本發(fā)明涉及中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛的制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
威靈仙，是毛茛科，鐵線蓮屬多年生木質(zhì)藤本。在臨床上，它用于治療痛風(fēng)頑痹、肢體麻木、筋脈拘攣、減弱風(fēng)濕痹痛、舒筋活血、消腫止痛等功效，其在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療風(fēng)濕痛、摔傷、骨質(zhì)增生和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病。
威靈仙的化學(xué)成分包括揮發(fā)性成分和非揮發(fā)性成分。有學(xué)者采用水蒸氣蒸餾法提取威靈仙中揮發(fā)性成分并利用gc-ms技術(shù)進(jìn)行了分析鑒定，發(fā)現(xiàn)其化學(xué)成分主要為脂肪酸類、酯類、萜類及原白頭翁素等其他化合物。
但目前威靈仙均以復(fù)方制劑的形式應(yīng)用于治療相關(guān)骨病，例如中國專利cn1879846公開了一種治療風(fēng)濕、骨質(zhì)增生和骨質(zhì)疏松的中藥制劑，主要由金毛狗脊、烏梢蛇、葛根、淫羊藿、木瓜、土牛膝、土黨參、姜黃、威靈仙、補(bǔ)骨脂、淀粉、羧甲淀粉鈉和滑石粉組成，該中藥制劑所含中藥種類繁多，含有名貴藥材，其價(jià)格令消費(fèi)者望而卻步；中國專利cn105362540a提供一種治療骨質(zhì)增生的中藥組合，其由鹿銜草、威靈仙、生南星、生甘草、秦艽、冰片、白醋混合制備而成，該中藥組合減少了中藥配伍的種類，有效降低了成本，但該中藥組合中威靈仙還是需與其他藥物組分進(jìn)行相互配合和協(xié)同作用。
目前均未出現(xiàn)單獨(dú)采用威靈仙來治療骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛的報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，旨在保護(hù)單獨(dú)采用威靈仙揮發(fā)油制劑用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛。
申請人目前已廣泛推廣的威靈仙注射劑在臨床上用于治療骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛等疾病已有二十多年應(yīng)用的歷史，威靈仙注射液是通過蒸餾提取的芳香水劑，其發(fā)揮藥效作用的主要成分是揮發(fā)性成分，該注射液能祛風(fēng)除濕、通絡(luò)止痛。臨床使用情況表明，該注射液療效確切，未發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，。但該制劑的制備步驟還需進(jìn)一步優(yōu)化以調(diào)整有效揮發(fā)成分的含量，并且為了滿足廣大患者的需求，對制劑的種類需進(jìn)行多樣化制備。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
本發(fā)明提供一種用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛的制劑，其包括威靈仙揮發(fā)油類成分。
優(yōu)選地，所述威靈仙揮發(fā)油類成分包括水蒸氣蒸餾法制備得到的芳香水劑和揮發(fā)油、溶劑提取法制備得到的威靈仙揮發(fā)油中的至少一種
優(yōu)選地，所述制劑的形式包括注射劑、涂膜劑、透皮貼劑和膏劑，其中膏劑優(yōu)選軟膏和巴布膏。
本發(fā)明還提供一種上述用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛的制劑的制備方法，其包括如下步驟：
步驟1)威靈仙揮發(fā)油類成分的提取；
步驟2)威靈仙揮發(fā)油制劑的制備。
為了進(jìn)一步優(yōu)化上述技術(shù)方案，本發(fā)明所采取的技術(shù)措施還包括：
優(yōu)選地，在步驟1)中，在威靈仙揮發(fā)油類成分的提取之后，還包括威靈仙揮發(fā)油類成分的精制。
優(yōu)選地，步驟1)中威靈仙揮發(fā)油類成分的提取包括蒸餾法和溶劑提取法。
優(yōu)選地，所述威靈仙揮發(fā)油類成分的精制包括重蒸餾、萃取、冷凍和色譜分離。
優(yōu)選地，威靈仙揮發(fā)油類成分的提取和精制的操作過程如下：取一定質(zhì)量的威靈仙藥材，加入5-15倍藥材質(zhì)量的蒸餾水，40-80攝氏度溫浸3-24小時(shí)，然后蒸餾3-6小時(shí)，收集2倍藥材質(zhì)量的蒸餾液；蒸餾液重蒸餾2-4小時(shí)，得到1倍藥材質(zhì)量重蒸餾液。
優(yōu)選地，威靈仙揮發(fā)油類成分的提取和精制的操作過程如下：取一定質(zhì)量的威靈仙藥材，加入5-10倍藥材質(zhì)量的蒸餾水，40-80攝氏度溫浸3-12小時(shí)，然后蒸餾3-8小時(shí)，收集上層的揮發(fā)油類成分，該揮發(fā)油類成分進(jìn)行冷凍或者色譜分離精制。優(yōu)選地，威靈仙揮發(fā)油類成分的提取和精制的操作過程如下：
將一定質(zhì)量的威靈仙藥材，加適量蒸餾水和羊毛脂，熱水浴溫浸10～14小時(shí)，然后取適量的羊毛脂液體蒸餾4～6小時(shí)，收集揮發(fā)油與羊毛脂的混合液，該混合液采用液-液萃取技術(shù)分離威靈仙揮發(fā)油。
也可采用本領(lǐng)域其他常規(guī)的揮發(fā)油類成分的提取和精制步驟。
優(yōu)選地，所述步驟1)中采用的威靈仙藥材是毛茛科鐵線蓮屬植物威靈仙(clematischinensisosbeck)、棉團(tuán)鐵線蓮(c.hexapetala)、東北鐵線蓮(c.manshurica)的干燥根及根莖，其被粉碎成粉末狀或切成片狀。
優(yōu)選地，威靈仙揮發(fā)油制劑的制備方法包括：威靈仙注射液、威靈仙巴布膏、威靈仙軟膏、威靈仙透皮貼劑、威靈仙揮發(fā)油等制劑的制備方法。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
本發(fā)明對威靈仙揮發(fā)油類成分的提取和精制步驟進(jìn)行優(yōu)化，有效調(diào)整提取液中的有效揮發(fā)成分的含量，使得該制劑尤其適用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛，并實(shí)現(xiàn)了制劑種類的多樣化，患者可選擇涂膜劑、透皮貼劑、軟膏和巴布膏來替代注射液，這減少了患者往返醫(yī)院的次數(shù)，滿足了廣大患者的需求。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
下述實(shí)施例中所制備的用于防治骨質(zhì)增生、風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)炎和筋骨疼痛的制劑均包括威靈仙揮發(fā)油類成分，其采用的原料均為毛茛科鐵線蓮屬植物威靈仙(clematischinensisosbeck)、棉團(tuán)鐵線蓮(c.hexapetala)、東北鐵線蓮(c.manshurica)的干燥根及根莖，其被粉碎成粉末狀或切成片狀，其中粉末狀的粒度為5-10mm，切片狀的長度、寬度和厚度均不大于50mm，采用上述尺寸更利于揮發(fā)性成分的提取。
實(shí)施例1
此實(shí)施例為威靈仙注射液的制備，其步驟如下：
威靈仙1.0千克，加入5倍量蒸餾水于50攝氏度溫浸12小時(shí)，然后100攝氏度蒸餾4小時(shí)，收集蒸餾液2000毫升；蒸餾液在100攝氏度再蒸餾2小時(shí)，收集蒸餾液約900毫升；加入聚山梨酯80共計(jì)5毫升，加熱溶解震搖濾過，調(diào)節(jié)ph至6.0，以重蒸餾水至1000毫升，濾過，灌封，蒸汽滅菌即得威靈仙注射液。威靈仙注射液鑒別方法是取重蒸餾后蒸餾液1毫升，加蒸餾水稀釋至50毫升，搖勻，紫外可見分光光度法檢測255±3nm波長處有最大吸收。威靈仙注射液每支2毫升，肌內(nèi)注射，一次2-4毫升，一日1-2次。
實(shí)施例2
此實(shí)施例為威靈仙注射液的制備，其步驟如下：
威靈仙1.0千克，加入10倍量蒸餾水于60攝氏度溫浸6小時(shí)，然后100攝氏度蒸餾8小時(shí)，收集蒸餾液4000毫升；蒸餾液在100攝氏度重蒸餾3小時(shí)，收集蒸餾液約900毫升；加入聚山梨酯80共計(jì)5毫升，加熱溶解震搖濾過，調(diào)節(jié)ph至6.0，以重蒸餾水至1000毫升，濾過，灌封，蒸汽滅菌即得威靈仙注射液。威靈仙注射液鑒別方法是取重蒸餾后蒸餾液1毫升，加蒸餾水稀釋至50毫升，搖勻，紫外可見分光光度法檢測255±3nm波長處有最大吸收。威靈仙注射液每支2毫升，肌內(nèi)注射，一次2-4毫升，一日1-2次。
實(shí)施例3
此實(shí)施例為威靈仙注射液的制備，其步驟如下：
威靈仙1.0千克，加入10倍量蒸餾水于40攝氏度溫浸24小時(shí)，然后100攝氏度蒸餾4小時(shí)，收集蒸餾液2000毫升；蒸餾液在100攝氏度重蒸餾2小時(shí)，收集蒸餾液約900毫升；加入聚山梨酯80共計(jì)5毫升，加熱溶解震搖濾過，調(diào)節(jié)ph至6.0，以重蒸餾水至1000毫升，濾過，灌封，蒸汽滅菌即得威靈仙注射液。威靈仙注射液鑒別方法是取重蒸餾后蒸餾液1毫升，加蒸餾水稀釋至50毫升，搖勻，紫外可見分光光度法檢測255±3nm波長處有最大吸收。威靈仙注射液每支2毫升，肌內(nèi)注射，一次2-4毫升，一日1-2次。
實(shí)施例4
此實(shí)施例為威靈仙注射液的制備，其步驟如下：
威靈仙1.0千克，加入15倍量蒸餾水于80攝氏度溫浸6小時(shí)，然后100攝氏度蒸餾5小時(shí)，收集蒸餾液2500毫升；蒸餾液在100攝氏度重蒸餾2小時(shí)，收集蒸餾液約900毫升；加入聚山梨酯80共計(jì)5毫升，加熱溶解震搖濾過，調(diào)節(jié)ph至6.0，以重蒸餾水至1000毫升，濾過，灌封，蒸汽滅菌即得威靈仙注射液。威靈仙注射液鑒別方法是取重蒸餾后蒸餾液1毫升，加蒸餾水稀釋至50毫升，搖勻，紫外可見分光光度法檢測255±3nm波長處有最大吸收。威靈仙注射液每支2毫升，肌內(nèi)注射，一次2-4毫升，一日1-2次。
實(shí)施例5
此實(shí)施例為威靈仙巴布膏的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，加入6倍量蒸餾水于50攝氏度溫浸12小時(shí)，然后蒸餾4小時(shí)，油水分離(餾分可適當(dāng)降溫以加快油水分離)，取揮發(fā)油，經(jīng)過零下20攝氏度冷凍精制，得到100毫升威靈仙揮發(fā)油。威靈仙揮發(fā)油100克，加明膠、甘油等制成的基質(zhì)，研成細(xì)膩糊狀，制成涂料，均勻涂布于無紡布，切段，蓋襯，切成小塊，即得威靈仙巴布膏。
實(shí)施例6
此實(shí)施例為威靈仙巴布膏的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，加入10倍量蒸餾水于60攝氏度溫浸12小時(shí)，然后蒸餾5小時(shí)，油水分離(餾分可適當(dāng)降溫以加快油水分離)，取揮發(fā)油，經(jīng)過零下20攝氏度冷凍精制，得到100毫升威靈仙揮發(fā)油。取1份聚乙烯醇適量用水溶脹后，90攝氏度水浴加熱溶解，濾過，放冷；另取4份明膠適量加入上述聚乙烯醇溶液，充分溶脹，60攝氏度水浴加熱溶解，加入5份甘油拌勻，最后加入聚丙烯酸鈉7份，拌勻，最后緩慢加入威靈仙揮發(fā)油，研勻，均勻涂布于無紡布，加蓋聚乙烯膜，自然放置，切塊，即得威靈仙巴布膏。
實(shí)施例7
此實(shí)施例為威靈仙軟膏的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，加入6倍量蒸餾水于50攝氏度溫浸12小時(shí)，然后蒸餾4小時(shí)，油水分離(餾分可適當(dāng)降溫以加快油水分離)，取揮發(fā)油，經(jīng)過零下20攝氏度冷凍精制，得到100毫升威靈仙揮發(fā)油。威靈仙揮發(fā)油100克，加入液體石蠟10毫升，研成細(xì)膩糊狀；另取羊毛脂20克和凡士林適量共置水浴加熱融化，待溫度降至50攝氏度時(shí)，等量遞加分次加入以上混合物，邊加邊研合，研制冷凝，即得威靈仙軟膏。
實(shí)施例8
此實(shí)施例為威靈仙軟膏的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，加入10倍量蒸餾水于60攝氏度溫浸12小時(shí)，然后蒸餾5小時(shí)，油水分離(餾分可適當(dāng)降溫以加快油水分離)，取揮發(fā)油，經(jīng)過零下20攝氏度冷凍精制，得到100毫升威靈仙揮發(fā)油。取3:2比例的聚乙二醇4000和聚乙二醇400，置容器中水浴加熱融化，攪拌均勻，待冷至將凝時(shí)加入威靈仙揮發(fā)油100克，邊加邊研合，研制冷凝，即得威靈仙軟膏。
實(shí)施例9
此實(shí)施例為威靈仙透皮貼劑的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，加入10倍量蒸餾水于60攝氏度溫浸12小時(shí)，然后蒸餾5小時(shí)，油水分離(餾分可適當(dāng)降溫以加快油水分離)，取揮發(fā)油，經(jīng)過零下20攝氏度冷凍精制，得到100毫升威靈仙揮發(fā)油；加入適量丙酮、dmso、月桂氮酮，并加入聚乙烯醇縮甲乙醛，邊加邊攪拌，至全部溶解，研成細(xì)膩糊狀，制成涂料，均勻涂布于無紡布，切段，蓋襯，切成小塊，即得威靈仙透皮貼劑。
實(shí)施例10
此實(shí)施例為威靈仙揮發(fā)油的制備，其步驟如下：
威靈仙藥材10.0千克，粉碎后置于提取裝置中，加水60l，將羊毛脂置熱水浴中加熱溫浸12小時(shí)，待融化后將羊毛脂液體30ml加入揮發(fā)油油水分離器中，用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油5小時(shí)，收集并得到揮發(fā)油與羊毛脂的混合液。采用液-液萃取技術(shù)分離威靈仙揮發(fā)油。得到的揮發(fā)油與羊毛脂的混合液中加入無水乙醇100ml，搖動(dòng)均勻，經(jīng)每分鐘3000轉(zhuǎn)離心分離，對油層加水兩次，每次60ml，搖動(dòng)均勻，再次經(jīng)每分鐘3000轉(zhuǎn)離心分離5分鐘，將分出的水層棄去，得到威靈仙揮發(fā)油100ml。
實(shí)施例11
此實(shí)施例為本發(fā)明制備的制劑對鎮(zhèn)痛效果的影響。
本實(shí)施例采用健康小鼠作為研究對象，每只小鼠用電動(dòng)寵物脫毛器將小鼠腹部的毛脫凈。隨機(jī)分為六組，即威靈仙揮發(fā)油低高劑量、中高劑量和高劑量組(含威靈仙揮發(fā)油分別為16、24、32mg/cm2)、陽性對照組扶他林乳劑(0.3mg/cm2)、空白基質(zhì)組(給予等量基質(zhì)/cm2)和空白對照組。每組10只，每組動(dòng)物每日分兩次涂藥，涂藥面積為1cm2/只早晚各一次，中間間隔10小時(shí)，連續(xù)給藥七天。末次給藥半小時(shí)后腹腔注射0.6％醋酸(現(xiàn)配現(xiàn)用，0.2ml/次/只)使小鼠腹膜致炎，計(jì)數(shù)30min內(nèi)扭體次數(shù)，并計(jì)算抑制率(％)。高劑量組、中劑量組和低劑量組威靈仙揮發(fā)油軟膏及陽性對照藥扶他林能顯著減少醋酸腹腔注射所致小鼠扭體次數(shù)，高劑量組、中劑量組和低劑量組威靈仙揮發(fā)油軟膏的抑制率分別為68.4％、56.6％和42.8％。中劑量組威靈仙揮發(fā)油軟膏鎮(zhèn)痛效果與陽性對照藥的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)。
以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)描述，但其只作為范例，本發(fā)明并不限制于以上描述的具體實(shí)施例。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，任何對本發(fā)明進(jìn)行的等同修改和替代也都在本發(fā)明的范疇之中。因此，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍下所作的均等變換和修改，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。