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制備馬立巴韋的方法與流程

文檔序號:40322200發(fā)布日期:2024-12-18 12:59閱讀:來源:國知局

技術特征:

1.一種治療患有移植后巨細胞病毒(cmv)感染和/或疾病的患者的方法,所述方法包括以400mg的量每天兩次向所述患者口服給藥馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽,其中馬立巴韋作為藥物組合物給藥,所述藥物組合物包含:

2.根據(jù)權利要求1所述的方法,其中所述患者是移植受者。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的方法,其中所述患者已經經歷造血干細胞移植(hsct)或實體器官移植(sot)。

4.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的方法,其中所述cmv感染和/或疾病對用更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉的治療反應不佳。

5.根據(jù)權利要求1-3中任一項所述的方法,其中所述cmv感染和/或疾病對用更昔洛韋、纈更昔洛韋、西多福韋或膦甲酸鈉的治療不耐受。

6.根據(jù)權利要求1-5中任一項所述的方法,其中所述藥物組合物包含相對于馬立巴韋小于0.1%w/w的化合物2或其鹽(例如,通過hplc測量)、相對于馬立巴韋小于0.1%w/w的化合物3或其鹽(例如,通過hplc測量)和/或相對于馬立巴韋小于0.1%w/w的化合物4或其鹽(例如,通過hplc測量)。

7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的方法,其中馬立巴韋是psd的d(50)小于約400μm的形式vi。

8.根據(jù)權利要求1-7中任一項所述的方法,其中所述藥物組合物包含小于0.1%的d-馬立巴韋或其鹽。

9.根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的方法,其中向所述患者給藥選自cyp3a4和/或p-gp底物的免疫抑制劑藥物。

10.根據(jù)權利要求9所述的方法,其中所述cyp3a4和/或所述p-gp底物選自他克莫司、環(huán)孢素、西羅莫司和依維莫司,其中所述方法包括在用馬立巴韋治療的整個過程中監(jiān)測免疫抑制劑藥物水平。

11.根據(jù)權利要求1-10中任一項所述的方法,其中向所述患者給藥免疫抑制劑藥物。

12.一種制備馬立巴韋多晶型物形式vi的方法,其中所述方法包括從包含馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽和乙酸異丙酯的結晶混合物中結晶馬立巴韋形式vi。

13.根據(jù)權利要求12所述的方法,其中所述結晶混合物包含小于0.2%w/w的水(例如,通過1h?nmr或karl?fischer法測量)。

14.根據(jù)權利要求12或13所述的方法,其中所述結晶混合物包含小于0.09%w/w的水(例如,通過1h?nmr或karlfischer法測量)。

15.根據(jù)權利要求12-14中任一項所述的方法,其中所述結晶混合物包含約17-20%w/w的馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽(例如,通過1h?nmr測量)。

16.根據(jù)權利要求12-15中任一項所述的方法,其中所述結晶混合物包含約17-19%w/w的馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽(例如,通過1h?nmr測量)。

17.根據(jù)權利要求12-16中任一項所述的方法,其中將晶種添加到所述結晶混合物中。

18.根據(jù)權利要求17所述的方法,所述晶種是馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽。

19.根據(jù)權利要求12所述的方法,所述方法包括在適合的反應條件下使化合物3或其鹽反應以提供馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽的步驟,其中所述晶種以相對于化合物3約0.05%至0.30%w/w的量添加。

20.根據(jù)權利要求12-19中任一項所述的方法,其中所述晶種以相對于化合物3或其鹽約0.15%w/w的量添加。

21.根據(jù)權利要求12-20中任一項所述的方法,其中所述晶種的尺寸(d(50))在約2.25-7.00μm之間。

22.根據(jù)權利要求12-21中任一項所述的方法,其中所述晶種的尺寸(d(50))在約2.75-6.25μm之間。

23.一種制備馬立巴韋或其鹽的方法,所述方法包括以下步驟

24.一種制備馬立巴韋或其藥學上可接受的鹽的方法:


技術總結
本發(fā)明公開了包含馬立巴韋的組合物、提供所述組合物的方法和提供可用于提供馬立巴韋的中間體的組合物。

技術研發(fā)人員:J·S·德普,S·K·蒂帕拉賈,H·A·雷施,D·唐,K·拉馬錢德朗
受保護的技術使用者:武田藥品工業(yè)株式會社
技術研發(fā)日:
技術公布日:2024/12/17
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