本申請(qǐng)是2014年4月4日提交的、題為“芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于制備治療腦梗死藥物的應(yīng)用”的中國(guó)申請(qǐng)201410135374.4的分案申請(qǐng)。

本發(fā)明涉及一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的新用途，尤其涉及一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于制備治療腦梗死藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腦梗死為臨床常見(jiàn)病，致殘率及致死率都很高，除了在4.5小時(shí)的溶栓治療，目前尚無(wú)有效的治療藥物。

芬戈莫德是一種免疫調(diào)節(jié)劑，主要應(yīng)用于多發(fā)性硬化的治療，2010年已經(jīng)通過(guò)fda的批準(zhǔn)。它最初是由冬蟲(chóng)夏草(子囊菌亞門(mén)赤僵菌)培養(yǎng)液中提取的抗生素成分myriocin(isp-i)經(jīng)化學(xué)修飾后合成的免疫抑制劑，是鞘氨醇的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物，在體內(nèi)磷酸化后與位于淋巴細(xì)胞上的s1p受體結(jié)合，從而抑制淋巴細(xì)胞由二級(jí)淋巴器官向中樞神經(jīng)遷移，進(jìn)而達(dá)到免疫抑制調(diào)節(jié)效果。其作用機(jī)制表現(xiàn)在通過(guò)作用于s1p受體能夠阻斷淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)；提高血腦屏障致密性；同時(shí)通過(guò)作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞等提供神經(jīng)修復(fù)功能。

現(xiàn)有技術(shù)中，芬戈莫德僅用于治療多發(fā)性硬化，未見(jiàn)利用該藥物治療腦梗死的應(yīng)用。此外，由于多發(fā)性硬化是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而腦梗死是指局部腦組織因血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧而發(fā)生的軟化壞死，二者之間具有完全不同的致病機(jī)理和病理特征，現(xiàn)有技術(shù)對(duì)二者的治療靶點(diǎn)、治療原理也不相同。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于制備治療腦梗死藥物的應(yīng)用。在確認(rèn)芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物能有效緩解腦梗死患者腦組織淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)作用的基礎(chǔ)上，利用該性質(zhì)將其應(yīng)用于腦梗死藥物的制備。

為實(shí)現(xiàn)以上技術(shù)目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于制備治療腦梗死藥物的應(yīng)用。

以上技術(shù)方案中，所述腦梗死具體優(yōu)選為因腦梗死所導(dǎo)致的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)梗死灶。

結(jié)構(gòu)類(lèi)似物優(yōu)選為鹽酸芬戈莫德。

所述藥物的劑型優(yōu)選為膠囊劑、片劑或顆粒劑。

所述藥物的每日有效劑量?jī)?yōu)選為0.25～1.5mg，進(jìn)而優(yōu)選為0.5mg。

本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段發(fā)現(xiàn)，腦梗死的動(dòng)物模型及腦梗死患者腦組織存在大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)梗死灶，若刪除某些淋巴細(xì)胞，其臨床和梗死體積都有改善。從而證明對(duì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的緩解可以作為治療腦梗死的新靶點(diǎn)。

同時(shí)證明了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物能夠通過(guò)對(duì)因腦梗死所引起的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)實(shí)現(xiàn)緩解來(lái)起到治療炎癥的作用，進(jìn)而對(duì)腦梗死起到治療效果。

本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)手段明確了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物對(duì)因腦梗死所引起的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)具有緩解作用的性質(zhì)，同時(shí)明確了上述緩解作用能作為腦梗死治療的一個(gè)新靶點(diǎn)，進(jìn)而基于芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的上述新性質(zhì)確定了其用于制備治療腦梗死藥物的新用途。本發(fā)明擴(kuò)大了芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物的臨床適應(yīng)癥，揭示了免疫細(xì)胞參與腦梗死病理?yè)p害的事實(shí)，本發(fā)明制備的藥物對(duì)腦梗死損傷療效顯著，具有突出的推廣前景。

更具體地，本申請(qǐng)涉及：

1、芬戈莫德及其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物用于制備治療腦梗死藥物的應(yīng)用。

2、根據(jù)項(xiàng)1所述的應(yīng)用，其特征在于所述腦梗死是因腦梗死所導(dǎo)致的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)梗死灶。

3、根據(jù)項(xiàng)1或2任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于所述結(jié)構(gòu)類(lèi)似物是鹽酸芬戈莫德。

4、根據(jù)項(xiàng)3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物劑型為膠囊劑、片劑或顆粒劑。

5、根據(jù)項(xiàng)1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.25～1.5mg。

6、根據(jù)項(xiàng)1所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的每日有效劑量為0.5mg。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)流程圖；

圖2是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中各受試患者服用芬戈莫德后，其外周血cd4⁺t細(xì)胞含量隨時(shí)間變化圖；

圖3是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中各受試患者服用芬戈莫德后，其外周血cd8⁺t細(xì)胞含量隨時(shí)間變化圖；

圖4是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中各受試患者服用芬戈莫德后，其外周血cd19⁺b細(xì)胞含量隨時(shí)間變化圖；

圖5是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分隨時(shí)間變化趨勢(shì)；

圖6是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中持續(xù)7天時(shí)，對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組各自的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分與基線期時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分比較圖；

圖7是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組的改良巴氏指數(shù)隨時(shí)間變化趨勢(shì)；

圖8是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中第90天時(shí)，對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組的改良rankin評(píng)分；

圖9是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組腦梗死體積變化圖；

圖10是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中對(duì)照組、服用芬戈莫德治療組腦補(bǔ)微血管的滲出量對(duì)比圖；

圖11是本發(fā)明實(shí)施例1的臨床試驗(yàn)中對(duì)照組典型病例、服用芬戈莫德治療組典型病例病灶位置影像圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1、藥物的制備

取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過(guò)篩、干燥、裝膠囊。

2、實(shí)驗(yàn)對(duì)象的選定

2013年3月至2013年12月間11例發(fā)病時(shí)間已超過(guò)4.5小時(shí)不足72小時(shí)的患者前循環(huán)的首發(fā)，梗死體積超過(guò)5ml，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分超過(guò)5分的大動(dòng)脈粥樣硬化性及腔隙性梗死患者，且無(wú)心律失常、黃斑水腫、患有腫瘤及免疫抑制劑應(yīng)用的患者作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，同時(shí)匹配臨床及影像特點(diǎn)對(duì)照11人。

3、實(shí)驗(yàn)方法

將患者分成芬戈莫德治療組和對(duì)照組，對(duì)照組進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)腦梗死治療；芬戈莫德治療組采用標(biāo)準(zhǔn)腦梗死治療+芬戈莫德(有效成分0.5mg/天，連續(xù)服用3天)。治療開(kāi)始于基線核磁掃描后1小時(shí)內(nèi)且不超過(guò)72小時(shí)。首次服藥時(shí)和首次服藥后1、3、7天利用流式細(xì)胞儀對(duì)外周循環(huán)淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)。臨床主要進(jìn)行神經(jīng)功能殘障美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分、生活自理能力的改良巴士指數(shù)及評(píng)價(jià)殘疾程度的改良rankin評(píng)分，同時(shí)在7天時(shí)復(fù)查患者的頭部mri對(duì)病灶及血管滲出進(jìn)行評(píng)價(jià)。實(shí)驗(yàn)流程如附圖1所示。

4、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1服用芬戈莫德對(duì)腦梗死患者外周血淋巴細(xì)胞亞群的影響

如附圖2～4所示芬戈莫德組患者在首次服藥后72小時(shí)cd4/cd8/cd19分別下降了67％/70％/76％，證明免疫細(xì)胞由二級(jí)免疫器官遷出進(jìn)入外周循環(huán)的功能已經(jīng)受到抑制。

4.2服用芬戈莫德對(duì)腦梗死患者神經(jīng)功能的修復(fù)作用

如附圖5～8所示，腦梗死患者服用芬戈莫德后其神經(jīng)功能損失明顯減輕(4vs-1，p<0.001)，同時(shí)也促進(jìn)了神經(jīng)功能的康復(fù)。90天時(shí)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中評(píng)分，芬戈莫德組明顯優(yōu)越于對(duì)照組(1.7vs5.8，p＝0.02)，完全康復(fù)(改良rankin評(píng)分0-1)的比例明顯高于對(duì)照組(73％vs0％，p＝0.009)。

4.3服用芬戈莫德對(duì)腦梗死患者病灶體積及微血管滲出的影響

如附圖9所示，在7天時(shí)進(jìn)行核磁掃描芬戈莫德組病灶體積發(fā)現(xiàn)其擴(kuò)增明顯受到抑制(9vs27p＝0.05)；如附圖10所示，其微血管的滲出也明顯受到抑制(rt1％，11.5vs20，p＝0.005)。

4.4服用芬戈莫德對(duì)腦梗死患者基本臨床指標(biāo)及影像學(xué)特點(diǎn)的影響

如表1所示，基本臨床指標(biāo)亦反應(yīng)服用芬戈莫德對(duì)腦梗死患者的治療作用。

表1患者基本臨床及影像學(xué)特點(diǎn)

如附圖11所示，隨著時(shí)間的推移，服用芬戈莫德組病人的病灶位置恢復(fù)進(jìn)程顯著優(yōu)于對(duì)照組，從而反應(yīng)芬戈莫德對(duì)腦梗死損傷具有較明顯的治療作用。

以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果充分證明，芬戈莫德對(duì)腦梗死、尤其是因腦梗死所導(dǎo)致的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)梗死灶具有顯著的治療效果；同時(shí)證明，在急性期抑制免疫細(xì)胞入腦可降低神經(jīng)功能缺失和惡化，有可能是通過(guò)抑制了顱內(nèi)免疫細(xì)胞對(duì)炎癥環(huán)境的調(diào)控和維持的功能，從而抑制了炎癥，降低了炎癥的急性期的繼發(fā)病理?yè)p害而實(shí)現(xiàn)的。

實(shí)施例2

取芬戈莫德50g、淀粉2450g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德，全部攪拌均勻后制顆粒，再依次過(guò)篩、干燥，形成顆粒劑。

實(shí)施例3

取芬戈莫德50g、淀粉2300g、硬脂酸鎂150g，從中取950g淀粉與水混合調(diào)稀漿，再在攪拌狀態(tài)下逐步向稀漿中加入剩余淀粉和全部芬戈莫德以及全部硬脂酸鎂，全部攪拌均勻后干燥并壓制成片，包薄膜衣，形成片劑。

實(shí)施例4

取芬戈莫德50g，淀粉2300g和纖維素適量過(guò)篩，并充分混勻，將適量聚乙烯吡咯烷酮溶液與上述的粉混合，過(guò)篩，制得濕顆粒與60℃干燥，將羥甲基淀粉鈉鹽，6％硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過(guò)篩，然后加入到上述的顆粒中壓片。

以上對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)說(shuō)明，但所述內(nèi)容僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明。凡在本發(fā)明的申請(qǐng)范圍內(nèi)所做的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。