本發(fā)明涉及一種治療口腔疾病的藥物組合物，特別是一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物。

背景技術(shù)：

“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”是指人類口腔黏膜、包括牙齦、舌體、唇內(nèi)、軟腭等部位反復(fù)發(fā)生膿性或非膿性疼痛性潰瘍。潰瘍發(fā)作的頻率因人而異，常見的有年發(fā)多次，隔月或每月發(fā)作，嚴(yán)重者此起彼伏，無間斷地發(fā)作，而且逐年加重，終年不愈，甚至終身相伴。該病一般不危及生命，但痛苦不堪，影響學(xué)習(xí)、工作和生活。西醫(yī)認為該病是心理因素、精神因素以及其它因素等七大病因。但具體的發(fā)病機制仍不清楚，因而目前西醫(yī)對該病無特效藥。祖國醫(yī)學(xué)認為該病發(fā)生原因有外因和內(nèi)因，內(nèi)因責(zé)之于素體集熱或陰虛，外因責(zé)之感受外邪。發(fā)病多有風(fēng)熱乘脾、心脾積熱、陰虛火旺上攻口腔所致。由于脾開竅于口、舌為心之苗、腎脈連于舌本、絡(luò)咽喉、胃經(jīng)絡(luò)于齒齦，故本病病變部分在心、脾胃、腎，關(guān)鍵是火邪灼傷口腔所致，證屬虛火上炎型。目前中醫(yī)治療該病主要有內(nèi)服牛黃解毒丸中成藥治療復(fù)發(fā)性口瘡，青茶散對復(fù)發(fā)性口瘡的治療有一定效果。但其存在治標(biāo)不治本、治療時間長和相當(dāng)部分人群不適的問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種既能治本，又能治標(biāo)的治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案來解決；一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地140-160，知母95-110，黃柏90-110，玄參85-95，茯苓45-55，五味子25-35，巴戟天90-110，白及55-65，川牛膝45-55。

必要時可加入苯甲酸鈉3質(zhì)量份和羥苯乙酯0.3質(zhì)量份。

一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物生產(chǎn)方法：將以上九味飲片，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的重量，靜置12小時，濾過，濾液加入苯甲酸鈉3質(zhì)量份和羥苯乙酯0.3質(zhì)量份，攪拌使溶解，加純化水至1.3±0.1倍，攪勻，分裝，即得合劑。

當(dāng)然，本發(fā)明也可按中藥傳統(tǒng)方法制成丸劑或片劑，其具體方法是在液體制劑工藝的濃縮液基礎(chǔ)上，進一步濃縮成膏劑后加入糖粉或淀粉制成顆粒劑或片劑。

本發(fā)明以熟地黃為君藥，熟地黃能大補腎水，腎為水火之宅，腎水充足則不生虛火。黃柏、知母、玄參為臣藥，黃柏與知母相配清瀉虛火利于腎陰的生成，玄參既能瀉火解毒又能滋陰降火，能清因腎水不足的虛火上炎，又能滋補腎陰，增強熟地的滋補作用，腎陰不足，虛火上炎，口腔潰爛。五味子能滋補肺陰，收斂肺金，腎屬水，肺屬金，金生水，子病及母，當(dāng)補其母，肺陰充足能有利于腎陰的生成；巴戟天性溫而不燥，引火歸元而不至于損傷腎陰；茯苓能利腎濁，去脾濕，濁陰不去則新陰不生，同時通過去脾濕，降低熟地黃的滋膩性；白及寒涼苦泄，能散血中壅滯，味澀質(zhì)粘能夠消腫生肌，促進潰瘍的愈合。故五味子、巴戟天、茯苓、白及四味的協(xié)調(diào)作用有利于腎中水火安寧，水火濟濟，共為佐藥。川牛膝能引藥入腎經(jīng)，又能引熱下行，為使藥。與現(xiàn)有技木相比，本發(fā)明有以下的優(yōu)點：

1、本發(fā)明標(biāo)本兼治，既能治本，又能治標(biāo)，既考慮了疾病的特點，又考慮了患者的體質(zhì)特點。能在治療的同時，改善患者體質(zhì)，增強患者免疫，避免復(fù)發(fā)。

2、本發(fā)明在滋陰的同時加入生肌的白及，能加快潰瘍面的修復(fù)，利于疾病的快速康復(fù)。

3、本發(fā)明用巴戟天引火歸元，具有引火歸元不傷陰的特點，能增效降低副作用。

4、本發(fā)明寒熱并用，補瀉兼施，性味平和，可長時間服用。

5、本發(fā)明療效確切，安全可靠，服用方便，價格低廉，利于患者接受，制劑工藝簡單，利于生產(chǎn)。

使用方法：合劑每日三次，每次30-40ml，丸劑和片劑也為每日三次，每次為原藥的22-26克左右。

本發(fā)明經(jīng)多種試驗，對治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍有確切的療效，毒性小，具體實驗及結(jié)果如下：

1、知黃潰瘍合劑對角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響

取體重為18～22g的雄性小鼠52只，隨機分為5組。分別為模型組、醋酸潑尼松組10mg/kg、知黃潰瘍合劑5g原生藥/kg、10g原生藥/kg、20g原生藥/kg。模型組給予等體積0.5%cmc-na溶液，其余各組分別灌胃相應(yīng)藥物，每天2次，連續(xù)3天，末次給藥后30min，各小鼠左后足皮下注射1%角叉菜膠0.05ml，4h后脫臼處死小鼠，從踝關(guān)節(jié)處對稱剪下鼠足，稱重，以左、右足重量差作為腫脹度，結(jié)果進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果見表1。

與模型組比較：**p<0.01，下同。

由表1可知，知黃潰瘍合劑10g原生藥/kg對角叉菜膠致小鼠足腫脹有顯著的抑制作用。

2、知黃潰瘍合劑對大鼠口腔潰瘍的影響

按照參考文獻并結(jié)合本實驗室前期建立的方法制備大鼠口腔潰瘍模型。具體操作步驟：將大鼠用水合氯醛（350mg/kg）腹腔注射麻醉，于大鼠口腔右側(cè)頰部黏膜下注射20%醋酸0.05ml/只，正常對照組則注射等量生理鹽水，大鼠在24h后即可形成口腔潰瘍。造模第二天（24h后）除正常對照組外，將造模成功的60只大鼠隨機分為5組，分別為模型對照組、陽性對照組（桂林西瓜霜200mg/kg）、知黃潰瘍合劑高中低劑量組（16、8、4g原生藥/kg）。知黃潰瘍合劑灌胃給藥（留約0.5ml藥液緩慢注入大鼠口腔，使藥液與潰瘍面充分接觸）；桂林西瓜霜直接取藥粉，給藥時將藥粉（大鼠劑量的1/4）均勻涂于潰瘍面上，剩余藥粉（大鼠劑量的3/4）以0.5%cmc-na溶液制備成混懸液后灌胃大鼠。模型對照組和正常對照組分別灌胃等量0.5%cmc-na溶液，每天2次，連續(xù)5天，末次給藥后1h處死動物，肉眼觀察潰瘍表面愈合情況并分級；取潰瘍處口腔黏膜用甲醛固定，做he染色觀察。

肉眼觀察評級指標(biāo)：潰瘍表面愈合情況分級:0級，肉眼觀察潰瘍恢復(fù)至正常狀態(tài);ⅰ級，表面無明顯假膜;ⅱ級，潰瘍表面有薄層黃白色假膜，周圍無水腫;ⅲ級，潰瘍表面假膜較厚，且周圍伴有炎性水腫。結(jié)果見表2。

**與模型組比較：p<0.01

經(jīng)肉眼評價各組動物潰瘍愈合級數(shù)，陽性組西瓜霜與知黃潰瘍合劑8g原生藥/kg能顯著提高潰瘍愈合程度，與模型組比較有顯著性差異（p<0.01）。知黃潰瘍合劑16g原生藥/kg口腔黏膜潰瘍恢復(fù)情況較模型組有一定改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

組織病理學(xué)評分：口腔潰瘍組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)，參考相關(guān)文獻，結(jié)合本實驗實際情況，擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)如表3所示。各組大鼠口腔黏膜潰瘍部位組織學(xué)分級結(jié)果見表4。

與模型組比較：*p<0.05。

3、毒性試驗

預(yù)試驗結(jié)果顯示小鼠灌胃知黃潰瘍合劑無法測定的其半數(shù)致死量（ld50）。故進行知黃潰瘍合劑最大耐受量測定：將體重為小鼠18g－22g的小鼠40只，雌雄各半，隨機均分為對照組、知黃潰瘍合劑組。動物在禁食不禁水16h后，分別灌胃最大體積（0.4ml/10g）、最大濃度（1.5g/kg）的知黃潰瘍合劑或等體積蒸餾水。24h內(nèi)共給藥2次，每隔6h給藥一次，觀察并記錄給藥后14天內(nèi)小鼠的反應(yīng)情況，實驗結(jié)束時處死動物，取心、肝、脾、肺、腎稱濕重，計算臟器指數(shù)，結(jié)果見表5、表6、表7。

表5可見，經(jīng)口給予知黃潰瘍合劑部分小鼠有拉稀便癥狀，約5h后恢復(fù)，但動物無死亡。

與對照組比較**p<0.01，下同。

由表6可見，知黃潰瘍合劑給藥一周后雌性小鼠體重增長與對照組比較顯著減慢（p<0.01），有統(tǒng)計學(xué)差異；給藥兩周后恢復(fù)正常，對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。

由表7可見，知黃潰瘍合劑小鼠各臟器指數(shù)與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異。表明，小鼠經(jīng)口給予知黃潰瘍合劑無明顯急性毒性作用，測得小鼠口服知黃潰瘍合劑的最大耐受量為120g原生藥/kg，相當(dāng)于臨床人擬用劑量的109.1倍。

具體實施方式

實施例1：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地150g，知母100g，黃柏110g，玄參90g，茯苓50g，五味子35g，巴戟天100g，白及60g，川牛膝50g，苯甲酸鈉3g，羥苯乙酯0.3g。

一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的中藥組合物生產(chǎn)方法：將以上九味飲片投料，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的重量，靜置12小時，濾過，濾液加入苯甲酸鈉3質(zhì)量份和羥苯乙酯0.3質(zhì)量份，攪拌使溶解，加純化水至1.3士0.1倍，攪勻，分裝，即得合劑。

實施例2：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地140g，知母95g，黃柏90g，玄參95g，茯苓45g，五味子25g，巴戟天110g，白及65g，川牛膝45g。生產(chǎn)方法：將以上九味飲片投料，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的質(zhì)量，靜置12小時，濾過，濾液濃縮至稠膏狀、加入賦形劑糖粉或淀粉，拌勻制成丸劑，分裝。

實施例3：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地160g，知母110g，黃柏105g，玄參85g，茯苓55g，五味子30g，巴戟天90g，白及55g，川牛膝55g。生產(chǎn)方法：將以上九味飲片投料，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的質(zhì)量，靜置12小時，濾過，濾液濃縮至稠膏狀、加入賦形劑糖粉或淀粉，拌勻壓制成片劑，分裝。

實施例4：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地140g，知母110g，黃柏105g，玄參95g，茯苓55g，五味子25g，巴戟天105g，白及55g，川牛膝45g。生產(chǎn)方法：將以上九味飲片投料，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的質(zhì)量，靜置12小時，濾過，濾液加入苯甲酸鈉3質(zhì)量份和羥苯乙酯0.3質(zhì)量份，攪拌使溶解，加純化水至1.3士0.1倍，攪勻，分裝，即得合劑。

實施例5：一種治療復(fù)發(fā)性口腔潰瘍病的中藥組合物，由下述組份中藥原料按質(zhì)量比與水配制而成：熟地150g，知母100g，黃柏100g，玄參90g，茯苓50g，五味子30g，巴戟天100g，白及60g，川牛膝50g。生產(chǎn)方法：將以上九味飲片投料，加8-10倍水浸泡30分鐘，煎煮2次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至原料藥的質(zhì)量，靜置12小時，濾過，濾液加入苯甲酸鈉3質(zhì)量份和羥苯乙酯0.3質(zhì)量份，攪拌使溶解，加純化水至1.3士0.1倍，攪勻，分裝，即得合劑。