本公開涉及治療性抗體制劑領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，該藥物制劑包含特異性結(jié)合至人白介素-4受體α的人抗體。

背景技術(shù)：

1、白介素4(il-4)和白介素13(il-13)是驅(qū)動過敏性和t輔助細(xì)胞2型(th2)極化炎性過程的關(guān)鍵細(xì)胞因子。il-4和il-13信號傳導(dǎo)通過異源二聚體受體復(fù)合物來介導(dǎo)，其中il-4受體α(il-4rα)是il-4和il-13信號傳導(dǎo)的共有受體亞基。因此，il-4rα是一個有吸引力的治療靶標(biāo)，因為它提供了用于阻斷il-4和il-13信號傳導(dǎo)兩者的單一靶標(biāo)。hil-4rα的抗體在例如美國專利5,717,072、7,186,809和7,605,237中有所描述。

2、治療用大分子(例如抗體)必須以這樣的方式配制，即不僅使分子適于向患者施用，而且在儲存期間保持其穩(wěn)定性。例如，除非溶液被適當(dāng)配制，否則液體溶液中的治療性抗體易于降解、聚集和/或發(fā)生不期望的化學(xué)修飾?？贵w在液體制劑中的穩(wěn)定性不僅取決于制劑中所用賦形劑的種類，而且還取決于賦形劑相對于彼此的量和比例。治療性制劑在儲存期間也可以隨時間推移而形成顆粒物質(zhì)。顆?？梢允强梢姷幕騺喛梢姷?；亞可見顆粒的直徑通常小于150微米或100微米。具有高蛋白質(zhì)濃度(例如，濃度為30mg/ml或更高)的制劑更易于聚集并形成亞可見顆粒。

3、聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80常用于配制生物大分子(諸如抗體)。然而，據(jù)報道，聚山梨醇酯(包括聚山梨醇酯20和聚山梨醇酯80)在存在脂肪酶的情況下可以降解，隨時間推移會在制劑中形成亞可見顆粒。不希望受理論的束縛，據(jù)信，推定的磷脂酶b樣2(plbl2)(在倉鼠、大鼠、小鼠、人和牛中是高度保守的)在某些過程中與一些類別的蛋白質(zhì)共純化。該問題的一個解決方案是采用移除或降低脂肪酶的活性的蛋白質(zhì)純化過程。參見，例如，us10,342,876。然而，仍然需要用于配制抗體(諸如抗hil-4rα抗體)的替代物，以避免或盡量減少亞可見顆粒的形成，同時仍維持足夠的穩(wěn)定性和向患者施用的適合性。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文提供了包含抗il-4rα抗體和一種或多種賦形劑的穩(wěn)定的液體藥物制劑，以及包含此類制劑的遞送裝置、試劑盒和單位劑型。

2、在一個方面，本公開提供了一種穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述穩(wěn)定的液體藥物制劑包含：(i)人抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合至人白介素-4受體α(hil-4rα)；(ii)一種或多種緩沖劑；(iii)熱穩(wěn)定劑；(iv)粘度降低劑；和(v)表面活性劑，所述表面活性劑包含濃度小于0.2％w/v的聚乙二醇或泊洛沙姆，或者濃度小于1％w/v的聚乙二醇，其中所述制劑具有5.7至6.1的ph。

3、在一個方面，本公開提供了一種穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述穩(wěn)定的液體藥物制劑包含：(i)人抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合至人白介素-4受體α(hil-4rα)，并且包含重鏈可變區(qū)(hcvr)，所述重鏈可變區(qū)包含表1中公開的一個或多個序列；(ii)濃度為10mm至15mm的乙酸鹽；(iii)濃度為15mm至25mm的組氨酸；(iv)濃度為2.5％w/v至7.5％w/v的蔗糖；(v)濃度為20mm至80mm的精氨酸；和(vi)表面活性劑，所述表面活性劑包含濃度小于0.2％w/v的聚乙二醇或泊洛沙姆，或者濃度小于1％w/v的聚乙二醇，其中所述制劑具有5.7至6.1的ph。

4、在一些實施方案中，抗體包含重鏈可變區(qū)(hcvr)和輕鏈可變區(qū)(lcvr)，所述重鏈可變區(qū)包含分別含有seq?id?no：3、4和5的氨基酸序列互補(bǔ)決定區(qū)hcdr1、hcdr2和hcdr3，所述輕鏈可變區(qū)包含分別含有seq?id?no：6、7和8的氨基酸序列的互補(bǔ)決定區(qū)lcdr1、lcdr2和lcdr3。在一些實施方案中，抗體包含含有seq?id?no：1的氨基酸序列的hcvr和含有seq?idno：2的氨基酸序列的lcvr。

5、在一些實施方案中，抗體具有人igg重鏈恒定區(qū)。在一些情況下，重鏈恒定區(qū)屬于同種型igg1。在一些情況下，重鏈恒定區(qū)屬于同種型igg4。

6、在一些實施方案中，抗體包含含有seq?id?no：9的氨基酸序列的重鏈和含有seqid?no：10的氨基酸序列的輕鏈。

7、在一些實施方案中，表面活性劑是聚乙二醇。在一些情況下，聚乙二醇是peg3350。在一些實施方案中，表面活性劑以0.0075％w/v至小于1％w/v、0.0075％w/v至0.75％w/v、0.01％w/v至0.5％w/v或0.01％w/v至0.25％w/v的濃度存在。在一些實施方案中，表面活性劑以0.01％w/v至0.19％w/v，例如，0.01％w/v至0.15％w/v或0.05％w/v至0.15％w/v的濃度存在。在一些實施方案中，表面活性劑以不大于0.15％w/v的濃度存在。

8、在一些實施方案中，表面活性劑是泊洛沙姆。在一些情況下，泊洛沙姆是泊洛沙姆188。在一些實施方案中，表面活性劑以0.0075％w/v至0.19％w/v或0.01％w/v至0.19％w/v，例如，0.01％w/v至0.15％w/v或0.05％w/v至0.15％w/v的濃度存在。在一些實施方案中，表面活性劑以不大于0.15％w/v的濃度存在。

9、在一些實施方案中，緩沖劑包括乙酸鹽緩沖劑和/或組氨酸緩沖劑。在一些實施方案中，緩沖劑包含濃度為10mm至15mm的乙酸鹽和/或濃度為15mm至25mm的組氨酸。在一些實施方案中，乙酸鹽以12.5mm±1.25mm的濃度存在。在一些實施方案中，組氨酸以20mm±2mm的濃度存在。在一些實施方案中，熱穩(wěn)定劑是濃度為5％w/v±0.5％w/v的蔗糖。在一些實施方案中，粘度降低劑是濃度為25mm±2.5mm的精氨酸。在一些實施方案中，精氨酸以50mm±2.5mm的濃度存在。在一些實施方案中，精氨酸以75mm±2.5mm的濃度存在。

10、在一些實施方案中，抗體以高達(dá)200mg/ml的濃度存在。在一些實施方案中，抗體以15mg/ml至200mg/ml的濃度存在。在一些實施方案中，抗體以100mg/ml至200mg/ml的濃度存在。在一些情況下，抗體以150mg/ml±15mg/ml的濃度存在。在一些情況下，抗體以175mg/ml±15mg/ml的濃度存在。

11、在一個方面，本公開提供了一種穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述穩(wěn)定的液體藥物制劑包含：(i)濃度為150mg/ml±10mg/ml的人抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合至人白介素-4受體α(hil-4rα)，并且包含重鏈可變區(qū)(hcvr)和輕鏈可變區(qū)(lcvr)，所述重鏈可變區(qū)包含seqid?no：1的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含seq?id?no：2的氨基酸序列；(ii)濃度為12.5mm±1.25mm的乙酸鹽；(iii)濃度為20mm±2mm的組氨酸；(iv)濃度為5％w/v±0.5％w/v的蔗糖；(v)濃度為25mm±2.5mm的精氨酸；和(vi)表面活性劑，所述表面活性劑包含濃度為0.01％w/v至0.19％w/v的peg3350或泊洛沙姆188，其中所述制劑具有5.9±0.3的ph或5.9±0.2的ph。在一些情況下，抗體包含含有seq?id?no：9的氨基酸序列的重鏈和含有seqid?no：10的氨基酸序列的輕鏈。

12、在一個方面，本公開提供了一種穩(wěn)定的液體藥物制劑，所述穩(wěn)定的液體藥物制劑包含：(i)濃度為175mg/ml±10mg/ml的人抗體，其中所述抗體特異性結(jié)合至人白介素-4受體α(hil-4rα)，并且包含重鏈可變區(qū)(hcvr)和輕鏈可變區(qū)(lcvr)，所述重鏈可變區(qū)包含seqid?no：1的氨基酸序列，所述輕鏈可變區(qū)包含seq?id?no：2的氨基酸序列；(ii)濃度為12.5mm±1.25mm的乙酸鹽；(iii)濃度為20mm±2mm的組氨酸；(iv)濃度為5％w/v±0.5％w/v的蔗糖；(v)濃度為25mm±2.5mm的精氨酸；和(vi)表面活性劑，所述表面活性劑包含濃度為0.01％w/v至0.19％w/v的peg3350或泊洛沙姆188，其中所述制劑具有5.9±0.3的ph或5.9±0.2的ph。在一些情況下，抗體包含含有seq?id?no：9的氨基酸序列的重鏈和含有seqid?no：10的氨基酸序列的輕鏈。

13、在一些實施方案中，制劑包含磷脂酶。在一些實施方案中，磷脂酶蛋白是磷脂酶b樣2蛋白。

14、在一些實施方案中，如本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑在25℃處攪拌24小時后包含不超過4％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。在一些實施方案中，在25℃處攪拌24小時以及(i)在5℃處儲存6、12或18個月或(ii)在25℃處儲存6個月后，所述制劑包含不超過4％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。

15、在一些實施方案中，在室溫處渦旋攪拌長達(dá)120分鐘后，所述制劑包含不超過3％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過尺寸排阻-超高效液相色譜法(se-uplc)所確定。在一些情況下，在室溫處渦旋攪拌長達(dá)120分鐘后，所述制劑包含不超過2.5％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。

16、在一些實施方案中，所述制劑在45℃處儲存30天后包含不超過8％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。在一些情況下，所述制劑在45℃處儲存40天后包含不超過9％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。在一些情況下，所述制劑在45℃處儲存50天后包含不超過11％的高分子量(hmw)物質(zhì)，如通過se-uplc所確定。

17、在一些實施方案中，所述制劑在5℃處儲存6個月后在2.25ml的體積中包含不超過1000個、不超過500個、不超過300個或不超過150個直徑≥10μm的顆粒，如通過顯微鏡檢查所確定，并且其中所述制劑含有磷脂酶蛋白。

18、在一些實施方案中，所述制劑在5℃處儲存36個月后在2.25ml的體積中包含不超過1000個、不超過500個、不超過300個或不超過150個直徑≥10μm的顆粒，如通過顯微鏡檢查所確定，并且其中所述制劑含有磷脂酶蛋白。

19、在一些實施方案中，所述制劑在5℃處儲存6個月后在2.25ml的體積中包含不超過500個、不超過300個、不超過250個或不超過50個直徑≥25μm的顆粒，如通過顯微鏡檢查所確定，并且其中所述制劑含有磷脂酶蛋白。

20、在一些實施方案中，所述制劑在5℃處儲存6個月后在2.25ml的體積中包含不超過500個、不超過300個、不超過250個或不超過50個直徑≥25μm的顆粒，如通過顯微鏡檢查所確定，并且其中所述制劑含有磷脂酶蛋白。

21、在一些實施方案中，所述制劑不包含酯酶抑制劑。

22、在一些實施方案中，穩(wěn)定的液體藥物制劑包含在玻璃小瓶中。

23、在一些實施方案中，穩(wěn)定的液體藥物制劑包含在注射器中。在一些情況下，注射器包括涂覆有碳氟化合物的柱塞。在一些情況下，注射器是低鎢注射器。在一些情況下，注射器是預(yù)灌裝注射器。在一些情況下，注射器是預(yù)灌裝的帶針注射器。

24、在一些實施方案中，穩(wěn)定的液體藥物制劑包含在大容量裝置或彈丸式注射器中。

25、在一個方面，本公開提供了含有如上文或本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑的筆式或自動注射器式遞送裝置。在一些情況下，遞送裝置是一次性筆式遞送裝置。在一些情況下，遞送裝置是可重復(fù)使用的筆式遞送裝置。

26、在一個方面，本公開提供了含有如上文或本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑的容器。

27、在一個方面，本公開提供了一種試劑盒，所述試劑盒包括(i)容器，所述容器含有如上文或本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑，和(ii)用于使用藥物制劑的標(biāo)簽。在一些情況下，標(biāo)簽注明藥物制劑皮下施用。在一些情況下，標(biāo)簽注明藥物制劑靜脈施用。

28、在一個方面，本公開提供了包含如上文或本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑的單位劑型，其中抗體以1mg至500mg的量存在。在一些情況下，抗體以約100mg的量存在。在一些情況下，抗體以約200mg的量存在。在一些情況下，抗體以約300mg的量存在。在一些實施方案中，單位劑型的制劑包含在注射器中。在一些情況下，注射器是預(yù)灌裝注射器。在一些實施方案中，單位劑型的制劑包含在預(yù)灌裝筆中。在一些實施方案中，單位劑型的制劑包含在自動注射器中。

29、在一個方面，本公開提供了含有如上文或本文討論的穩(wěn)定的液體藥物制劑的安全系統(tǒng)遞送裝置。在一些情況下，安全系統(tǒng)遞送裝置包括被配置為通過手動操作而延伸的安全套筒。在一些情況下，安全系統(tǒng)遞送裝置包括被配置為在注射穩(wěn)定的液體藥物制劑后自動延伸的安全套筒。

30、在各種實施方案中，上文或本文討論的實施方案的任何特征或組件可以組合，并且此類組合涵蓋在本公開的范圍內(nèi)。上文或本文討論的任何指定值可以與上文或本文中討論的另一相關(guān)值組合，以列舉一個范圍，所述值代表所述范圍的上限和下限，并且此類范圍涵蓋在本公開的范圍內(nèi)。上文或本文討論的每個值可以用1％、5％、10％或20％的變化來表示。例如，10mm的濃度可以表示為10mm±0.1mm(1％變化)、10mm±0.5mm(5％變化)、10mm±1mm(10％變化)或10mm±2mm(20％變化)。

31、通過閱讀詳細(xì)描述，其他實施方案將變得顯而易見。