本發(fā)明屬于動(dòng)物用藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：在動(dòng)物養(yǎng)殖的過(guò)程中，為了對(duì)發(fā)病動(dòng)物進(jìn)行快速治療，常常需要用到各種抗生素。其中，阿莫西林是一種半合成的廣譜抗生素，對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌作用，通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(pbp)結(jié)合而妨礙細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細(xì)胞壁的缺損，致使細(xì)菌細(xì)胞破裂而死亡，進(jìn)而達(dá)到治愈的目的。阿莫西林作為β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，具有強(qiáng)大的抗菌活性、廣抗菌譜及低耐藥特性，但其半衰期短，需頻繁給藥，而不斷地肌肉注射會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大刺激。此外，阿莫西林的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下易水解，極大地限制了其臨床應(yīng)用。在實(shí)際應(yīng)用中，常將阿莫西林與硫酸黏菌素復(fù)配，制成阿莫西林硫酸黏菌素注射液。其中，硫酸黏菌素為多肽類(lèi)抗生素，對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，敏感菌有大腸桿菌、沙門(mén)氏菌、志賀氏菌屬、巴氏桿菌屬等。兩藥聯(lián)用后對(duì)胸膜肺炎放線(xiàn)桿菌、大腸桿菌等主要病原菌呈協(xié)同或相加作用。然而，現(xiàn)有的阿莫西林硫酸黏菌素注射液的主要缺點(diǎn)是不易長(zhǎng)時(shí)間保存，且作用時(shí)間短，需連續(xù)注射多天才能起到持續(xù)殺菌作用，不僅增加了養(yǎng)殖場(chǎng)的養(yǎng)殖成本，且容易引起動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的就是為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷而提供一種易于保存且藥效時(shí)間長(zhǎng)的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液及其制備方法。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林8-12份、硫酸黏菌素0.2-0.9份、助懸劑1-3份、潤(rùn)濕劑0.5-1.5份、抗氧化劑0.3-0.8份、氧化鋅0.2-0.5份、克拉維酸0.8-1.5份、ph穩(wěn)定劑1.2-2.5份以及分散媒80-150份。作為優(yōu)選的技術(shù)方案，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林9-11份、硫酸黏菌素0.5-0.7份、助懸劑1.5-2.5份、潤(rùn)濕劑0.8-1.2份、抗氧化劑0.4-0.7份、氧化鋅0.3-0.4份、克拉維酸1-1.2份、ph穩(wěn)定劑1.7-2.2份以及分散媒100-120份。作為進(jìn)一步優(yōu)選的技術(shù)方案，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林10份、硫酸黏菌素0.6份、助懸劑2份、潤(rùn)濕劑1份、抗氧化劑0.5份、氧化鋅0.35份、克拉維酸1.1份、ph穩(wěn)定劑2份以及分散媒110份。所述的助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且所述的助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為3-5:1。所述的潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油。所述的抗氧化劑為維生素e或甲醛合次硫酸鈉。所述的ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，所述的氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.05-0.15mol/l，每100ml水中，加入0.6-0.7g磷酸二氫鉀及12-18ml氫氧化鈉溶液。所述的分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且所述的大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:0.5-1:0.5-1。其中，大豆油為注射用大豆油。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨后即制得所述的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。制得的注射液經(jīng)灌裝、密封、滅菌后，便于保存及運(yùn)輸。步驟1)中，所述的攪拌溫度為80-90℃。通過(guò)升高溫度促進(jìn)分散。步驟3)中，所述的混懸液中的顆粒細(xì)度為5-15μm。研磨時(shí)，可采用循環(huán)研磨和非循環(huán)研磨相交替的方式進(jìn)行，將顆粒細(xì)度控制在5-15μm，提高混懸液的流動(dòng)性，避免混懸液掛壁問(wèn)題，大大提高了通針性。該注射液用于動(dòng)物疾病的治療。本發(fā)明中，阿莫西林及硫酸黏菌素作為有效殺菌組分，兩組分抗菌作用互相疊加，能夠快速殺滅病菌，恢復(fù)動(dòng)物體能；助懸劑能夠提高助懸效果及注射液體系的穩(wěn)定性，增加分散媒的粘度，減慢顆粒的沉降速度，并可吸附在顆粒表面，成為阻止顆粒聚集結(jié)塊的屏障；潤(rùn)濕劑能夠使各組分均勻分散，使分散相分散度大，穩(wěn)定性好，減少外界因素的不利影響；抗氧化劑能夠進(jìn)一步提高注射液的穩(wěn)定性，避免發(fā)生氧化變性；分散媒作為注射液的溶劑，其中的苯甲酸芐酯不僅能夠起到溶劑作用，還具有一定的緩釋性能，能夠增加注射液的療效及有效作用時(shí)間，延長(zhǎng)注射液在動(dòng)物體內(nèi)的藥效。細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶會(huì)使阿莫西林水解失活，使細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性?？死S酸為廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身僅有微弱的抗菌活性，但對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶有強(qiáng)抑制作用，可與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶牢固結(jié)合，生成不可逆的結(jié)合物，從而使不耐酶的阿莫西林免遭酶的破壞，增強(qiáng)抗菌活性并擴(kuò)展抗菌譜。通過(guò)在注射液中加入克拉維酸，不僅能夠大大減少阿莫西林的劑量，使阿莫西林的抗菌譜增廣，抗菌活性增強(qiáng)，且對(duì)多種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌產(chǎn)生明顯地增效作用，如金葡菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、流感桿菌及脆弱桿菌等。硫酸黏菌素本身具有一定的毒性，通過(guò)在注射液中加入氧化鋅，能夠在保證殺菌效果的同時(shí)，降低硫酸黏菌素的用量。由于阿莫西林的化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，其結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)在強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件下易水解，同時(shí)硫酸黏菌素對(duì)ph的變化較為敏感，因而在注射液中加入ph穩(wěn)定劑，將注射液的ph值控制在6-7之間，能夠延長(zhǎng)注射液的保存時(shí)間。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下特點(diǎn)：1)通過(guò)注射液中各組分的相互配合，不僅能夠在減少組分用量的同時(shí)增加藥效，同時(shí)還能延長(zhǎng)藥效代謝時(shí)間，一次注射便能夠達(dá)到同品種常規(guī)劑型多次間隔注射的同樣效果，減少了用藥次數(shù)，降低了用藥成本及人工成本，避免了應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生；2)注射液在制備時(shí)，先將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，之后再加入阿莫西林及硫酸黏菌素，增加了對(duì)有效殺菌組分的承載力，提高了有效殺菌組分的混懸附著效果，分散性好。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。本實(shí)施例以本發(fā)明技術(shù)方案為前提進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林8份、硫酸黏菌素0.9份、助懸劑1份、潤(rùn)濕劑1.5份、抗氧化劑0.3份、氧化鋅0.5份、克拉維酸0.8份、ph穩(wěn)定劑2.5份以及分散媒80份。其中，助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為4.5:1；潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油；抗氧化劑為維生素e；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.05mol/l，每100ml水中，加入0.7g磷酸二氫鉀及12ml氫氧化鈉溶液；分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:1:0.5。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm后，即制得長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。實(shí)施例2：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林12份、硫酸黏菌素0.2份、助懸劑3份、潤(rùn)濕劑0.5份、抗氧化劑0.8份、氧化鋅0.2份、克拉維酸1.5份、ph穩(wěn)定劑1.2份以及分散媒150份。其中，助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為3.5:1；潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油；抗氧化劑為甲醛合次硫酸鈉；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.15mol/l，每100ml水中，加入0.6g磷酸二氫鉀及18ml氫氧化鈉溶液；分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:0.5:1。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm后，即制得長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。實(shí)施例3：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林9份、硫酸黏菌素0.7份、助懸劑1.5份、潤(rùn)濕劑1.2份、抗氧化劑0.4份、氧化鋅0.4份、克拉維酸1份、ph穩(wěn)定劑2.2份以及分散媒100份。其中，助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為4:1；潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油；抗氧化劑為維生素e；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.1mol/l，每100ml水中，加入0.65g磷酸二氫鉀及15ml氫氧化鈉溶液；分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:0.7:0.7。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm后，即制得長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。實(shí)施例4：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林11份、硫酸黏菌素0.5份、助懸劑2.5份、潤(rùn)濕劑0.8份、抗氧化劑0.7份、氧化鋅0.3份、克拉維酸1.2份、ph穩(wěn)定劑1.7份以及分散媒120份。其中，助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為5:1；潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油；抗氧化劑為甲醛合次硫酸鈉；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.08mol/l，每100ml水中，加入0.62g磷酸二氫鉀及14ml氫氧化鈉溶液；分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:0.6:0.8。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm后，即制得長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。實(shí)施例5：一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，該注射液包括以下組分及重量份含量：阿莫西林10份、硫酸黏菌素0.6份、助懸劑2份、潤(rùn)濕劑1份、抗氧化劑0.5份、氧化鋅0.35份、克拉維酸1.1份、ph穩(wěn)定劑2份以及分散媒110份。其中，助懸劑為單硬脂酸鋁與膽固醇的混合物，并且助懸劑中，單硬脂酸鋁與膽固醇的質(zhì)量比為3:1；潤(rùn)濕劑為氫化蓖麻油；抗氧化劑為維生素e；ph穩(wěn)定劑的制備方法為：將磷酸二氫鉀與氫氧化鈉溶液混合后，加水稀釋即可，氫氧化鈉溶液的摩爾濃度為0.12mol/l，每100ml水中，加入0.68g磷酸二氫鉀及16ml氫氧化鈉溶液；分散媒包括大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯，并且大豆油、苯甲酸芐酯及二乙酸甘油酯的質(zhì)量比為1:0.9:0.6。一種長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的制備方法，該方法具體包括以下步驟：1)分別將助懸劑、潤(rùn)濕劑、抗氧化劑、氧化鋅、克拉維酸及ph穩(wěn)定劑加入至分散媒中，并攪拌均勻，得到分散液；2)將分散液加入至膠體磨中，并啟動(dòng)膠體磨；3)分別將阿莫西林及硫酸黏菌素加入至膠體磨中，得到混懸液，研磨至顆粒細(xì)度為5-15μm后，即制得長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液。實(shí)施例1-5中制備得到的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液的性能測(cè)試結(jié)果如下表所示：其中，加速試驗(yàn)是在條件為溫度40±2℃，相對(duì)濕度為65±5％的條件下進(jìn)行。由以上結(jié)果可以看出，實(shí)施例5為最佳工藝，經(jīng)顯微鏡觀察，兩端呈圓柱狀晶體，該混懸液平均粒徑為8.18μm，沉降比為1.0，加速試驗(yàn)6個(gè)月后含量未有明顯變化，性質(zhì)穩(wěn)定。對(duì)實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，具體過(guò)程為：將12頭約克夏豬隨機(jī)平分為兩組，第一組肌肉注射實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液，第二組肌肉注射常規(guī)阿莫西林硫酸黏菌素注射液(阿莫西林10wt％+硫酸黏菌素0.85wt％)，按每1kg體重注射0.2ml計(jì)量。之后按0.25、0.50、0.75、1.00、2.00、3.00、5.00、9.00、12.00、24.00、36.00、48.00、60.00、72.00、96.00、108.00小時(shí)依次從前腔靜脈采血10ml，經(jīng)hplc分析血樣的血藥濃度，并利用mcpkp軟件擬合處理，得出相關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如下表所示：第一組第二組cmax12.52±1.32μg/ml18.47±1.94μg/mltmax0.712h0.741ht1/2β20.35±2.12h9.97±1.82h由上表可見(jiàn)，實(shí)施例5中制備得到的長(zhǎng)效阿莫西林硫酸黏菌素注射液能夠延長(zhǎng)藥物代謝時(shí)間。上述的對(duì)實(shí)施例的描述是為便于該
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員能理解和使用發(fā)明。熟悉本領(lǐng)域技術(shù)的人員顯然可以容易地對(duì)這些實(shí)施例做出各種修改，并把在此說(shuō)明的一般原理應(yīng)用到其他實(shí)施例中而不必經(jīng)過(guò)創(chuàng)造性的勞動(dòng)。因此，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的揭示，不脫離本發(fā)明范疇所做出的改進(jìn)和修改都應(yīng)該在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12