本發(fā)明涉及用作抗病毒劑的化合物、其藥物組合物以及制備所述化合物和組合物的方法。

背景技術(shù)：

1、巨細(xì)胞病毒(cmv)是皰疹病毒家族的成員。人巨細(xì)胞病毒(hcmv)感染很常見(jiàn)，在40％至100％的各種成人人群中有既往感染的血清學(xué)證據(jù)。然而，嚴(yán)重的hcmv疾病幾乎只發(fā)生在免疫系統(tǒng)受損或不成熟的個(gè)體中。對(duì)于接受與使用強(qiáng)效免疫抑制化療相關(guān)的各種類型移植的患者，巨細(xì)胞病毒仍然是一個(gè)重大問(wèn)題，所述移植包括造血干細(xì)胞移植(hsct)和實(shí)體器官移植(sot)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、馬立巴韋(maribavir)是一種苯并咪唑核糖苷，是一種抗cmv的口服抗病毒藥物。馬立巴韋也以其商品名livtencitytm而為人所知。馬立巴韋((2s,3s,4r,5s)-2-(5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1h-苯并[d]咪唑-1-基)-5-(羥基甲基)四氫呋喃-3,4-二醇)是一種具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物：

2、

3、它是一種強(qiáng)效的口服生物可利用抗病毒藥物，用于治療移植受者的cmv感染和疾病。移植受者有cmv感染的顯著風(fēng)險(xiǎn)。

4、馬立巴韋的合成描述于us6,077,832('832專利)的實(shí)施例1、2和5中。如下圖方案1所示，該合成由三個(gè)化學(xué)轉(zhuǎn)化步驟組成，總產(chǎn)率為約27％。

5、方案1

6、

7、方案1中描述的合成首先將2-溴-5,6-二氯苯并咪唑與1,2,3,5-四-o-乙酰基-l-呋喃核糖偶聯(lián)。接下來(lái)，除去呋喃核糖部分上的乙?；缓蟀惭b異丙胺以提供馬立巴韋。值得注意的是，第一步還以約6％的產(chǎn)率產(chǎn)生α端基差向異構(gòu)體(參見(jiàn)'832專利，實(shí)施例1)。

8、在wo?2001/077083('083公開(kāi)文本)的實(shí)施例1-4和7中也描述了馬立巴韋的合成。如下文方案2所示，該合成由五次化學(xué)轉(zhuǎn)化組成，總產(chǎn)率為約18-20％。

9、方案2

10、

11、方案2中的合成遵循與'832專利中公開(kāi)的方案1中提供的類似路線，但在第一步中替換了一些試劑。另外，'083公開(kāi)文本還公開(kāi)了用于提供2-溴-5,6-二氯苯并咪唑的兩步法。

12、us6,617,315('315專利)公開(kāi)了一種替代路線：使用1-環(huán)己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳二亞胺對(duì)甲苯磺酸鹽(metho-p-toluenesulfonate)作為脫硫劑合成2-(烷基氨基)-1h-苯并咪唑；將2-(烷基氨基)-1h-苯并咪唑與1,2,3,5-三-o-乙酰基-呋喃核糖偶聯(lián)；以及2-(烷基氨基)-1-(2,3,5-三-o-乙酰基-β-l-呋喃核糖基-1h-苯并咪唑的脫保護(hù)。參見(jiàn)'315專利第27-28欄中的一般操作i、ii和iii。具體地，'315專利在實(shí)施例24和25中公開(kāi)了方案3中乙?；Ｗo(hù)的中間體的合成：

13、方案3

14、

15、這兩步的總產(chǎn)率為約49％。值得注意的是，'315專利沒(méi)有例示5,6-二氯-2-(異丙基氨基)-1-(2,3,5-三-o-乙?；?β-1-呋喃核糖基)-1h-苯并咪唑的脫乙?；缘玫今R立巴韋。雖然'315專利中公開(kāi)的合成似乎是對(duì)'832專利和'083公開(kāi)文本中描述的合成的顯著改進(jìn)，但預(yù)計(jì)馬立巴韋的產(chǎn)率仍低于49％(例如，當(dāng)假設(shè)如'832專利和'083公開(kāi)文本中所例示的脫乙?；a(chǎn)率為75％時(shí)，為37％)。

16、因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涵蓋以下認(rèn)識(shí)：可以改造馬立巴韋的合成以增加總產(chǎn)率。在一些實(shí)施方案中，根據(jù)下述方案4或方案5制備馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽：

17、方案4

18、

19、方案5

20、

21、在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在方案5中以至少45％的總產(chǎn)率改進(jìn)的馬立巴韋的合成。應(yīng)當(dāng)理解，某些中間體化合物(例如，2-3或5-8)、溶劑和/或試劑以及反應(yīng)條件可能有助于馬立巴韋的總產(chǎn)率和/或有助于控制雜質(zhì)，特別是在按比例放大合成時(shí)。

22、另外地或替代地，本發(fā)明還提供了以下認(rèn)識(shí)：具有可接受質(zhì)量的馬立巴韋對(duì)于適當(dāng)研磨并配制成片劑是重要的。例如，在一些實(shí)施方案中，需要馬立巴韋的特定多晶型形式(例如，如us6,482,939中公開(kāi)的形式vi)，不含其他結(jié)晶形式、溶劑化物或水合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備不含其他結(jié)晶形式、溶劑化物或水合物的特定多晶型形式(例如，如us6,482,939中公開(kāi)的形式vi)的馬立巴韋的方法。另外地或可替代地，在一些實(shí)施方案中，馬立巴韋的特定粒度分布對(duì)于片劑制備是重要的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備具有適于研磨和配制成片劑的特定粒度分布的馬立巴韋的方法。另外地或替代地，在一些實(shí)施方案中，馬立巴韋的特定粒度分布對(duì)于制備口服固體制劑是重要的。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備具有適于配制成口服固體制劑的特定粒度分布的馬立巴韋的方法。另外地或替代地，在一些實(shí)施方案中，馬立巴韋的特定粒度分布可影響馬立巴韋的生物利用度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種固體口服制劑，其包含具有特定粒度分布(例如，d(50)在約50至約400μm之間)的馬立巴韋多晶型形式vi。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了具有特定粒度分布(例如，d(50)在約50至約400μm之間)的馬立巴韋多晶型形式vi的結(jié)晶方法。

23、另外地或替代地，本發(fā)明提供了以下認(rèn)識(shí)：當(dāng)制造藥物產(chǎn)品時(shí)，使某些雜質(zhì)減少到最低限度是重要的。例如，雜質(zhì)概況應(yīng)保持一致，以保持功效的一致性并最大限度地減少潛在的不良反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)藥物產(chǎn)品的合成由多個(gè)步驟組成時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，在早期步驟中形成的雜質(zhì)可通過(guò)后續(xù)步驟形成另外的雜質(zhì)。因此，在馬立巴韋合成的每個(gè)步驟(例如，步驟1、2或3)減少雜質(zhì)對(duì)于保持生產(chǎn)的藥物產(chǎn)品的一致性是重要的。

24、因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物及其制備方法。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含馬立巴韋和選自以下的一種或多種化合物：

25、

26、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

27、在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物根據(jù)本文公開(kāi)的方法(例如，步驟1-3)制備。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含按重量計(jì)至少90％、95％、99％、99.5％或99.9％的馬立巴韋。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含基本上不含雜質(zhì)的馬立巴韋。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“基本上不含雜質(zhì)”意指組合物或化合物不含顯著量的外來(lái)物質(zhì)。此類外來(lái)物質(zhì)可包括起始材料、殘留溶劑或可能由馬立巴韋的制備和/或分離產(chǎn)生的其他雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽和相對(duì)于馬立巴韋小于0.10％(w/w?hplc)的量的化合物2、3和/或4。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽和相對(duì)于馬立巴韋小于0.10％(w/w?hplc)的量的化合物2、3和/或4。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽和相對(duì)于馬立巴韋小于0.10％(a/a?hplc)的量的化合物2、3和/或4。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含馬立巴韋或其藥學(xué)上可接受的鹽和hplc檢測(cè)不到的量的化合物2、3和/或4。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含形式vi的馬立巴韋，如us6,482,939中所述。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含按重量計(jì)至少90％、95％、99％、99.5％或99.9％的形式vi馬立巴韋。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含基本上不含其他多晶型形式的馬立巴韋，例如，如us6,482,939、us8,546,344或us11,130,777中所述。us8,546,344或us11,130,777。在一些實(shí)施方案中，所提供的組合物包含具有如本文所定義和描述的特定粒度分布的馬立巴韋。雜質(zhì)(如中間體、對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì))可能影響原料藥和藥物產(chǎn)品質(zhì)量，并可能對(duì)藥物產(chǎn)品安全性構(gòu)成風(fēng)險(xiǎn)。如果某些雜質(zhì)的量高于合格限度，則可能會(huì)對(duì)患者安全產(chǎn)生影響。未知雜質(zhì)對(duì)藥物產(chǎn)品的安全性存在未知風(fēng)險(xiǎn)。