發(fā)明領域本發(fā)明是針對一種藥物成癮戒斷方案，例如阿片類物質戒斷方案和酒精戒斷方案，或戒斷涉及阿片類物質信號傳導(opioid?signaling)的成癮行為。本技術案中所引用的所有公開案、專利、專利申請案和其它參考文獻都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，且其引用的程度如同具體地且個別地指示將每一個個別公開案、專利、專利申請案或其它參考文獻出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文所引用參考文獻不應被解釋為承認所述參考文獻是本發(fā)明的現有技術。

背景技術：

1、藥物成癮和其它成癮行為呈現了嚴重的社會問題。最近如瘟疫般的阿片類物質誘導的致命用藥過量突顯了解決成癮的緊急性。其它藥物使用障礙和成癮行為似乎還涉及間接活化的阿片類物質信號傳導，從而用阿片類物質拮抗劑，如納曲酮(naltrexone)治療。(參見《英國藥理學雜志(br?j?pharmacol.)》2015年8月；172(16):3964-79.數字對象標識符：10.1111/bph.13190.電子版2015年6月26日.《阿片類物質受體作為藥物濫用醫(yī)療的靶點(the?opioid?receptors?as?targets?for?drug?abuse?medication)》.noblef1,2,3,lenoir?m1,2,3,marie?n《在隨機化試驗中納曲酮反應的預測子：獎勵相關的腦部活化、oprm1基因型和吸煙狀況(predictors?of?naltrexone?response?in?a?randomized?trial:reward-related?brain?activation,oprm1?genotype,and?smoking?status)》.schacht?jp1,randallpk1,lathampk1,voroninke1,book?sw1,myrick?h1,2,anton?rf1《醫(yī)學毒理學雜志(j?med?toxicol.)》2016年3月；12(l):71-5.數字對象標識符：10.1007/sl3181-015-0512-x.《納曲酮：不再只用于阿片類物質(naltrexone:not?just?for?opioidsanymore)》.sudakin?d1)。

2、已證實，受強烈的禁戒撤藥(withdrawal)和高再犯率的妨礙，很難使阿片類物質成癮受試者(患有阿片類物質使用障礙的受試者)戒斷。典型阿片類物質拮抗劑即使以逐漸增加的劑量給藥也會引起嚴重誘發(fā)撤藥。研究已展示，在極低劑量的臨床上使用的拮抗劑下誘發(fā)的阿片類物質撤藥由自發(fā)性阿片類物質受體活性抑制(反向激動作用)引起，其中拮抗劑以非競爭性方式(作為反向激動劑)起作用(1，6，7，8)。在經設計以競爭性方式阻斷受體處的阿片類物質激動劑的較高劑量下，所述拮抗劑引起額外的撤藥癥狀。在撤藥之后，這些典型拮抗劑(如納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)和納美芬(nalmefene))可以采用穩(wěn)定的阿片類物質拮抗劑維持給藥方案以預防進一步阿片類物質濫用。然而，這些典型阿片類物質拮抗劑(充當反向激動劑的那些)甚至在一部分非阿片類物質成癮的人中引發(fā)厭惡(aversion)；例如，使用納曲酮來改善酒精成癮部分地由于一部分受試者中的厭惡作用，造成不順應而受到限制。同樣重要的是，這些典型拮抗劑能夠即刻進入腦部并且通過同時作用于中樞和外周阿片類物質受體引起阿片類物質撤藥，產生嚴重的整體拮抗劑誘導的阿片類物質撤藥癥狀。在小鼠中確定，甚至當口服給藥時，納曲酮在阻斷外周和中樞阿片類物質鎮(zhèn)痛作用方面同樣有效，因為其易于通過血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)(7)，并且納曲酮在阻斷小鼠、豚鼠、恒河猴和人類中的中樞阿片類物質作用方面具有非凡效價(2，6，7，9，10)。

3、先前研究已經指出中性阿片類物質拮抗劑，其在不抑制自發(fā)受體(spontaneousreceptor)信號傳導的情況下強力地抑制阿片類物質受體通過激動劑(阿片類物質鎮(zhèn)痛劑)的活化，所述自發(fā)受體信號傳導可能為依賴性狀態(tài)的標志且在所述狀態(tài)中升高。先前結果展示組成型活性mor受體可以通過連續(xù)傳導mor受體信號來維持阿片類物質依賴性狀態(tài)(corder等人2013)，并且因此促成持續(xù)復發(fā)問題。結果，中性阿片類物質拮抗劑引起稍不嚴重的撤藥，并且僅在被設計為在受體處與阿片類物質拮抗劑競爭的較高劑量下引起。舉例來說，在阿片類物質依賴性小鼠中，即使高劑量的中性拮抗劑也不引發(fā)上一次嗎啡給藥之后24小時(此時所有嗎啡消除)的任何撤藥，而納洛酮和納曲酮仍通過抑制自發(fā)受體活性而引起強烈的撤藥(raehal?km,lowery?jj,bhamidipati?cm,paolino?rm,blair?jr,wang?d,sadée?w,bilsky?ej.(2005)《阿片類物質依賴性小鼠中，與納曲酮和納洛酮相比，具有較小反向激動劑活性的阿片類物質配位體6β-納曲醇的體內表征(in?vivo?characterizationof?6beta-naltrexol,an?opioid?ligand?with?less?inverse?agonist?activitycompared?with?naltrexone?and?naloxone?in?opioid-dependent?mice)》.《藥理學與實驗治療學雜志(j?pharmacol?exp?ther.)》313,1150-1162)。此外，中性阿片類物質拮抗劑6-β-納曲醇(6bn)可實際上預防納洛酮(反向激動劑)誘發(fā)的急性嗎啡依賴性小鼠中的撤藥跳躍(withdrawal?jumping)——中性阿片類物質拮抗劑的一個關鍵基準。另外，研究已展示具有減少的c-6-oh或c-6-nh2功能的納洛酮和納曲酮衍生的拮抗劑不僅充當中性阿片類物質拮抗劑，而且似乎由血腦屏障(bbb)中的輸出轉運蛋白從腦部排出，從而獲得外周選擇性。舉例來說，與阻斷對胃腸道的阿片類物質作用相比，在阻斷阿片類物質藥物抗傷害性感受(中樞介導的)中，6bn在小鼠中效力為一成(yancey?wrona等人2009yancey-wrona?je,raymond,tj,mercer,hk,sadee,w和bilsky,ej(2009)《相比于抗傷害性感受，小鼠中6β納曲醇優(yōu)先拮抗對胃腸運輸的阿片類物質作用(6bnaltrexol?preferentially?antagonizesopioid?effects?on?gastrointestinal?transit?compared?to?anti?nociception?inmice)》.《生命科學(life?sci)》85,413-420.)，并且在人類中，相較于阻卻胃腸領域中的阿片類物質影響，阻卻阿片類物質藥物抗傷害性感受(主要緩解)的效力最多為一成(11)。此外，在恒河猴(10)和豚鼠中，與納曲酮相比，在阻斷阿片類物質抗傷害性感受中，6bn效力約為1％(porter等人2002porter?sj,somogyi?aa,white?jm(2002)《6β-納曲醇——納曲酮主要人類代謝物——的體內和活體外效價研究(in?vivo?and?in?vitro?potency?studiesof?6beta-naltrexol,the?major?human?metabolite?of?naltrexone)》.《成癮生物學(addict.biol.)》7:219-225)。

4、這些結果得出6bn作為納曲酮的主要代謝物不實質上促成其對阿片類物質受體的主要作用的結論；然而，此結論中尚未考慮這種類型的中性阿片類物質拮抗劑的分子特性。舉例來說，6bn已展示在劑量水平預期不阻斷常規(guī)嗎啡作用，如抗傷害性感受時，在防止經嗎啡處理的幼年小鼠的阿片類物質依賴性的發(fā)展中是高度有效的(oberdick等人(2016))。在這一研究中，將嗎啡與逐漸增加劑量的6β-納曲醇共皮下注射若干天，隨后用納洛酮誘導的撤藥跳躍來測試依賴性。0.02mg/kg的6β-納曲醇在與20mg/kg嗎啡共注射下顯著減少納洛酮撤藥跳躍。內部未公布的結果展示，類似地，低到0.01mg/kg的劑量的6β-納曲醇與嗎啡或美沙酮(methadone)一起給藥降低或阻止小鼠和豚鼠中的后續(xù)阿片類物質撤藥，其支持低劑量6β-納曲醇在低于阻斷cns介導的痛覺缺失的劑量的阿片類物質激動劑劑量下影響依賴性的想法。這些結果表明用低6bn劑量治療使用阿片類物質藥物的阿片類物質受試者可逆轉阿片類物質依賴性，而不引起急性cns介導的撤藥，也不阻斷阿片類物質痛覺缺失。此外，corder等人(2017)已經證明，外周選擇性阿片類物質拮抗劑預防阿片類物質誘導的痛覺過敏，是需要增加劑量以維持痛覺缺失的阿片類物質耐受性中的一個關鍵要素。綜合而言，這些結果指示6bn的明顯外周選擇性由兩種機制引起，第一是相對有限的進入腦部能力，第二是以高親和力與cns和外周中出現率不同的不同μ阿片類物質受體構象結合，并且在阿片類物質依賴性中有獨特作用。6bn和其類似物因此可被視為外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑，其與涉及依賴性和痛覺過敏，涉及基底μ受體信號傳導的μ阿片類物質受體的不同形式強烈相互作用，從而調節(jié)阿片類物質依賴性狀態(tài)-其為依賴性調節(jié)劑。此發(fā)現與用在高效價下作用的6bn和其類似物治療涉及增強的阿片類物質受體信號傳導的任何成癮病狀有關。(參見corder?g,doolen?s,donahue?rr,winter?m,jutras?b,he?y,hu?x,wieskopfjs,mogil?js,storm?dr,wang?zj,mccarson?ke和taylor?bk,《組成性μ-阿片類物質受體活性產生長期內源性痛覺缺失和依賴性(constitutiveμ-opioid?receptor?activity?leadsto?long-term?endogenous?analgesia?and?dependence)》.《科學(science)》2013；341,1394-1399；corder?g,tawfik?vl,wang?d,sypek?ei,low?sa,dickinson?jr,sotoudeh?c,clark?jd,barres?ba,bohlen?cj,scherrer(2017).《傷害感受器而非小神經膠質細胞中的μ阿片類物質受體信號傳導的喪失，消除嗎啡耐受性而不破壞痛覺缺失(loss?ofμopioidreceptor?signaling?in?nociceptors,but?not?microglia,abrogates?morphinetolerance?without?disrupting?analgesia)》.《自然·醫(yī)學(nat?med.)》23:164-173；j.oberdick,y.l.,m.a.phelps,m.s.yudovich,k.schilling和w.sadee.《懷孕小鼠中阿片類物質拮抗劑優(yōu)先遞送到胚胎腦部(preferential?delivery?of?an?opioid?antagonistto?the?fetal?brain?in?pregnant?mice)》.《藥理學與實驗治療學雜志(j.pharmacol.exp.ther.)》358:22-30(2016).pmid:27189967)。

5、因此，本領域中需要一種在沒有本領域所見的限制性不良作用的情況下使阿片類物質成癮者戒斷阿片類物質濫用，并且抑制上調μ阿片類物質受體信號傳導對涉及阿片類物質組分的成癮病狀如酗酒的影響的有效策略。應理解，所提出的治療并不排除目前可接受的經設計有助于阿片類物質撤藥或戒斷其它成癮藥物和行為的干預，而是可充當支持所述干預的額外工具。

技術實現思路

1、發(fā)明摘要

2、本發(fā)明涉及一種藥物成癮戒斷方案。對于戒斷阿片類物質使用障礙，所述方案首先用外周選擇性中性拮抗劑阻斷外周阿片類物質受體，開始以低劑量以避免依賴性受試者中的強烈撤藥，接著在穩(wěn)定化階段中增加劑量水平，其在很大程度上設計為抑制外周阿片類物質受體同時避開中樞阿片類物質受體。如最近的結果顯示，此第二劑量水平可以預防或調節(jié)阿片類物質痛覺過敏和依賴性，除阻斷外周不良阿片類物質作用以外，還可以減少經設計以降低阿片類物質藥物負擔的阿片類物質激動劑劑量而不會引發(fā)此第二階段中的撤藥。進一步，第三步驟涉及通過增加足夠滲透到腦部的拮抗劑的劑量以抑制對中樞阿片類物質受體的急性作用并且減少和消除阿片類物質激動劑來后續(xù)完全戒斷。任選的第四步驟涉及阿片類物質拮抗劑維持劑量。對于治療涉及中樞神經系統(tǒng)但非外周的阿片類物質信號傳導通路的間接活化的其它成癮病狀，包含其它成癮藥物，如酒精使用障礙；和興奮劑和尼古丁依賴性；或成癮行為，如飲食障礙和賭博，使用極低劑量的外周選擇性中性拮抗劑的第一治療步驟可以刪除，因為外周阿片類物質受體不被高循環(huán)水平的阿片類物質藥物敏化，使得在外周作用的中性拮抗劑劑量被良好耐受。

3、因此，一種使阿片類物質依賴性受試者戒斷阿片類物質成癮的方法提供如下，其包括以下依序步驟：

4、a)阻斷所述受試者的外周阿片類物質受體，其是通過向所述受試者施用治療有效量的至少一種外周選擇性中性阿片類物質受體拮抗劑來阻斷所述外周阿片類物質受體；

5、b)通過將外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑的施用維持在足以阻斷外周但非中樞阿片類物質受體的劑量下來穩(wěn)定化依賴性狀態(tài)中產生的外周阿片類物質受體的信號傳導，從而減少痛覺過敏和阿片類物質依賴性，同時降低阿片類物質激動劑的劑量；和

6、c)通過調節(jié)所述阿片類物質受體拮抗劑的劑量阻斷所述受試者中的cns阿片類物質受體通過阿片類物質藥物或內源性阿片類物質的活化，并且同時減少和停止阿片類物質激動劑治療，由此使所述受試者戒斷所述阿片類物質成癮。

7、進一步第四步驟可以包括實施經設計以通過持續(xù)施用拮抗劑來預防復發(fā)的維持策略，優(yōu)選實施例包含到達腦部的劑量的中性阿片類物質拮抗劑，或對于長期預防性治療用中間劑量的所述拮抗劑，其經設計以阻斷僅外周阿片類物質受體的活化，同時降低耐受性和依賴性。

8、進一步提供一種在表示由自發(fā)/基底活性的μ阿片類物質受體驅動的阿片類物質依賴性狀態(tài)的涉及阿片類物質信號傳導的其它藥物成癮，如酗酒，和成癮行為，如飲食障礙的病狀下，減少加強過程的方法，其是通過以低劑量的外周選擇性中性拮抗劑逆轉類阿片類物質依賴性狀態(tài)，并且例如在濫飲期間以較高劑量阻止cns中的急性阿片類物質信號傳導，包括以下依序步驟：

9、a)通過以足以阻斷外周但非中樞阿片類物質受體的急性活化且足以逆轉由基底活性μ阿片類物質受體驅動的依賴性耐受狀態(tài)的劑量施用外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑來逆轉在成癮藥物和行為期間通過釋放內源性阿片類物質產生的增強基底μ阿片類物質受體信號傳導；和

10、b)通過調節(jié)所述阿片類物質受體拮抗劑的維持劑量阻斷所述受試者的cns阿片類物質受體，由此阻斷在暴露于除阿片類物質以外的其它成癮藥物，如酗酒，和成癮行為，如飲食障礙期間，cns中的阿片類物質信號傳導的急性加強作用。

11、進一步第四步驟可以包括實施經設計以通過持續(xù)施用拮抗劑來預防復發(fā)的長期維持策略，優(yōu)選實施例包含外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑，其在高再犯風險時間段期間為到達腦部的劑量，或在更長時間內為用于減少持續(xù)復發(fā)風險的更低劑量。發(fā)明詳述

12、應理解，本發(fā)明的描述已經簡化以說明與清楚理解本發(fā)明相關的要素，同時出于清楚起見，去除了見于典型藥物組合物和穩(wěn)定化方法的許多其它要素。本領域的普通技術人員將認識到，其它要素和/或步驟在實施本發(fā)明時是所需和/或必要的。然而，因為所述要素和步驟是本領域中眾所周知的，并且因為其不能促使更好地理解本發(fā)明，所以本文未提供所述要素和步驟的論述。本文的公開內容針對對本領域的技術人員已知的所述要素和方法的所有所述變化和修改。此外，本文中所鑒別和說明的實施例僅出于示范性目的，且并不意圖在其本發(fā)明的描述中是排它性的或局限性的。

13、本發(fā)明是針對一種阿片類物質成癮(阿片類物質使用障礙，oud)的戒斷方案，和涉及阿片類物質信號傳導的其它藥物成癮和成癮行為。所述方案使用外周選擇性阿片類物質拮抗劑，例如6β-納曲醇(1，2)，以首先阻斷外周阿片類物質激動劑作用并且逆轉阿片類物質受體系統(tǒng)的依賴性狀態(tài)，且隨后在增加劑量下阻斷中樞神經系統(tǒng)(“cns”)中的急性阿片類物質作用，直到成癮的加強過程消退為止，降低再犯的風險。在阿片類物質藥物使用障礙的特定情況下，重度撤藥癥狀為成功戒斷的主要障礙之一，而長期持續(xù)的藥物尋求行為為再犯的主要原因。撤藥可以通過多種癥狀，如脈搏率、gi不適、出汗、震顫、哈欠和瞳孔大小測量。臨床阿片類物質撤藥量表(cows；包含11種癥狀)通常用于測量撤藥(3)。抑制外周阿片類物質受體逆轉多種器官，包含胃腸道、腎臟、免疫細胞和成骨細胞中的阿片類物質作用。典型的外周撤藥癥狀包含胃腸道痙攣、腸運動加速和腹瀉——用以滴定6-β-納曲醇劑量直到患者不再經歷外周撤藥癥狀。持續(xù)的6β-納曲醇給藥將引起外周中的依賴性狀態(tài)的逐漸逆轉，而其也似乎在不預防阿片類物質藥物誘導的痛覺缺失的劑量下逆轉中樞阿片類物質μ阿片類物質受體信號傳導的依賴性狀態(tài)。由阿片類物質拮抗劑(納洛酮和納曲酮，其易于進入腦部并且充當反向激動劑，即，其還抑制自發(fā)性受體信號傳導)介導的撤藥癥狀甚至在極低劑量下也是嚴重的，并且包含似乎加強彼此的中樞和外周作用，包含癲癇和劇烈的胃腸事件。因此，對于6β-納曲醇——作為比反向激動劑納洛酮和納曲酮引起固有的更少的撤藥的中性阿片類物質拮抗劑——預期的撤藥和戒斷癥狀在首先對于外周作用，且隨后在穿透血腦屏障從而也阻斷急性中樞阿片類物質作用的較高劑量下可管理，其用患者登記的不適的量度，且更確切地說cows量表監(jiān)測。阻斷外周阿片類物質受體首先可以具有以下額外優(yōu)點：中斷據報告促成痛覺過敏的傳入傷害感受器(外周，在上升路徑中)上的阿片類物質受體和cns受體之間的相互作用的惡性循環(huán)——增加達到所要效果所需的阿片類物質劑量的一個原因(耐受性的一個方面)(4，5)。作為中性拮抗劑，6β-納曲醇具有優(yōu)于如納曲酮的反向激動劑的一個額外優(yōu)點：其允許基底阿片類物質受體信號傳導，其已展示為具有生理相關性且在上調時驅動阿片類物質依賴性(13)，并且在大鼠中從由引起持續(xù)發(fā)炎疼痛的潛伏敏化誘導的超敏/痛覺過敏恢復中很重要(14)。另一方面，低劑量6β-納曲醇導致阿片類物質依賴性的逆轉表明造成依賴性狀態(tài)中的升高基底信號傳導的μ阿片類物質受體形式的增加的豐度被6β-納曲醇——其充當依賴性調節(jié)劑——耗盡，以有利于不具有基底信號傳導活性的受體形式。

14、因為除阿片類物質以外的其它成癮藥物和成癮行為還間接涉及阿片類物質信號傳導，所以可以猜測內源性阿片類物質的釋放會產生可隨后驅動和推行所述成癮行為的μ阿片類物質受體的類似阿片類物質依賴性狀態(tài)。在這些情況下，外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑如6β-納曲醇可以如下給藥：以足以阻斷外周阿片類物質受體而不引起撤藥，但足以也逆轉cns中的阿片類物質依賴性受體狀態(tài)的低劑量，隨后以還阻斷cns中的急性內源性阿片類物質作用的較高劑量，從而進一步減少急性發(fā)作期間所述行為的獎勵作用。所述拮抗劑的長期施用可以此稍后的高劑量，或以初始低劑量，以預防促進成癮行為的持久病狀。與納曲酮——一種在許多成癮病狀治療中所測試的藥品——相比的優(yōu)點在于生理水平下的持續(xù)基底μ阿片類物質受體信號傳導，同時阻止已知在依賴性、痛覺過敏和神經性疼痛的作用中起作用的增加的基底信號傳導。

15、在關于阿片類物質使用障礙的本發(fā)明的一個實施例中，使用6β-納曲醇的戒斷方案涉及4步過程：步驟1：外周阿片類物質系統(tǒng)的逐漸戒斷；步驟2：使用中間劑量的6-β-納曲醇的穩(wěn)定化階段，和視患者可接受的阿片類物質鎮(zhèn)痛劑的劑量減少；步驟3：開始以通過增加可以到達腦部的6-β-納曲醇的劑量完全撤藥，同時減少和消除阿片類物質鎮(zhèn)痛劑劑量；步驟4：維持高劑量的6β-納曲醇以預防復發(fā)，不施用阿片類物質鎮(zhèn)痛劑。在此最后一個步驟中，替代性的確立的維持手段是可行的，例如當前所使用的緩釋納曲酮；然而，高劑量6-β-納曲醇維持有在平衡通過允許由反向激動劑阻斷的基底(無配位體)阿片類物質受體信號傳導來非依賴性阿片類物質系統(tǒng)中更有效的潛力。(13，14)。如果在步驟2完成之后繼續(xù)需要疼痛治療，那么可以向患者施用阿片類物質鎮(zhèn)痛劑與不阻斷cns介導的阿片類物質痛覺缺失但預防依賴性和阿片類物質誘導的痛覺過敏并且可以降低成癮傾向的劑量的6β-納曲醇的組合制劑。因此，本發(fā)明提供利用阿片類物質生理和外周選擇性中性阿片類物質拮抗劑如6β-納曲醇或具有類似特性的類似物和衍生物的獨特特性，用以緩解撤藥并且促進禁戒的逐步戒斷過程。

16、在其它成癮病狀如酗酒中，μ阿片類物質受體信號傳導的上調產生用6β-納曲醇治療以降低阿片類物質依賴性受體狀態(tài)并且在較高劑量下阻止由內源性阿片類物質肽釋放觸發(fā)的阿片類物質信號傳導的急性增加的通用實施例。由于腦部內源性阿片類物質信號傳導的間接活化，與阿片類物質藥物誘導的依賴性相比，外周阿片類物質受體系統(tǒng)受影響較小，并且不再需要在極低劑量下滴定6β-納曲醇的第一步驟。因此，6β-納曲醇的中間劑量(在阿片類物質戒斷方案中的步驟2)不會預期引起任何如絕大部分患有酒精使用障礙的受試者對納曲酮所經歷的限制納曲酮的效用的撤藥或排斥。

17、研究已確定納曲酮代謝物6β-納曲醇為中性阿片類物質拮抗劑(母體納曲酮為依賴性狀態(tài)中的反向激動劑)，并且此外，具有外周選擇性(與容易進入腦部的納曲酮相反)(1)，因此提供預防外周阿片類物質副作用如阿片類物質誘導的腸功能障礙/便秘(oic)的機會。出乎意料地，6β-納曲醇的所述外周選擇性劑量水平也減少痛覺過敏和一般依賴性，可能降低阿片類物質劑量并且減少撤藥癥狀。因為6-β-納曲醇在較高劑量下足夠進入腦部以阻斷急性阿片類物質作用，且其具有比典型阿片類物質鎮(zhèn)痛劑更長的半衰期(9)，納曲醇可在濫用病狀下累積且進而在以激動劑/拮抗劑組合劑量形式配制時降低成癮傾向。這些發(fā)現已產生以下專利/申請案，所有這些專利/申請案明確地以引用的方式并入：us?8,748,448、us?14/278576、歐洲專利ep2214672、us12/288,347\歐洲專利第2214672號、us10/544,083、us?8,883,187和us?9,061,024。

18、然而，本領域中的研究尚未解決以下策略：阿片類物質疼痛治療或阿片類物質成癮中的個體可如何從阿片類物質使用、濫用或從通常使用美沙酮或丁基原啡因(buprenorphine)的阿片類物質維持程序戒斷。本發(fā)明人已發(fā)現任何戒斷方案都需要考慮在依賴性狀態(tài)中的外周和中樞阿片類物質信號傳導，和其相互作用，其在停止阿片類物質使用或施用常規(guī)阿片類物質拮抗劑(以相等效價在中樞和外周起作用的反向激動劑)時產生嚴重的撤藥癥狀。外周選擇性中性拮抗劑本質上分離中樞和外周阿片類物質受體的急性阿片類物質的作用，并且破壞其之間的相互作用，同時引起可接受的外周撤藥癥狀并且重新建立常規(guī)生理功能(9，11)。最近證據指示阻斷外周阿片類物質受體預防阿片類物質誘導的痛覺過敏(4，5)，其至少部分是阿片類物質耐受性的原因，且使得需要增加阿片類物質的劑量和依賴性增強；然而，在先前已阻斷外周阿片類物質受體系統(tǒng)的受試者中，對藥物尋求行為和阿片類物質撤藥強度的作用仍不確定。美沙酮維持受試者的研究已展示，靜脈內劑量0.5-1mg的單次劑量的6-β-納曲醇可逆轉阿片類物質誘導的便秘，具有可耐受外周副作用且無中樞撤藥癥狀(11)。最后，并且與此處提出的戒斷方案有關，選擇性阻斷外周阿片類物質受體處的急性阿片類物質藥物作用而不預防阿片類物質痛覺缺失的劑量的6β-納曲醇似乎足以逆轉或預防阿片類物質依賴性，推測可能是通過以高效價消耗依賴性狀態(tài)特有的增強的基底活性μ阿片類物質受體形式。此結果表明阿片類物質撤藥進一步緩解。

19、阿片類物質受體存在于多個腦部區(qū)域中，通常由強大的的血腦屏障保護，血腦屏障使一些阿片類物質化合物無法進入腦部(中樞神經系統(tǒng))(12)，或如用6β-納曲醇觀察到，其減少對cns的進入。這些阿片類物質受體此處稱為cns阿片類物質受體。外周器官，如胃腸道、腎臟、免疫細胞、輸精管等等，還攜帶具有多樣生理功能的此處稱為外周阿片類物質受體的阿片類物質受體。在三種主要受體類型μ、δ和κ中，μ阿片類物質受體與痛覺缺失和成癮最相關，而其它亞型也有貢獻。當提及阿片類物質拮抗劑時，此處意味著μ阿片類物質受體處的拮抗作用，而本發(fā)明中的拮抗劑通常由于阿片類物質受體亞型之間的類似性而還在不同程度上抑制δ和κ受體。本發(fā)明不要求僅僅對于μ受體的選擇性。

20、包含μ、δ和κ阿片類物質受體的外周阿片類物質受體存在于包含胃腸道的許多組織中，其減緩腸運動并且調節(jié)流體和電解質平衡。這些受體被定義為位于由圍繞腦部中的血管的緊密內皮細胞層組成的血液屏障(bbb)外部的那些受體，血腦屏障具有從腦部排出多種包含阿片類物質的物質的強效轉運體——但程度隨其化學結構而顯著變化。雖然在結構上類似于納曲酮，但與納曲酮不同，6β-納曲醇在使外周阿片類物質受體飽和的低劑量下大部分被從腦部排除，這是歸因于c-6位置的還原(reduction)和環(huán)結構的傾斜，引起與血腦屏障中的排出泵的相互作用——具有相同c-6還原的類似物之間共有的特征。盡管如此，6β-納曲醇似乎在無法阻斷急性阿片類物質作用(如中樞介導的痛覺缺失)的低劑量下在逆轉阿片類物質依賴性——中樞介導的——中以高效價作用，表明存在與依賴性有關的受體形式。中樞阿片類物質受體在具有bbb的腦部中存在，其中μ阿片類物質受體(oprm或mor)為阿片類物質鎮(zhèn)痛劑的主要目標和阿片類物質成癮的主要判斷對象。在長期阿片類物質使用后，外周和中樞阿片類物質受體、其細胞信號傳導通路和神經元網絡改變而產生依賴性和耐受性狀態(tài)。僅最近才研究了外周和中樞信號傳導通路之間的相互作用，但其似乎在維持阿片類物質依賴性/耐受性狀態(tài)和痛覺過敏狀態(tài)中起關鍵作用(4，5)。本發(fā)明中的戒斷方案定義經設計以使得能夠在可耐受的撤藥癥狀下逆轉依賴性/耐受性狀態(tài)，并且在其后維持禁戒阿片類物質濫用的過程。類似地，用6β-納曲醇和其類似物逆轉間接由除oud以外的其它藥物使用障礙和成癮行為引起的阿片類物質依賴性狀態(tài)具有通過去除促成的驅動力來減少所述成癮行為的潛力。

21、外周和中樞阿片類物質受體系統(tǒng)都在阿片類物質依賴性狀態(tài)下高度活化，并且這兩者通過影響阿片類物質耐受性、依賴性以及可能還有欲望——所有都是阿片類物質成癮的關鍵要素——而相互作用。首先抑制外周阿片類物質系統(tǒng)的新穎策略必須反映其活化狀態(tài)，使得即使中性阿片類物質拮抗劑也必須在oud中緩慢滴定(替換小部分的阿片類物質激動劑已經可引起生理反應)。隨后在給與6-β-納曲醇/阿片類物質麻醉劑-鎮(zhèn)痛劑方案下戒斷中樞阿片類物質受體系統(tǒng)也一樣，除了在不存在激動劑依賴性外周阿片類物質受體信號傳導，且由此阿片類物質誘導的痛覺過敏減少的情況下，6-β-納曲醇/阿片類物質麻醉劑-鎮(zhèn)痛劑方案的劑量減少可在一部分受試者中可行(由于耐受性和依賴性減少)，從而減少整體阿片類物質暴露。隨后可以通過增加6-β-納曲醇劑量并且分階段減少6-β-納曲醇/阿片類物質麻醉劑-鎮(zhèn)痛劑劑量，隨后繼續(xù)6β-納曲醇給藥來實現完全撤藥。

22、此總共4步精心安排的戒斷方法是新穎的，因為其是第一個有意破壞外周和中樞阿片類物質信號傳導之間的相互作用，靶向痛覺過敏和依賴性——僅最近在生物醫(yī)學研究中變成焦點的一個領域。如果醫(yī)療需要長時間6β-納曲醇/阿片類物質鎮(zhèn)痛劑，那么用6-β-納曲醇阻斷外周阿片類物質受體系統(tǒng)具有許多額外益處，例如抑制對胃腸道(gi?tract)的阿片類物質作用、阿片類物質誘導的骨質流失、免疫破壞、腎作用等等。在6β-納曲醇進行初始滴定之后，優(yōu)選的6β-納曲醇/阿片類物質激動劑方案為口服的組合配制物，如組合產物專利中所說明。在其它藥物使用障礙和成癮行為治療中，外周阿片類物質受體系統(tǒng)不大可能被活化，使得不再需要用極低劑量的6β-納曲醇治療oud以避免外周撤藥癥狀的第一步驟。

23、在一個實施例中，本發(fā)明可用于治療酒精成癮。除阿片類物質使用障礙(oud)以外，內源性阿片類物質系統(tǒng)涉及多種類型的成癮病狀和行為。具體來說，酒精使用障礙(aud)與在oud中觀察到的類似的異常阿片類物質信號傳導相關，并且展示阿片類物質和酒精使用障礙(oaud)并行的重疊。結果，如納曲酮和納美芬的阿片類物質拮抗劑已經測試，并且展示其不僅有效地預防麻醉劑濫用，而且有效地減少包含濫飲在內的aud，而納美芬功效的文獻記載較少，很大部分治療中斷。為了預防oud中的再犯并且改善aud，已經開發(fā)了納曲酮的緩釋配制物(xrntx)，其能夠在數月內維持納曲酮血液水平>1ng/ml，并且成功地預防oud和減少aud。納曲酮代謝為6β-納曲醇，由于其半衰期更長，其達到比納曲酮高5-10倍的血液水平。6β-納曲醇是否促成或介導納曲酮的作用仍未明確地確定，因為6β-納曲醇被視為與納曲酮相比在拮抗阿片類物質鎮(zhèn)痛劑的急性作用方面不太有效(在豚鼠和非人類靈長類動物中小于1/100倍)，且活體外測量其與納曲酮相比對μ阿片類物質受體(mor)具有稍微較低的親和力。這一觀點通過比較6β-納曲醇與納曲酮對酒精消耗的作用(大鼠不將納曲酮代謝為6β-納曲醇)展示6β-納曲醇效力是納曲酮1/25倍的研究結果增強。然而，在所述研究中，在對習慣于高酒精消耗的大鼠的酒精消耗測試前15分鐘給與拮抗劑，stromberg?mf,rukstalis?mr,mackler?sa,volpicelli?jr,o'brien?cp(2002).《大鼠中使用受限獲取程序的6-β納曲醇和納曲酮對乙醇或蔗糖消耗的作用的比較(a?comparison?of?the?effectsof?6-beta?naltrexol?and?naltrexone?on?the?consumption?of?ethanol?or?sucroseusing?a?limited-access?procedure?in?rats)》.《藥理學、生物化學和行為學(pharmacolbiochem?behav)》72:483-490.，以阻斷喝酒的急性加強作用(strromberg等人)。

24、在本發(fā)明中展現，6β-納曲醇在評估依賴性之前若干天內與阿片類物質同時給藥時在預防阿片類物質依賴性狀態(tài)方面具有極高效價。此高效價可歸因于以下能力：6β-納曲醇維持或重新確立與非依賴性狀態(tài)有密切關系的mor構象狀態(tài)/平衡——因此稱6β-納曲醇為成癮或依賴性調節(jié)劑。6β-納曲醇似乎在低劑量下以非競爭性方式對調節(jié)成癮狀態(tài)發(fā)揮其作用——此處首次提出。盡管6β-納曲醇在低劑量下有效，其還可以以外周和中樞(藥物和內源性阿片類物質)抑制阿片類物質的急性作用的增加劑量給藥，但低劑量范例經被設計為預防或逆轉其中μ阿片類物質受體mor的基底活性驅動長期依賴性和其后遺癥的成癮狀態(tài)。

25、當用xrntx治療酗酒時，一些證據支持其代謝物6β-納曲醇有助于臨床結果(酒精消耗減少)的觀點，因為測試受試者‘喜歡’酒精的程度與6β-納曲醇水平相關。然而，納曲酮自身極強效并且充當反向激動劑，優(yōu)先結合于依賴性狀態(tài)特有的基底活性mor。當酒精消耗間接活化內源性阿片類物質系統(tǒng)時，假設mor將在aud中以此基底活性依賴性狀態(tài)存在，其隨后自身驅動進一步的酒精使用。因此，6β-納曲醇可在低劑量下有效，所述低劑量的常規(guī)拮抗劑將不被視為有活性的，因為所述低劑量將無法拮抗急性中樞阿片類物質激動劑作用。如果6β-納曲醇實際上促成納曲酮在減少酗酒中的功效，那么此可證明優(yōu)于納美芬，納美芬無法代謝成類似于6β-納曲醇結構的中性拮抗劑(納美芬具有非代謝上還原的c-6c＝c鍵)，但納曲酮與納美芬之間的區(qū)別仍不明確((yelel-okouma等人2017)?！痘A和臨床藥理學(fundam?clin?pharmacol.)》2017年10月；31(5):574-579.數字對象標識符：10.1111/fcp.12286.電子版2017年5月9日.《阿片類物質取代療法或隱藏阿片類物質為納美芬的雷區(qū)：洛林11名患者的非典型情況系列(opioid?substitution?therapy?or?hidden?opioidsare?a?minefield?for?nalmefene:an?atypical?case?series?of?11patients?inlorraine)》.yéléhé-okoumam1,martinih2,lemarié?j3,labrocap4,petitpainn1,gibajav5,paillef2,gilletp1))。

26、綜合起來，結果表明低劑量6β-納曲醇將在調節(jié)阿片類物質受體系統(tǒng)的依賴性狀態(tài)，由此減少aud中的強迫性酒精消耗中有效，并且在具有上調基底mor信號傳導的其它病狀中有效。

27、在本發(fā)明的一特定實施例中，6β-納曲醇給與的劑量足夠高以拮抗cns中由阿片類物質藥物或通過內源性阿片類物質釋放引起的急性阿片類物質作用。此方法用以預防在停止成癮藥物使用之后的高風險階段期間的再犯；然而，此方法長期可造成快感缺乏和低順應性。舉例來說，6β-納曲醇阻止酒精和蔗糖急性攝入，但僅在高劑量下(17)。此處提出以低劑量6β-納曲醇預防阿片類物質依賴性狀態(tài)對于長期干預是優(yōu)選的。

28、盡管6-β-納曲醇為可用于戒斷方案的一種化合物，但其它納曲醇和納洛醇衍生物、類似物和/或代謝物，如u.s.8,748,448、us14/278576、歐洲專利第ep2214672號和us12/288,347(其全部明確地以引用的方式并入，包括施用途徑和持續(xù)釋放配制物)中所指定者也具有中性拮抗劑特性和由血腦屏障中的輸出泵識別的與6β-納曲醇相同的結構，表明其也可為外周選擇性的。本發(fā)明體現這些化合物或其衍生物或代謝物中的任一種的使用。舉例來說，6α-納曲醇、6α-和β-納洛醇和其衍生物(包含聚乙二醇化衍生物)和6α/β-納曲胺(6alpha/beta-naltrexamine)和6α/β-納洛胺(6alpha/beta-naloxamine)，且尤其6β-納曲酰胺(6beta-naltrexamide)均展示中性拮抗作用。6β-納曲酰胺也已展示具有強外周選擇性活性(內部結果)。在組合中，任何阿片類物質鎮(zhèn)痛劑為體現于上述組合專利中的可行組分。一實例為氧可酮(oxycodone)或氫可酮(hydrocodone)與6β-納曲醇的組合產物。

29、6β-納曲醇還在對0.05mg靜脈內納洛酮敏感的4名美沙酮替代患者中測試。這些受試者在至多1mg的靜脈內劑量下耐受6β-納曲醇，引起腸運動和一些額外外周但無中樞撤藥癥狀(一名受試者在0.5mg劑量之后退出研究)[11，獲自aiko?biotechnology的內部數據]，這些結果甚至在高度依賴性美沙酮患者中第一劑量的6bn之后也展示6β-納曲醇的良好藥理學特性，而典型阿片類物質拮抗劑(納洛酮和納曲酮)將在相等劑量下引起嚴重撤藥。

30、因此，在本發(fā)明的一個實施例中，提供一種使藥物依賴性受試者戒斷藥物依賴性的方法，其包括以下依序步驟：

31、a)阻斷所述受試者的外周阿片類物質受體，其是通過向有需要的所述受試者施用治療有效量的至少一種外周選擇性阿片類物質受體拮抗劑來阻斷所述外周阿片類物質受體；

32、b)通過將外周選擇性阿片類物質拮抗劑的施用維持在足以阻斷外周但非中樞阿片類物質受體的劑量下來穩(wěn)定化所述外周阿片類物質受體的信號傳導，預防外周阿片類物質不良作用且使得阿片類物質誘導的痛覺過敏和依賴性減少，同時降低阿片類物質激動劑的劑量；

33、c)通過調節(jié)所述阿片類物質受體拮抗劑的所述劑量來阻斷所述受試者的cns阿片類物質受體，并且同時減少和停止阿片類物質激動劑治療，從而使所述受試者戒斷所述阿片類物質成癮；和

34、d)以足以阻斷外周阿片類物質受體活化的劑量施用以下維持劑量的所述拮抗劑：在高復發(fā)風險階段期間施用足以阻斷中樞阿片類物質受體的劑量，并且施用足以長期阻斷外周阿片類物質受體的中間劑量。

35、在一個實施例中，所述外周阿片類物質受體為μ阿片類物質受體。

36、在一個實施例中，藥物成癮為酒精成癮或涉及類似于阿片類物質依賴性情形的阿片類物質受體信號傳導上調的其它藥物使用障礙，如尼古丁和興奮劑，進一步包含痛覺過敏和慢性神經性疼痛。

37、在一個實施例中，所述外周選擇性阿片類物質受體拮抗劑為中性外周選擇性阿片類物質受體拮抗劑。

38、在一個實施例中，所述中性外周選擇性阿片類物質受體拮抗劑為6α/β-納曲醇或6α/β-納洛醇、6α/β-納曲胺或6α/β-納洛胺，或其類似物、衍生物或代謝物。

39、在一個實施例中，在步驟a)中，通過在無中樞阿片類物質撤藥癥狀下阿片類物質使用障礙中腸活動的恢復來測量所述外周阿片類物質受體的阻斷。

40、在一個實施例中，在步驟1)中，6-β-納曲醇的所述治療有效量為0.5至40mg。

41、在一個實施例中，在步驟1)中，口服施用0.5至10mg?6β-納曲醇，每日一次或兩次，持續(xù)2至4天，接著2至20mg，每日一次或兩次，持續(xù)4至8天。

42、在一個實施例中，在步驟2)中，口服施用4至50mg?6β-納曲醇，每日一次或兩次，持續(xù)1至4周或更多，并且減少所述阿片類物質激動劑的劑量，直到出現禁戒癥狀的第一病征為止。

43、在一個實施例中，在步驟3)中，所述阿片類物質受體拮抗劑的所述劑量以足以阻斷所述cns阿片類物質受體的量增加，其中10至80mg，優(yōu)選地20mg?6β-納曲醇每日兩次口服施用4至8天，隨后20至120mg，優(yōu)選地40mg，每日一次或兩次持續(xù)1至4周，并且進一步遞增到40至300mg范圍，優(yōu)選地100mg，每日一次或兩次以用于維持，同時所述阿片類物質激動劑的劑量以僅引發(fā)輕度可耐受禁戒癥狀的速率減少和中斷。

44、在一個實施例中，所述衍生物或代謝物為6β-納曲醇。

45、在一個實施例中，所述方法進一步包括長期實施阿片類物質拮抗劑維持方案，直到被認為再犯的風險較低為止。

46、在一個實施例中，在步驟4)中，以口服40至300mg范圍，優(yōu)選地100mg/天的劑量長期施用6-β-納曲醇維持劑量。

47、在一個實施例中，對于再犯風險降低后的長期維持，6β-納曲醇的劑量減少到4至50mg/天。

48、在一個實施例中，提供一種在有需要的個體中治療除阿片類物質使用障礙以外的其他病狀的方法，所述病狀涉及μ阿片類物質受體(mor)系統(tǒng)的基底信號傳導上調，所述方法包括向所述個體施用治療有效量的6β-納曲醇。

49、在一個實施例中，所述涉及μ阿片類物質受體(mor)系統(tǒng)的基底信號傳導上調的病狀為酒精使用障礙、阿片類物質依賴性、痛覺過敏、慢性神經性疼痛、酗酒、尼古丁成癮、可卡因和興奮劑濫用、厭食癥、暴食癥、賭博和過度性行為，進一步包含痛覺過敏和慢性神經性疼痛。

50、在一個實施例中，所述涉及μ阿片類物質受體(mor)系統(tǒng)的基底信號傳導上調的病狀為酒精使用障礙與阿片類物質障礙的組合。

51、在本發(fā)明的另一實施例中，提供一種使受試者戒斷與阿片類物質受體信號傳導上調相關的藥物使用障礙或成癮強迫性行為的方法，其包括以下依序步驟：

52、a)向所述受試者施用治療有效量的至少一種外周選擇性阿片類物質受體拮抗劑(步驟2)以調節(jié)阿片類物質受體依賴性狀態(tài)，所選的拮抗劑在逆轉或預防所述依賴性狀態(tài)方面高度有效，同時引起極小撤藥；

53、(b)通過以足以抑制在外周但非中樞阿片類物質受體的阿片類物質藥物作用的劑量維持所述外周選擇性阿片類物質拮抗劑的施用來選擇性地阻斷外周阿片類物質受體的信號傳導，以逆轉μ阿片類物質受體的依賴性信號傳導狀態(tài)；

54、c)通過調節(jié)所述阿片類物質受體拮抗劑的劑量阻斷所述受試者的cns阿片類物質受體(步驟3)，以阻止在成癮行為發(fā)作期間的急性內源性阿片類物質信號傳導(任選地同時減少和停止阿片類物質激動劑治療，由此使所述受試者戒斷所述阿片類物質成癮)；和

55、d)長期以以下劑量施用所述阿片類物質受體拮抗劑(步驟4)：首先以足夠高的可有效地通過使阿片類物質藥物無效來預防藥物使用或成癮行為再犯的劑量，并且隨后以預防或逆轉依賴性的低劑量(步驟2)。

56、現將在以下實施例中進一步描述本發(fā)明，所述實施例僅意圖作為說明且不限制本發(fā)明的范圍。