mg恩曲他濱和28mg替諾福韋艾拉酚胺的片劑和含有75mg比克替拉韋的單劑片劑具有良好的生物等效性，然而復(fù)方片中比克替拉韋的溶出度受食物ph的影響仍較大，患者服用時(shí)條件苛刻導(dǎo)致順應(yīng)性不佳。

4、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明解決的問題是現(xiàn)有三聯(lián)復(fù)方片中比克替拉韋的溶出受環(huán)境ph影響大，在接近中性環(huán)境下的溶出緩慢且溶出度不高。

2、為解決上述問題，本發(fā)明提供一種三聯(lián)復(fù)方片，包括第一層、第二層，所述第一層包括比克替拉韋鈉50-55份且粒徑d90為10-200μm、聚乙烯醇16-20份、填充劑220-240份、崩解劑20-30份、潤滑劑2-8份，所述第二層包括恩曲他濱190-210份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺25-30份、填充劑110-125份、崩解劑20-30份、潤滑劑2-8份。

3、優(yōu)選的，所述第一層包括比克替拉韋鈉51-53份且粒徑d90為50-150μm、聚乙烯醇16-20份、填充劑225-233份、崩解劑21-25份、潤滑劑3-6份，所述第二層包括恩曲他濱195-205份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺26-29份、填充劑110-119份、崩解劑24-27份、潤滑劑4-7份。優(yōu)選的，所述第一層包括比克替拉韋鈉52份且粒徑d90為50-150μm、聚乙烯醇16-20份、填充劑225-233份、崩解劑21-25份、潤滑劑3-6份，所述第二層包括恩曲他濱200份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺28份、填充劑110-119份、崩解劑24-27份、潤滑劑4-7份。

4、優(yōu)選的，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉中的任一種。優(yōu)選的，所述崩解劑為低取代羥丙基纖維素。

5、優(yōu)選的，所述填充劑包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉中的至少一種。優(yōu)選的，所述第二顆粒中填充劑由氯化鈉、微晶纖維素按照1：1-3組成，例如1:1.5、1：2、1:2.5、1:3等且所述微晶纖維素的型號(hào)為avicel?ph101、ph102、ph103、ph112、ph113中的任一種。優(yōu)選的，所述由微晶纖維素、氯化鈉按照1：3組成，且所述微晶纖維素的型號(hào)ph112。

6、優(yōu)選的，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅和滑石中的任一種。

7、優(yōu)選的，所述片劑的總重量為680-720mg/片。所述片劑的總重量可以是690-710mg/片或者695-705mg/片或者498-703mg/片，如700mg/片。

8、本發(fā)明還提供了一種三聯(lián)復(fù)方片的制備方法，包括：

9、s1、第一層的物料處理

10、分別將處方量的比克替拉韋鈉、聚乙烯醇超微粉碎至d90＝50-150μm，混合5-15min后在75-80℃下進(jìn)行熱熔擠出，冷卻至室溫后粉碎至d90＝50-150μm的第一顆粒；將第一顆粒、填充劑、崩解劑及潤滑劑物油混合3-10min后待用；優(yōu)選的，所述熱熔擠出的溫度可以是例如76℃、77℃、78℃、79℃等，熱熔擠出時(shí)可根據(jù)物理性質(zhì)加入適量增塑劑，如山梨醇等。

11、s2、第二層的物料處理

12、將處方量的恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、崩解劑、潤滑劑混合后待用；

13、s3、壓片、包衣

14、將含比克替拉韋鈉的混合物料作為第一層、含恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的混合物料作為第二層壓制雙層片，包衣后干燥即得。

15、優(yōu)選的，步驟s2包括：將處方量的恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、崩解劑混合8-12min后進(jìn)行干法制粒，經(jīng)整粒后與潤滑劑混合3-10min待用；或者將80-90％處方量的恩曲他濱以及處方量的半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、崩解劑混合8-12min后進(jìn)行干法制粒，經(jīng)整粒后與潤滑劑及余量恩曲他濱混合3-10min后待用。

16、優(yōu)選的，步驟s3中包衣材料占片劑總重的2.5-3.2％且包衣材料為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的任一種，例如包衣材料為opadry?iibrown?85f165072。步驟s3中的具體壓片、包衣的工藝參數(shù)為現(xiàn)有技術(shù)。

17、相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所述三聯(lián)復(fù)方片具有如下有益效果：1)通過選擇比克替拉韋鈉作為活性成分并限制其粒徑以滿足溶出和片劑均一性的質(zhì)量要求，通過選擇特定的崩解劑能夠減少對(duì)比克替拉韋鈉的吸附以改善相同條件下的溶出度；2)利用聚乙烯醇對(duì)比克替拉韋鈉進(jìn)行改性處理，從而顯著改善比克替拉韋鈉在幾乎中性水環(huán)境下的介質(zhì)過飽和性能，最終溶出度好；此外，改性后的比克替拉韋鈉本身具有良好的可流動(dòng)性，片劑的質(zhì)量均一性好；3)通過對(duì)第二層制備工藝改進(jìn)，能夠在不降低片劑中半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺比例的情況下減少與恩曲他濱的接觸；并且選擇特定的填充劑能夠在不設(shè)置干燥劑的情況下進(jìn)一步提高半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺的穩(wěn)定性。

技術(shù)特征：

1.一種三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，包括第一層、第二層，所述第一層包括比克替拉韋鈉50-55份且粒徑d90為10-200μm、聚乙烯醇16-20份、填充劑220-240份、崩解劑20-30份、潤滑劑2-8份，所述第二層包括恩曲他濱190-210份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺25-30份、填充劑110-125份、崩解劑20-30份、潤滑劑2-8份。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，所述第一層包括比克替拉韋鈉51-53份且粒徑d90為50-150μm、聚乙烯醇16-20份、填充劑225-233份、崩解劑21-25份、潤滑劑3-6份，所述第二層包括恩曲他濱195-205份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺26-29份、填充劑110-119份、崩解劑24-27份、潤滑劑4-7份。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、淀粉中的任一種。

4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，所述填充劑包括預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、氯化鈉中的至少一種。

5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，所述潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、氫化植物油、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、膠態(tài)二氧化硅和滑石中的任一種。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三聯(lián)復(fù)方片，其特征在于，所述片劑的總重量為680-720mg/片。

7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的三聯(lián)復(fù)方片的制備方法，其特征在于，包括：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的三聯(lián)復(fù)方片的制備方法，其特征在于，步驟s2包括：將處方量的恩曲他濱、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、崩解劑混合8-12min后進(jìn)行干法制粒，經(jīng)整粒后與潤滑劑混合3-10min待用；或者將80-90％處方量的恩曲他濱以及處方量的半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺、填充劑、崩解劑混合8-12min后進(jìn)行干法制粒，經(jīng)整粒后與潤滑劑及余量恩曲他濱混合3-10min后待用。

9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的三聯(lián)復(fù)方片的制備方法，其特征在于，10.步驟s3中包衣材料占片劑總重的2.5-3.2％且包衣材料為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素中的任一種。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種三聯(lián)復(fù)方片及制備方法，所述三聯(lián)復(fù)方片包括第一層、第二層，所述第一層包括比克替拉韋鈉50?55份且粒徑D90為10?200μm、聚乙烯醇16?20份、填充劑220?240份、崩解劑20?30份、潤滑劑2?8份，所述第二層包括恩曲他濱190?210份、半富馬酸替諾福韋艾拉酚胺25?30份、填充劑110?125份、崩解劑20?30份、潤滑劑2?8份。本發(fā)明通過選擇比克替拉韋鈉作為活性成分并限制其粒徑以滿足溶出和片劑均一性的質(zhì)量要求，通過選擇特定的崩解劑能夠減少對(duì)比克替拉韋鈉的吸附以改善相同條件下的溶出度，最終的藥效受食物pH影響小以方便患者服用。

技術(shù)研發(fā)人員：劉安友,王哲,朱禮根,沈蔡月,陳小峰,黃楠,何麓璐
受保護(hù)的技術(shù)使用者：安徽貝克生物制藥有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26