本發(fā)明屬于抗菌鎮(zhèn)痛藥物配方技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療口腔潰瘍的抗炎鎮(zhèn)痛制劑。

背景技術(shù)：

口腔潰瘍，又稱復(fù)發(fā)性阿弗他口炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、復(fù)發(fā)性口瘡，是口腔黏膜疾病中發(fā)病率最高的一種疾病，常常由于局部損傷、精神緊張、食物、藥物、激素水平改變及維生素或微量元素的缺乏等情況引起該病的發(fā)生，且口腔潰瘍在人群的發(fā)病率約為20％，屬于日常生活中經(jīng)常遇到的疾病，雖然口腔潰瘍屬于局部疼痛，但是卻會給患者的生活帶來了很多不便和痛苦，又因為其經(jīng)常反復(fù)發(fā)作，往往久治不愈，因此對于多數(shù)患者來說，局部治療可以減輕疼痛，促進(jìn)潰瘍愈合，副作用小，能明顯改善生活質(zhì)量，顯得較為重要。

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)口腔潰瘍的病理特點為潰瘍表面有纖維素性滲出物形成假膜或壞死組織覆蓋，固有層內(nèi)膠原纖維水腫變性、均質(zhì)化或彎曲斷裂、甚至破壞消失，炎性細(xì)胞大量浸潤，有大量il-6、il-1β和tnf-α表達(dá)，毛細(xì)血管充血擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，管腔狹窄甚至閉塞，有小的局限性壞死區(qū)，或見血管內(nèi)玻璃樣血栓，而針對上述病理特點進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶9(mmp-9)能通過使pro-il-1β裂解活化為il-1β，而基質(zhì)金屬蛋白酶2(mmp-2)也能使il-1β裂解活化，促進(jìn)炎癥發(fā)展的同時還能夠激活膠質(zhì)細(xì)胞誘發(fā)疼痛的發(fā)展。還有研究發(fā)現(xiàn)在病理條件下，黏膜組織中的膠原能被基質(zhì)金屬蛋白酶2(mmp-2)降解，這一過程在人體黏膜組織的溶解破壞過程中起著重要作用；再加之基質(zhì)金屬蛋白酶2(mmp-2)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(mmp-9)在正常的口腔黏膜組織中呈弱陽性表達(dá)，而在潰瘍組織中，陽性表達(dá)顯著增多；最終發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶2(mmp-2)和timp-2在口腔潰瘍中存在表達(dá)失衡的現(xiàn)象。根據(jù)以上理論依據(jù)，推測口腔潰瘍過程中細(xì)胞間質(zhì)及基底膜的破壞，最終形成潰瘍，都與基質(zhì)金屬蛋白酶2(mmp-2)的表達(dá)水平有關(guān)。

基礎(chǔ)上述的病理特點以及以往研究結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)，越橘提取物、槲皮素及甘草甜素可以通過抑制tlr4-mmp9炎癥通路達(dá)到抑制炎癥的作用，但是目前尚未有將這幾種原料合用于抗炎鎮(zhèn)痛的藥物，且對越橘的提取物、槲皮素、甘草甜素、茶多酚和薄荷醇通過合理的配比，從而可以實現(xiàn)增強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛的功效，對于治療口腔潰瘍具有奇效。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種用于治療口腔潰瘍的抗炎鎮(zhèn)痛制劑，利用越橘的提取物、槲皮素、甘草甜素、茶多酚和薄荷醇有效的進(jìn)行配比使得能夠減輕口腔潰瘍患者的痛苦和不適感，并可抑制炎癥發(fā)展且促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)，且能夠?qū)谇粷兊木徑夂椭委熎鸬搅己玫男Ч?/p>

本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：

一種用于治療口腔潰瘍的抗炎鎮(zhèn)痛制劑，包括按照重量份數(shù)配比組成的越橘提取物26-33份、槲皮素10-15份、茶多酚4-12份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份。

優(yōu)選的，包括按照重量份數(shù)配比組成的越橘提取物27-32份、槲皮素11-15份、茶多酚5-12份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份。

優(yōu)選的，包括按照重量份數(shù)配比組成的越橘提取物26份、槲皮素10份、茶多酚4份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份。

優(yōu)選的，還包括按照重量份數(shù)配比組成的常規(guī)輔料2-5份。

優(yōu)選的，常規(guī)輔料為黃芩，由于黃芩能夠抑制急性炎癥反應(yīng)。抑制炎癥模型滲出腫脹、毛細(xì)血管通透性增加，使得可以增強(qiáng)抗炎鎮(zhèn)痛的效果。

優(yōu)選的，該治療口腔潰瘍的配方的劑型包括膏形、片劑或散劑。

各原料的藥物性能如下所示：

越橘具有可以防止血管破裂等功效，越橘提取物中的原花青素(opc)是一種新型高效抗氧化劑，是目前為止所發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)效的自由基清除劑，具有非常強(qiáng)的體內(nèi)活性。研究表明，opc可以通過降低海馬區(qū)腦組織p38mapk信號活化，減少il-1β的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，同時，opc可以抑制嗎啡耐受過程中炎癥小體nlrp3的成熟和mmp-9的成熟和外排，同時，opc可以顯著抑制酒精導(dǎo)致的神經(jīng)性炎癥，降低神經(jīng)元預(yù)警素(hsp70)的釋放。

甘草甜素，可以通過抑制hmgb1的磷酸化和分泌產(chǎn)生的抗炎作用減少腦缺血梗死面積，也可以通過抑制nf-κb和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kinase，pi3k)的活性抑制促炎癥基因的表達(dá)，包括il-6、il-1β和tnf-α的表達(dá)。同時可以促進(jìn)表皮生長因子的表達(dá)上升，促進(jìn)口腔創(chuàng)面的成纖維細(xì)胞增殖和膠原纖維增生，促進(jìn)組織愈合，且現(xiàn)代研究證明自由基是潰瘍病重要的致病因子之一，甘草甜素有較強(qiáng)的清除自由基作用，能夠顯著增強(qiáng)sod活性，抑制活性氧ros的產(chǎn)生，有效地防止口腔粘膜潰瘍的發(fā)生。

槲皮素是一種很好的自由基清除劑，可以抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞釋放的大量ros，并且減少nf-kb、il-6和tnf-α等炎癥因子的蛋白合成，且能夠抑制脂多糖(lps)刺激誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞no的產(chǎn)生，以及p38的激活，且在實驗研究中，我們發(fā)現(xiàn)了槲皮素是通過介導(dǎo)抑制tlr4的下游mmp-9/2的表達(dá)，從而可以降低炎癥反應(yīng)，促進(jìn)傷口修復(fù)達(dá)到治療作用。

茶多酚(teapolyphenols)也是一種天然優(yōu)質(zhì)抗氧化劑，能清除自由基和促進(jìn)代謝，提高機(jī)體免疫力和抗氧化能力，改善微循環(huán)，通過增強(qiáng)口腔粘膜的代謝功能來提高口腔粘膜的抵抗力，保護(hù)口腔粘膜抵抗外來的物理化學(xué)或生物性因索侵害，維護(hù)口腔粘膜的完整，防治口腔粘膜潰瘍的發(fā)生。

薄荷是具有防腐殺菌、利尿、化痰、健胃和助消化等功效，在醫(yī)藥上用作刺激藥，作用于皮膚或粘膜，有清涼止癢作用；用于皮膚黏膜，可起到清涼鎮(zhèn)痛的效果，有效緩解口腔潰瘍患者的痛苦不適癥狀，同時，薄荷醇可以增加藥物的透皮吸收能力，促進(jìn)藥效的發(fā)揮，在提供本制劑較好口感的同時提高制劑的治療效果。

本發(fā)明的有益效果是：由于口腔潰瘍中存在預(yù)警素(hsp70)的釋放，作用于tlr4受體，導(dǎo)致mmp-9/2的升高，ros大量增加，釋放多種炎癥因子，同時伴隨著毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，因此針對這一病理，從而通過將越橘的提取物、槲皮素、甘草甜素、茶多酚和薄荷醇進(jìn)行合理的配方，進(jìn)而可以通過阻斷上述病理環(huán)節(jié)而發(fā)揮抑制炎癥和鎮(zhèn)痛促修復(fù)的作用。

附圖說明

附圖用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，并且構(gòu)成說明書的一部分，與本發(fā)明的實施例一起用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中：

圖1是抑制由lps誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞釋放的mmp-9/mmp-2的結(jié)果對比圖；

圖2是抑制由lps誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞釋放的預(yù)警素hsp70的結(jié)果對比圖；

圖3是抑制lps刺激導(dǎo)致的神經(jīng)元預(yù)警素hsp70、hmgb1的釋放的結(jié)果對比圖；

圖4是口腔潰瘍、配方組合以及冰硼散對大鼠體重變化影響的結(jié)果對比圖；

圖5是配方組合、冰硼散對大鼠口腔潰瘍變化影響的結(jié)果對比圖；

具體實施方式

實施例1：

取槲皮素10μm、甘草甜素100μm、原花青素100μm，若干lps(脂多糖，用來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的公認(rèn)藥物)，隨機(jī)分為空白組(不做任何處理)，lps組(只涂抹lps)，葛根素+lps組,槲皮素+lps組，甘草酸+lps組，原花青素+lps組共6組，取spf級nih雄性健康大鼠(體重為18-20g)隨機(jī)分為6組，每組13只。

實驗結(jié)果如圖1所示，抑制由lps誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞釋放的mmp-9/mmp-2的結(jié)果對比圖，與空白對照組相比，lps刺激可顯著增加神經(jīng)元細(xì)胞中的mmp-9/mmp-2的表達(dá)，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，與lps刺激組相比，給于槲皮素10μm、甘草甜素(ga，100μm)、原花青素(opc，100μm)可以不同程度的降低lps刺激導(dǎo)致的mmp-9/2高表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥的作用。

實施例2：

取槲皮素10μm、甘草甜素100μm、原花青素100μm，若干lps(脂多糖，用來誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的公認(rèn)藥物)，隨機(jī)分為空白組(不做任何處理)，lps組(只涂抹lps)，葛根素+lps組,槲皮素+lps組，甘草酸+lps組，原花青素+lps組共6組，取spf級nih雄性健康大鼠(體重為18-20g)隨機(jī)分為6組，每組13只。

實驗結(jié)果如圖2所示，與空白對照組相比，lps刺激可顯著增加神經(jīng)元細(xì)胞中的預(yù)警素hsp70的表達(dá)，hsp70作為tlr4的配基，可以激活tlr4-nf-kb-mmp-9通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，與lps刺激組相比，給于槲皮素10μm、甘草甜素(ga，100μm)、原花青素(opc，100μm)可以不同程度的降低預(yù)警素的高表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥的作用。

實施例3：

取越橘提取物26-33份、槲皮素10-15份、茶多酚4-12份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份制備抗炎鎮(zhèn)痛制劑的配制，取spf級nih雄性大鼠(18-20g)，將大鼠隨機(jī)分為四組，每組13只，且將配制好的抗炎鎮(zhèn)痛制劑與lps分別進(jìn)行組合，組合分別為空白組(即不做任何處理的小組)、lps組(只做lps處理的小組)、配方一組(只使用該抗炎鎮(zhèn)痛制劑(100μm)處理的小組)、配方二組(使用該抗炎鎮(zhèn)痛制劑100μm以及l(fā)ps處理的小組)。

實驗結(jié)果如圖3所示，與空白對照組相比，lps刺激可顯著增加神經(jīng)元細(xì)胞中的預(yù)警素hsp70、hmgb1的表達(dá)，二者作為tlr4的配基，可以激活tlr4-nf-kb-mmp-9通路誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)展，與lps刺激組相比，給于該抗炎鎮(zhèn)痛制劑處理的小組可以顯著降低預(yù)警素的高表達(dá)，達(dá)到抑制炎癥的作用，而單給該抗炎鎮(zhèn)痛制劑的并沒有對神經(jīng)元造成顯著影響。

實施例4：

造模處理方法：取spf級nih雄性大鼠(18-20g)，用10％水合氯醛，0.2-0.3ml/100g麻醉，當(dāng)大鼠翻正反射消失后，固定大鼠，用鑷子撐開嘴角，暴露下唇口角粘膜，用直徑3mm的naoh晶體圓片在雙側(cè)下唇靠口角黏膜處燒灼15s，生理鹽水沖洗后形成潰瘍，24h后造模處理的大鼠相應(yīng)黏膜處形成直徑3mm的圓形缺損，表面覆蓋黃白色假膜，略凹陷，邊緣較整齊，周邊紅腫充血。

取越橘提取物26-33份、槲皮素10-15份、茶多酚4-12份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份制備抗炎鎮(zhèn)痛制劑的配制，取spf級nih雄性大鼠(18-20g)，將大鼠隨機(jī)分為四組，每組13只，組合形式分別為空白組(即大鼠不做任何處理的小組)、model組(即進(jìn)行口腔潰瘍造模處理的小組，但是不給藥的大鼠組)、組合配方組(即使用該抗炎鎮(zhèn)痛制劑每天給造模處理后的大鼠進(jìn)行涂抹給藥處理)、冰硼散(使用冰硼散每天給造模處理后的大鼠進(jìn)行涂抹給藥處理，且冰硼散為現(xiàn)有技術(shù)中效果較好的藥物)。

實驗結(jié)果如圖4所示，雖然造模后可見大鼠體重較空白組有所下降，但是并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，說明口腔潰瘍和藥物對大鼠體重變化影響不大，證明了藥物的安全性可靠性，大鼠口腔潰瘍后進(jìn)食會造成一定的不變，體重略有下降是正常情況。

實施例5：

造模處理方法：取spf級nih雄性大鼠(18-20g)，用10％水合氯醛，0.2-0.3ml/100g麻醉，當(dāng)大鼠翻正反射消失后，固定大鼠，用鑷子撐開嘴角，暴露下唇口角粘膜，用直徑3mm的naoh晶體圓片在雙側(cè)下唇靠口角黏膜處燒灼15s，生理鹽水沖洗后形成潰瘍，24h后造模處理的大鼠相應(yīng)黏膜處形成直徑3mm的圓形缺損，表面覆蓋黃白色假膜，略凹陷，邊緣較整齊，周邊紅腫充血。

取越橘提取物26-33份、槲皮素10-15份、茶多酚4-12份、甘草甜素2份以及薄荷醇2份制備抗炎鎮(zhèn)痛制劑的配制，取spf級nih雄性大鼠(18-20g)，將大鼠隨機(jī)分為三組，每組13只，model組(即進(jìn)行口腔潰瘍造模，但是不給藥的大鼠組)、配方組合組(即對進(jìn)行口腔潰瘍造模處理后的大鼠，使用該抗炎鎮(zhèn)痛制劑每天進(jìn)行涂抹給藥處理)、冰硼散組(即對進(jìn)行口腔潰瘍造模處理后的大鼠，使用冰硼散每天進(jìn)行涂抹給藥處理，且冰硼散為現(xiàn)有技術(shù)中效果較好的藥物)。

實驗結(jié)果如圖5所示，第一天，造模后三組大鼠口角均出現(xiàn)黃白色潰瘍創(chuàng)口，第三天，配方組合組和冰硼散組可見創(chuàng)口有所縮小，model組創(chuàng)口大小未見變化，第五天，配方組合組和冰硼散組傷口明顯縮小，證明藥物療效顯著，第七天，配方組合組和冰硼散組基本愈合，model組仍有部分黃白色創(chuàng)面可見，同時，在每日給藥中發(fā)現(xiàn)，冰硼散組雖然療效很好，但是會給大鼠造成痛感，大鼠有普遍的掙扎反應(yīng)，與之對比的是配方組合組展現(xiàn)出良好的接受性，大鼠可見明顯的舔舐反應(yīng)，證明有較好的即時鎮(zhèn)痛效果，綜上，與model組相比，配方組合組具有很好的治療作用，能夠加快和促進(jìn)傷口的修復(fù)。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。