本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué)，具體涉及一種螺環(huán)類化合物在制備3clpro蛋白酶抑制劑或藥物中的應(yīng)用，更具體地公開了在制備預(yù)防和/或治療與3clpro蛋白酶相關(guān)的疾病的藥物或者冠狀病毒感染造成的疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、疫苗雖然作為一種提升群體性免疫能力的手段得到了廣泛的應(yīng)用，但是，由于sars-cov-2自身極易突變，并產(chǎn)生各種突變型的流行毒株。當(dāng)新的突變型毒株開始流行時，接種了針對原先毒株疫苗的人群依然會受到感染，從而疫苗失去保護(hù)效力。因此，抗冠狀病毒藥物的開發(fā)仍舊是重中之重。

2、目前在研的抗冠狀病毒的藥物，根據(jù)不同的作用機(jī)理，可分為若干類。其中，主蛋白酶抑制劑、rna聚合酶抑制劑等主蛋白酶抑制劑這兩種由于其各自優(yōu)異的特點而受到業(yè)界廣泛的關(guān)注?，F(xiàn)就主蛋白酶抑制劑相關(guān)內(nèi)容闡述如下：

3、主蛋白酶(又稱為3clpro，mpro或3cl蛋白酶)是一種由病毒自身的基因組編碼的三域半胱氨酸蛋白酶，其在sars-cov-2的復(fù)制中起到重要作用。sars-cov-2基因組編碼兩種多聚蛋白(pp1a和pp1ab)和四種結(jié)構(gòu)蛋白。這些多聚蛋白在11個不同位點被關(guān)鍵的sars-cov-2主蛋白酶切割，產(chǎn)生對病毒復(fù)制至關(guān)重要的較短的非結(jié)構(gòu)蛋白，這些非結(jié)構(gòu)蛋白包括rdrp、解旋酶和主蛋白酶本身，分別負(fù)責(zé)sars-cov-2病毒復(fù)制的各個階段。主蛋白酶中，起主要催化作用的結(jié)構(gòu)是位于其域i和域ii之間的裂縫中的cys145-his41催化二元組，且這個二元組和底物識別袋在不同亞型冠狀病毒的主蛋白酶中在結(jié)構(gòu)上是高度保守的。由于主蛋白酶在病毒復(fù)制過程中起到至關(guān)重要的作用，且其活性結(jié)構(gòu)相對保守，因此可以成為一個抗冠狀病毒的關(guān)鍵藥物靶點。此外，在人體中并無與主蛋白酶類似的蛋白質(zhì)，因此能夠抑制主蛋白酶的藥物的安全性也可以得到保障。從而，以主蛋白酶為靶點開發(fā)相應(yīng)的主蛋白酶抑制劑類藥物，具有良好的前景。

4、主蛋白酶通常具有cys145和四個活性位點。現(xiàn)有的主蛋白酶抑制劑，均是通過設(shè)計靶頭與cys145結(jié)合，并根據(jù)四個活性位點的特性，設(shè)計出相應(yīng)的分子結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)與上述位點的特異性結(jié)合，從而起到抑制主蛋白酶活性，進(jìn)而阻止sars-cov-2在體內(nèi)復(fù)制的效果。

5、專利wo2021250648以及輝瑞(pfizer)在其發(fā)表的文獻(xiàn)公開了一種主蛋白酶抑制劑：

6、其中包括代表性的具體化合物pf-07321332(奈瑪特韋)

7、該藥物具有較好的抗sars-cov-2活性，且具有一定的口服利用度和安全性，可以作為口服藥用于治療covid-19。但是，該藥物在口服使用時，仍需要與利托那韋聯(lián)合使用，且對氧化酶的耐受性仍舊不高。

8、專利wo2023009187公開的示例性的具體化合物如下式所示，此類化合物氧化穩(wěn)定性不好。

9、

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)中，抑制主蛋白酶的化合物種類少，氧化酶耐受力差等缺陷，本發(fā)明提供一種螺環(huán)類化合物在制備3clpro蛋白酶抑制劑或藥物中的應(yīng)用。具體螺環(huán)類化合物化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備3clpro蛋白酶抑制劑或藥物中的應(yīng)用，該類化合物具備與奈瑪特韋相當(dāng)或更優(yōu)的主蛋白酶活性抑制能力和更好的氧化酶耐受能力，實現(xiàn)了良好的抗病毒活性和人肝微粒體穩(wěn)定性，有望在臨床使用中無需與利托那韋藥物等連用，在體內(nèi)具有更長的氧化代謝時間，減少每日口服次數(shù)，有利于提升藥物依從性。

2、本發(fā)明提供以下技術(shù)方案以解決上述技術(shù)問題。

3、本發(fā)明提供了一種如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，

4、

5、其中，

6、x1為n或ch；x2為-nrx2、crx3或crx4rx5；

7、rx2、rx3、rx4和rx5獨立地為-h、-c1-6烷基或者被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基；

8、r3為-h、氧代、鹵素、c1-6烷基或者被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基；

9、為單鍵或雙鍵；

10、r1和r2獨立地為h、-c(o)r11、-c(o)or12、-s(o)2r13、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或者“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基、所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代；

11、r11、r12和r13獨立地為-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或者“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”，所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基、所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”獨立地任選被1個、2個或3個rb取代；

12、r4和r5獨立地為h、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基或-c6-10芳基；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基和所述-c6-10芳基獨立地任選被1個、2個或3個rc取代；

13、ra獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

14、rb獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

15、rc獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

16、r6為氰基；r7為氫；r8為鹵素；n為0或1；

17、當(dāng)x1為ch，x2為crx3或crx4rx5，r1和r2中一個基團(tuán)為h，另一個基團(tuán)為-c(o)r11、-c(o)or12或-s(o)2r13，r11、r12和r13獨立地為-c1-10烷基時，所述的-c1-10烷基被1個、2個或3個ra取代。

18、在一些實施方式中，如式i所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽里，某些基團(tuán)具有如下定義，未提及的基團(tuán)的定義如本發(fā)明中任一方案所述(以下簡稱為“某一優(yōu)選方案中”)。

19、某一優(yōu)選方案中，rx2和rx3中，所述-c1-6烷基可獨立地為-c1-4烷基，例如甲基。

20、某一優(yōu)選方案中，rx2和rx3中，所述被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基中的-c1-6烷基可獨立地為-c1-4烷基，例如甲基。

21、某一優(yōu)選方案中，r1、r2、r11、r12、r13、r4、r5、ra、rb和rc中，所述-c1-10烷基和所述被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基中的-c1-6烷基可獨立地為-c1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，例如甲基。

22、某一優(yōu)選方案中，r1、r2、r11、r12和r13中，所述-c3-10環(huán)烷基可獨立地為-c3-6環(huán)烷基，例如環(huán)丙基或環(huán)丁基。

23、某一優(yōu)選方案中，ra和rc中，所述-c3-6環(huán)烷基可獨立地為環(huán)丙基或環(huán)丁基。

24、某一優(yōu)選方案中，r1、r2、r11、r12和r13中，所述-c6-10芳基可獨立地為苯基或萘基。

25、某一優(yōu)選方案中，r1和r2中，所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”可獨立地為“雜原子選自n，雜原子個數(shù)為1個或2個的5-1元雜芳基”，優(yōu)選“雜原子選自n，雜原子數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”，更優(yōu)選吡啶基(例如，)或二氮唑基(例如，1h-吡唑基，又例如，)。

26、在某一優(yōu)選方案中，rx2、rx3、rx4、rx5、ra、rb和rc中，所述鹵素可為f。

27、某一優(yōu)選方案中，所述x1為n或ch。

28、某一優(yōu)選方案中，所述x2為nrx2或crx3。

29、某一優(yōu)選方案中，所述rx2為-c1-6烷基。

30、某一優(yōu)選方案中，所述rx3為h或者被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基。

31、某一優(yōu)選方案中，所述r3為-h或氧代。

32、某一優(yōu)選方案中，所述r1為-c(o)r11、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代。

33、優(yōu)選地，所述r1為-c(o)r11、-c1-4烷基、-c3-6環(huán)烷基、苯基或“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”；所述-c1-4烷基、所述-c3-6環(huán)烷基、所述苯基和所述“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代。

34、更優(yōu)選地，所述r1為-c(o)r11、苯基或“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”；所述苯基和所述“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代。

35、某一優(yōu)選方案中，所述r1可為

36、優(yōu)選更優(yōu)選

37、某一優(yōu)選方案中，所述r2為h。

38、某一優(yōu)選方案中，所述r11為-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基或-c6-10芳基；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基和所述-c6-10芳基獨立地任選被1個、2個或3個rb取代。

39、優(yōu)選地，所述r11為-c1-4烷基、-c3-6環(huán)烷基或苯基；所述-c1-4烷基、所述-c3-6環(huán)烷基和所述苯基任選被1個、2個或3個鹵素取代；

40、更優(yōu)選地，所述r11為-c3-6環(huán)烷基。

41、某一優(yōu)選方案中，所述r11為-cf3、環(huán)丙基或苯基；優(yōu)選為環(huán)丙基。

42、某一優(yōu)選方案中，所述r4為-c1-10烷基；所述-c1-10烷基任選被1個、2個或3個rc取代。

43、優(yōu)選地，所述r4為-c1-4烷基；所述-c1-4烷基任選被1個或2個rc取代，所述rc為f、環(huán)丙基、環(huán)丁基或甲基；更優(yōu)選地，所述r4為-c1-4烷基；所述-c1-4烷基任選被1個環(huán)丙基取代。

44、某一優(yōu)選方案中，所述r4為優(yōu)選為更優(yōu)選

45、某一優(yōu)選方案中，所述r5為h。

46、某一優(yōu)選方案中，所述ra獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基或-c3-6環(huán)烷基。

47、某一優(yōu)選方案中，所述ra可獨立地為氰基、鹵素、甲基或環(huán)丙基；優(yōu)選氰基、f或甲基。

48、某一優(yōu)選方案中，所述rb獨立地為鹵素，優(yōu)選f。

49、某一優(yōu)選方案中，所述rc獨立地為鹵素、-c1-10烷基或-c3-6環(huán)烷基。

50、某一優(yōu)選方案中，所述rc可為鹵素、甲基、環(huán)丙基或環(huán)丁基；優(yōu)選環(huán)丙基。

51、某一優(yōu)選方案中，所述n為0。

52、某一優(yōu)選方案中，所述可為優(yōu)選

53、某一優(yōu)選方案中，所述可為優(yōu)選更優(yōu)選

54、某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物可為如式i-a所示化合物，

55、

56、其中，*表示的s構(gòu)型或r構(gòu)型的手性碳原子；

57、較佳地，式i-a為式i-a-1或式i-a-2：

58、

59、某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物可為如式i-1所示化合物、如式i-2所示化合物或如式i-3所示化合物，優(yōu)選為如式i-2所示化合物或如式i-3所示化合物；更優(yōu)選如式i-3所示化合物：

60、

61、某一優(yōu)選方案中，所述如式i-1所示化合物可為如式i-1-a所示化合物和/或如式i-1-b所示化合物，

62、

63、某一優(yōu)選方案中，所述如式i-2所示化合物可為如式i-2-a所示化合物和/或如式i-2-b所示化合物，

64、

65、某一優(yōu)選方案中，所述如式i-3所示化合物可為如式i-3-a所示化合物和/或如式i-3-ba所示化合物，

66、

67、某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物中各取代基為方案1、方案2、方案3、方案4、方案5或方案6：

68、方案1：

69、所述x1為n；

70、所述x2為nrx2、crx3或crx4rx5；

71、所述rx2、所述rx3、所述rx4和所述rx5獨立地為-h、-c1-6烷基或者被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基；

72、所述r3為h或氧代；

73、所述為單鍵或雙鍵；

74、所述r1和所述r2獨立地為h、-c(o)r11、-c(o)or12、-s(o)2r13、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或者“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個3-10元雜環(huán)烷基”，所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基、所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個3-10元雜環(huán)烷基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代；

75、所述r11、所述r12和所述r13獨立地為-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基、“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”或者“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基、所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的3-10元雜環(huán)烷基”獨立地任選被1個、2個或3個rb取代；

76、所述r4和所述r5獨立地為h、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基或-c6-10芳基；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基和所述-c6-10芳基獨立地任選被1個、2個或3個rc取代；

77、所述ra獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

78、所述rb獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

79、所述rc獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-c3-6環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

80、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0或1；

81、方案2：

82、所述x1為ch；

83、所述x2為nrx2、crx3或crx4rx5；

84、所述rx2、所述rx3、所述rx4和所述rx5獨立地為-h，-c1-6烷基，或被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基；

85、所述r3為-h或氧代；

86、所述為單鍵或雙鍵；

87、所述r1和所述r2獨立地為h、-c(o)r11或“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

88、所述r11為被1個、2個或3個rb取代的-c1-10烷基；

89、所述r4和所述r5獨立地為h、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基或-c6-10芳基；所述c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基和所述-c6-10芳基任選地被1個、2個或3個rc取代；

90、所述rb獨立地為鹵素；

91、所述rc獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基、-o-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-o-c3-6環(huán)烷基或-c6-10芳基；

92、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0或1；

93、方案3：

94、所述x1為n；

95、所述x2為nrx2或crx3；

96、所述rx2、所述rx3、所述rx4和所述rx5獨立地為-h、-c1-6烷基或者被1個、2個或3個鹵素取代的-c1-6烷基；

97、所述r3為-h或氧代；

98、所述為單鍵或雙鍵；

99、所述r1為h、-c(o)r11、-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基、-c6-10芳基或者“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基、所述-c6-10芳基和所述“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代；

100、所述r2為h；

101、所述r11為-c1-10烷基、-c3-10環(huán)烷基或-c6-10芳基；所述-c1-10烷基、所述-c3-10環(huán)烷基和所述-c6-10芳基獨立地任選被1個、2個或3個rb取代；

102、所述r4為-c1-10烷基；所述-c1-10烷基任選被1個、2個或3個rc取代；

103、所述r5為h；

104、所述ra獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基或-c3-6環(huán)烷基；

105、所述rb獨立地為鹵素；

106、所述rc獨立地為氰基、鹵素、-c1-10烷基或-c3-6環(huán)烷基；

107、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0；

108、方案4：

109、所述x1為ch，x2為ch；

110、所述r3為h；

111、所述為雙鍵；

112、所述r1為-c(o)r11或“雜原子選自n、o和s中的1種、2種或3種，雜原子個數(shù)為1個、2個或3個的5-10元雜芳基”；

113、所述r2為h；

114、所述r11為被1個、2個或3個rb取代的-c1-10烷基；

115、所述r4為-c1-10烷基；所述c1-10烷基任選地被1個、2個或3個rc取代；

116、所述r5為h；

117、所述rb獨立地為鹵素；

118、所述rc獨立地為鹵素；

119、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0；

120、方案5：

121、所述為

122、所述r3為-h或氧代；

123、所述r1為-c(o)r11、-c1-4烷基、-c3-6環(huán)烷基、苯基或“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”；所述-c1-4烷基、所述-c3-6環(huán)烷基、所述苯基和所述“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代；

124、所述r11為-cf3、環(huán)丙基或苯基；

125、所述r2為h；

126、所述r4為-c1-4烷基；所述-c1-4烷基任選被1個、2個或3個rc取代；

127、所述r5為h；

128、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0；1

129、方案6：

130、所述為

131、所述r3為-h或氧代；

132、所述r1為-c(o)r11、苯基或“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”；所述苯基和所述“雜原子為氮，個數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基”獨立地任選被1個、2個或3個ra取代；

133、所述r11為-c3-6環(huán)烷基；

134、所述r2為h；

135、所述r4為-c1-4烷基；所述-c1-4烷基任選被1個環(huán)丙基取代；

136、所述r5為h；

137、所述r6為氰基；所述r7為h；所述r8為鹵素；所述n為0。

138、某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示化合物選自如下任一化合物：

139、

140、

141、某一優(yōu)選方案中，所述如式i所示的化合物選自如下任一化合物：

142、

143、

144、

145、

146、本發(fā)明還提供了一種如式i所示化合物的制備方法，其包括如下步驟：將如式ii所示化合物進(jìn)行脫水反應(yīng)，制得如式i所示化合物；

147、

148、其中，x1、x2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8如本發(fā)明任一項所述，r9為

149、本發(fā)明還提供一種如式ii所示化合物，

150、其中，x1、x2、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8和r9如本發(fā)明任一項所述。

151、某一優(yōu)選方案中，所述如式ii所示的化合物選自如下任一化合物：

152、

153、

154、本發(fā)明還提供一種如式iii所示化合物其中，為rx2、rx3、r1、r2、r3、r4和r5如本發(fā)明任一項所述。

155、某一優(yōu)選方案中，所述如式iii所示的化合物選自如下任一化合物：

156、

157、本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包含上述如式i所示化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(例如有效治療量的藥物活性成分)，和藥學(xué)上可接受的載體。

158、本發(fā)明還提供了一種如式i所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備3clpro蛋白酶抑制劑(例如體內(nèi)或體外(如實驗室研究中的陽性對照物))中的應(yīng)用。

159、本發(fā)明還提供了一種如式i所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防與冠狀病毒感染造成的疾病的藥物中的應(yīng)用。

160、某一優(yōu)選方案中，所述冠狀病毒為229eα冠狀病毒、nl63α冠狀病毒、oc43β冠狀病毒、hku1β冠狀病毒、中東呼吸綜合征冠狀病毒(mers-cov)、嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(sars-cov)和sars-cov-2中的一種或多種；

161、更優(yōu)選地，所述冠狀病毒為sars-cov-2。

162、本發(fā)明還提供了一種如式i所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或上述藥物組合物在制備預(yù)防和/或治療2019冠狀病毒病(covid-19)的藥物中的應(yīng)用。

163、本發(fā)明還提供了一種治療與冠狀病毒感染有關(guān)疾病的方法，其包括向需要此治療的受試者施加上述式i所示的化合物(優(yōu)選地，向需要此治療的受試者施加治療有效量的上述式i所示的化合物)，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或上述藥物組合物。

164、術(shù)語定義

165、除非另外說明，本發(fā)明中所使用的術(shù)語具有如下定義，下文中未涉及的術(shù)語的定義如本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解。

166、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指化合物與相對無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的鹽。當(dāng)化合物中含有相對酸性的功能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對堿性的官能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。當(dāng)化合物中含有相對酸性和相對堿性的官能團(tuán)時，可以被轉(zhuǎn)換成堿加成鹽或酸加成鹽。

167、結(jié)構(gòu)片段末端中的是指該結(jié)構(gòu)片段通過該位點與分子其余部分相連。例如，是指環(huán)丙基。

168、用楔形鍵和虛線鍵表示一個立體中心的絕對構(gòu)型。

169、術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。

170、術(shù)語“氧代”是指＝o或-o-，氧原子替代同一碳或氮原子上的兩個氫或孤對電子，形式＝o或-o-。

171、例如

172、術(shù)語“烷基”是指具有指定碳原子書目的飽和的直鏈或支鏈的一價烴基。例如，c1-10烷基，是指具有1-10個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個)碳原子的烷基，又例如c1-6烷基，再例如c1-4烷基。其實例包括但不僅限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。

173、術(shù)語“環(huán)烷基”是指具有指定碳原子數(shù)目的、飽和的、單環(huán)的環(huán)狀烴基，例如，c3-10環(huán)烷基，指具有3-10個(例如3、4、5、6、7、8、9或10個)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，又例如c3-6環(huán)烷基。具體實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。

174、術(shù)語“雜環(huán)基”是指具有指定環(huán)原子數(shù)(例如，3-10元)、指定雜原子數(shù)(例如，1個、2個、3個、4個或5個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)的、飽和的、單環(huán)的環(huán)狀烴取代基。雜環(huán)基通過碳原子或雜原子與分子其余部分相連；雜環(huán)基通過具有雜原子的環(huán)或不具有雜原子的環(huán)與分子其余部分相連。例如3-10元雜環(huán)基。

175、術(shù)語“芳基”是指具有指定碳原子數(shù)(例如，c6-10)的、環(huán)狀的、具有芳香性的一價烴基，其為單環(huán)或雙環(huán)(例如，2個)，為雙環(huán)時，單環(huán)之間共用兩個原子和一根鍵。例如c6-10芳基，具體實例包括但不限于氧苯基或萘基等。

176、術(shù)語“雜芳基”是指具有指定環(huán)原子數(shù)(例如，5-10元)的、指定雜原子數(shù)(例如，1個、2個、3個、4個或5個)的、指定雜原子種類(n、o和s中的一種或多種)的、單環(huán)環(huán)狀的、具有芳香性的一價基團(tuán)。雜芳基通過碳原子或雜原子與分子其余部分相連。例如，5-10元雜芳基，又例如雜原子為氮，數(shù)為1個或2個的5-6元雜芳基。具體實例包括但不限于：)。

177、一般而言，術(shù)語“被…取代的”表示所給結(jié)構(gòu)中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。進(jìn)一步地，當(dāng)該基團(tuán)被1個以上所述取代基取代時，所述取代基之間是相互獨立，即，所述的1個以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一個取代基團(tuán)可以在被取代基團(tuán)的各個可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個位置能被選自具體基團(tuán)的一個或多個取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個位置取代。

178、表述“任選被一個或多個基團(tuán)a取代的基團(tuán)b”是指基團(tuán)b可以是未取代的，也可以是被一個或多個基團(tuán)a所取代的。例如，所述c1-6烷基任選被1個、2個或3個r3-2取代，是指c1-6烷基可以是未取代的，也可以是被1個、2個或3個r3-2所取代的。

179、當(dāng)所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到化學(xué)結(jié)構(gòu)通式中包括但未具體提及的化合物時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合。取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才是被允許的。

180、當(dāng)所列舉的基團(tuán)中沒有明確指明其具有取代基時，這種基團(tuán)僅指未被取代。例如當(dāng)“c1-6烷基”前沒有“未取代的或取代”的限定時，僅指“c1-6烷基”本身或“未取代的c1-6烷基”。

181、另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發(fā)明中所采用的描述方式“…獨立地為”應(yīng)做廣義理解，是指所描述的各個個體之間是相互獨立的，可以獨立地為相同或不同的具體基團(tuán)。更詳細(xì)地，描述方式“…獨立地為”既可以是指在不同基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響；也可以表示在相同的基團(tuán)中，相同符號之間所表達(dá)的具體選項之間互相不影響。

182、術(shù)語“一種(個)或多種(個)”或“一種(個)或兩種(個)以上”是指即1、2、3、4、5、6、7、8、9或更多。

183、術(shù)語“治療”指治療性療法。涉及具體病癥時，治療指：(1)緩解疾病或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致或引起病癥的生物級聯(lián)中的一個或多個點或(b)病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)改善與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或者與病癥或其治療相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或(4)減緩病癥或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)發(fā)展。

184、術(shù)語“預(yù)防”是指降低發(fā)生疾病的風(fēng)險。

185、術(shù)語“治療有效量”是指在給予患者時足以有效治療或預(yù)防本文所述的疾病或病癥的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重度、以及欲治療患者的年齡而變化，但可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。也可根據(jù)劑型的不同和疾病嚴(yán)重程度，使用劑量超出該范圍。

186、術(shù)語“受試者”是指需要接受治療或預(yù)防疾病的任何動物，通常是哺乳動物，例如人類。哺乳動物包括但不限于：牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人類等。

187、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

188、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

189、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明公開的應(yīng)用中，其化合物具備相當(dāng)或更優(yōu)的主蛋白酶活性抑制能力和更好的氧化酶耐受能力，實現(xiàn)了很好的抗冠狀病毒活性和優(yōu)異的人肝微粒體穩(wěn)定性，臨床使用中無需與利托那韋等連用，在體內(nèi)具有更長的氧化代謝時間，減少每日口服次數(shù)，有利于提升藥物依從性。