本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術領域：
，特別涉及一種鹽酸氟西汀分散片及其制備方法。
背景技術：
：鹽酸氟西汀的抗抑郁作用是基于對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元攝取5-羥色胺的選擇性抑制能力。鹽酸氟西汀特別適用于治療抑郁及其有關的焦慮癥狀，以及治療神經(jīng)性貪食及強迫觀念及行為紊亂。鹽酸氟西汀分散片劑為口服固體藥物劑型，其必須在3分鐘內(nèi)崩解完全并均勻分散在水中。分散片的分散均勻性試驗按照崩解時限檢查法檢查，檢查時選擇不銹鋼絲網(wǎng)的篩孔內(nèi)徑為710μm，水溫15-25℃，取鹽酸氟西汀分散片6片，鹽酸氟西汀分散片應在3分鐘內(nèi)全部崩解并通過篩網(wǎng)。鹽酸氟西汀在水中溶解性較差，加入輔料制成片劑后鹽酸氟西汀的溶出度下降，而且鹽酸氟西汀原料具有吸濕性，從而造成產(chǎn)品在批量生產(chǎn)過程中會出現(xiàn)嚴重的粘沖現(xiàn)象。調(diào)研禮來公司鹽酸氟西汀分散片原研制劑的資料發(fā)現(xiàn)，原研制劑在為了解決粘沖現(xiàn)象嚴格控制原輔料水分，采用了粉末直接壓片的工藝。該工藝對輔料粒徑和設備要求極高，而且原輔料在生產(chǎn)過程中容易分層，導致產(chǎn)品含量均勻度不好，而且對生產(chǎn)環(huán)境的濕度要求很高，國內(nèi)藥廠基本上達不到生產(chǎn)要求。研究表明，鹽酸氟西汀分散片在水中的崩解速率及分散均勻性取決于鹽酸氟西汀分散片中的活性成分和輔料。然而，傳統(tǒng)方法制備得到的鹽酸氟西汀分散片在水中的崩解速率及分散均勻性差強人意，導致分散片不能較快發(fā)揮藥效。本發(fā)明旨在提供一種鹽酸氟西汀分散片及其制備方法來解決上述問題。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明為了彌補現(xiàn)有技術的不足，提供了一種處方工藝操作簡單、重復性好、原輔料可壓性良好、適合大規(guī)模生產(chǎn)工藝、均勻分散的鹽酸氟西汀分散片及其制備方法。本發(fā)明是通過如下技術方案實現(xiàn)的：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量百分比的組分制成：鹽酸氟西汀20-25％，低取代羥丙纖維素3-10％，微晶纖維素30-50％，硬脂富馬酸鈉0.2-2％，二氧化硅1.5-5％和甘露醇20-45％。所述鹽酸氟西汀分散片，各組分優(yōu)選的重量百分比為：鹽酸氟西汀22.35％，低取代羥丙纖維素5％，微晶纖維素39％，硬脂富馬酸鈉1％，二氧化硅2.25％，甘露醇30.4％。所述鹽酸氟西汀分散片的制備方法，包括如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:10-1:8分成兩份，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到50-60℃熱水中溶脹，所述熱水的重量為低取代羥丙纖維素重量的30％-40％，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為120-150r/min下攪拌混合120-180秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為120-150r/min下攪拌混合120-180秒，用20-30目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為10-20r/min，混合時間為10-20min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片。制得的所述鹽酸氟西汀分散片表面光滑，硬度在30-50n之間。本發(fā)明所采用的各組分的性能與作用如下：低取代羥丙纖維素：本發(fā)明選取低取代羥丙纖維素作為崩解劑兼粘合劑。低取代羥丙纖維素具有一定的粘合作用，將低取代羥丙纖維素溶脹作為粘合劑制粒，所得的顆粒成型性良好，粒度分布均勻；壓片之后的分散片因為低取代羥丙纖維素的吸水溶脹，崩解迅速，有利于鹽酸氟西汀原料藥的釋放。微晶纖維素：本發(fā)明選取微晶纖維素為稀釋劑，使分散片具有適當?shù)挠捕群涂蓧盒?，而其吸水膨脹能力可縮短崩解時間。硬脂富馬酸鈉：本發(fā)明優(yōu)選硬脂富馬酸鈉為潤滑劑，是一種親水性潤滑劑，與二氧化硅合用之后有利于分散片的分散均勻性，解決了壓片粘沖的問題，同時其親水性加速了鹽酸氟西汀分散片的崩解。二氧化硅：本發(fā)明優(yōu)選二氧化硅為抗粘著劑，同時也是吸濕劑，可吸收鹽酸氟西汀中所吸收的水分，達到了干燥鹽酸氟西汀的目的，從而解決了因鹽酸氟西汀吸水導致的粘沖。二氧化硅分兩次添加，第一次加入為內(nèi)加，防止鹽酸氟西汀原料之間的粘著，外加為了吸收鹽酸氟西汀中的水分，達到干燥的目的，并具有助流作用，增加了顆粒的流動性。二氧化硅在制劑處方中經(jīng)常作為助流劑，都是外加在顆粒以外，很少有人注意到二氧化硅吸水后能保持原有的理化性質(zhì)不變這個特性。我們利用二氧化硅獨特的干燥性質(zhì)，與氟西汀原料藥進行混合，然后濕法制粒，吸附在原料藥表面的二氧化硅可以吸收氟西汀吸收的水分，保持氟西汀的干燥性，從而避免了粘沖的產(chǎn)生。甘露醇：活性成分鹽酸氟西汀有令人不愉快的劇烈的苦味，本發(fā)明添加的矯味劑甘露醇，甘露醇獨特的清涼感掩蓋了鹽酸氟西汀產(chǎn)生的苦味和不良口感。本發(fā)明鹽酸氟西汀分散片及其制備方法的有益效果是：該鹽酸氟西汀分散片制備簡易，工藝操作簡單，重復性好，所有原輔料可壓性良好，適合大生產(chǎn)工藝，制得的鹽酸氟西汀分散片溶于水時，溶出度達到95％以上，活性成分鹽酸氟西汀均勻地分布在藥物制劑中，且分散片在水中的崩解速度快(19℃-21℃的水中不超過3分鐘)；分散到崩解物中的顆粒細度合適，符合中國藥典的要求。鹽酸氟西汀原料藥具有吸濕性，壓片過程中極易吸潮粘沖，給大生產(chǎn)造成很大困擾。本發(fā)明采用了更加容易操作的濕法制粒工藝，選擇了吸濕性小和無吸濕性的輔料，例如采用吸濕性較低的微晶纖維素與甘露醇和低取代羥丙纖維素聯(lián)合使用，并采用二氧化硅作為原料藥干燥劑對原料藥表面進行吸附包裹，控制中間品水分至2％以下；再與其他吸水性差的輔料混勻制粒，得到的顆粒與外加二氧化硅混合，將外加二氧化硅吸附在顆粒表面，從而保證了氟西汀原料和顆粒的干燥性，從根本上解決了原料吸水粘沖的問題；采用親水性潤滑劑硬脂富馬酸鈉作為潤滑劑，有效解決了壓片粘沖的問題的同時，將溶出度提高到95％以上，大大提高了鹽酸氟西汀的生物利用度。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明，但本發(fā)明并不局限于此，實施例中的制備方法均為常規(guī)制備方法，不再詳述。實施例1：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量的組分制成：鹽酸氟西汀223.5g，低取代羥丙纖維素50g，微晶纖維素390g，硬脂富馬酸鈉10g，二氧化硅22.5g，甘露醇304g。該鹽酸氟西汀分散片的制備方法，采用如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:8分成兩份，2.5g和20g，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到15ml的50℃熱水中溶脹，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為120r/min下攪拌混合180秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為120r/min下攪拌混合180秒，用24目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為10r/min，混合時間為15min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片；鹽酸氟西汀分散片在壓片工藝中可用標準方法制備，在常規(guī)壓片機中，將加入機器中的經(jīng)處理和過篩的藥物組合物壓成片，制得鹽酸氟西汀分散片。實施例2：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量的組分制成：鹽酸氟西汀223.5g，低取代羥丙纖維素60g，微晶纖維素300g，硬脂富馬酸鈉8g，二氧化硅22g，甘露醇400g。該鹽酸氟西汀分散片的制備方法，采用如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:10分成兩份，2.0g和20g，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到24ml的60℃熱水中溶脹，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為150r/min下攪拌混合120秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為150r/min下攪拌混合120秒，用30目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為20r/min，混合時間為10min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片。實施例3：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量的組分制成：鹽酸氟西汀223.5g，低取代羥丙纖維素40g，微晶纖維素490g，硬脂富馬酸鈉6g，二氧化硅19g，甘露醇220g。該鹽酸氟西汀分散片的制備方法，采用如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:9分成兩份，1.9g和17.1g，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到14ml的55℃熱水中溶脹，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為130r/min下攪拌混合150秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為130r/min下攪拌混合150秒，用25目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為15r/min，混合時間為10min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片。實施例4：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量的組分制成：鹽酸氟西汀200g，低取代羥丙纖維素30g，微晶纖維素300g，硬脂富馬酸鈉2g，二氧化硅15g，甘露醇200g。該鹽酸氟西汀分散片的制備方法，采用如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:8.5分成兩份，1.58g和13.43g，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到12ml的53℃熱水中溶脹，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為140r/min下攪拌混合130秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為140r/min下攪拌混合130秒，用23目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為20r/min，混合時間為15min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片。實施例5：一種鹽酸氟西汀分散片，由以下重量的組分制成：鹽酸氟西汀250g，低取代羥丙纖維素100g，微晶纖維素500g，硬脂富馬酸鈉20g，二氧化硅50g，甘露醇450g。該鹽酸氟西汀分散片的制備方法，采用如下步驟：(1)物料準備：按重量百分比稱取鹽酸氟西汀、低取代羥丙纖維素、微晶纖維素、硬脂富馬酸鈉、二氧化硅、甘露醇，將二氧化硅按照1:9.5分成兩份，4.76g和45.23g，分別作為內(nèi)加入量和外加入量，備用；將低取代羥丙纖維素加入到30ml的57℃熱水中溶脹，攪拌均勻，作為粘合劑備用；(2)混合制粒：取步驟(1)稱取的鹽酸氟西汀與內(nèi)加入量二氧化硅、微晶纖維素、甘露醇，置于高效濕法制粒機中，在攪拌速度為140r/min下攪拌混合170秒后，加入步驟(1)制備的低取代羥丙纖維素，在攪拌速度為140r/min下攪拌混合160秒，用27目不銹鋼篩在搖擺式顆粒機上搖擺制粒，制得顆粒；(3)干燥：將步驟(2)制得的顆粒置于沸騰干燥器中在60℃下干燥2-4小時，烘干至顆粒中水分含量＜2％；(4)壓片：將步驟(3)干燥后的顆粒中加入步驟(1)稱取的外加入量二氧化硅，混勻之后加入步驟(1)稱取的硬脂富馬酸鈉，然后置于多向運動混合機中混合均勻，混合時轉(zhuǎn)速為20r/min，混合時間為15min，然后在壓片機中壓片，制得鹽酸氟西汀分散片?？紤]到藥物的有效劑量和用藥的便利性，本發(fā)明實施例1-5鹽酸氟西汀分散片制劑的規(guī)格為每單位鹽酸氟西汀(按氟西汀計)為20mg。本發(fā)明實施例1-5制得的鹽酸氟西汀分散片的各特征參數(shù)如下表1所示。表1實施例1-5制得的鹽酸氟西汀分散片的特征參數(shù)特征參數(shù)實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5總重量1kg1kg1kg1kg1kg硬度30-50n30-50n30-50n30-50n30-50n厚度3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm直徑6.5mm6.5mm6.5mm6.5mm6.5mm分散均勻性25秒30秒45秒27秒40秒溶出度(％)9897979897從表1中數(shù)據(jù)可以看到，本發(fā)明鹽酸氟西汀分散片，溶出度達到95％以上，活性成分鹽酸氟西汀均勻地分布在藥物制劑中，分散片在水中的崩解速度快；而且本發(fā)明鹽酸氟西汀分散片表面光滑，硬度在30-50n之間，具有足夠的機械強度以應付貯存及運輸過程中可能的破壞。為了驗證本發(fā)明鹽酸氟西汀分散片及其制備方法的優(yōu)點，本發(fā)明申請人進行了以下對照實驗：采用分別與本發(fā)明相同的生產(chǎn)工藝，將如下表2中所示的對比例1-3的原輔料成分分別制成鹽酸氟西汀分散片。其不同之處在于：對比例1中不加入二氧化硅；對比例2中將低取代羥丙纖維素用交聯(lián)聚維酮替代，硬脂富馬酸納用硬脂酸鎂替代；對比例3中用粉末直壓的方式進行壓片，將處方量的原輔料進行混合直接在壓片機中進行壓片。表2對比例1-3制得的鹽酸氟西汀分散片的組分成分對比例1對比例2對比例3鹽酸氟西汀223.5g223.5g223.5g甘露醇304g400g220g微晶纖維素390g300g490g低取代羥丙纖維素50g/40g交聯(lián)聚維酮/50g/二氧化硅/22g19g硬脂酸富馬酸鈉10g/6g硬脂酸鎂/8g/經(jīng)檢測，對比例1-3的鹽酸氟西汀分散片的組分，分別采用與本發(fā)明相同的生產(chǎn)工藝制得的鹽酸氟西汀分散片的各特征參數(shù)如下表3中所示。表3對比例1-3制得的鹽酸氟西汀分散片的特征特征參數(shù)對比例1對比例2對比例3總重量1kg1kg1kg硬度30-50n30-50n30-50n厚度3.5-3.7mm3.5-3.7mm3.5-3.7mm直徑6.5mm6.5mm6.5mm分散均勻性4分鐘2分鐘50秒溶出度(％)827895由表1和表3對比可知，本發(fā)明的鹽酸氟西汀分散片分散均勻性和溶出度均良好。對本發(fā)明實施例1-3、對比例1-3制備的樣品和上市的鹽酸氟西汀分散片(法國禮來，批號1526a)在高溫40℃，相對濕度75％±5％條件下6個月進行加速考察藥品的穩(wěn)定性，結(jié)果見表4。表4分散片穩(wěn)定性檢測結(jié)果由表4可知，對比例1-3中和上市品均出現(xiàn)溶出度降低的現(xiàn)象，而實施例1-3中的溶出度無明顯降低，說明本發(fā)明藥物的穩(wěn)定性高。當前第1頁12