本發(fā)明涉及一種含鈣化合物的口服藥物制劑，具體來說，涉及一種含碳酸鈣的口服咀嚼片。本發(fā)明還涉及碳酸鈣咀嚼片的制備方法，采用此方法制備的樣品具有重現(xiàn)性好，溶出性好，藥物穩(wěn)定性好，工藝操作簡便等優(yōu)點。本發(fā)明屬于藥物制劑技術領域。

背景技術：

在人體所有的生命活動過程中，需要有各種物質(zhì)的參與，這些物質(zhì)的種類和數(shù)量和地球表面的元素組成基本一致。這些元素除碳、氫、氧以有機物的形式存在外，其余的統(tǒng)稱礦物質(zhì)(無機鹽)。我們身體中的礦物質(zhì)約占體重的5％，其中鈣約占體重的2％。身體中99％的鈣分布在骨骼和牙齒中，其余1％分布在血液、細胞間液及軟組織中。鈣是體內(nèi)最容易缺乏的元素之一，導致鈣流失的主要因素有：體內(nèi)性激素水平下降，遺傳因素，營養(yǎng)因素缺乏，運動量減少，不健康的生活習慣等。

補鈣方式主要有食物補鈣和藥物補鈣，補鈣藥物主要有碳酸鈣、磷酸鈣，乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等。其中碳酸鈣，含鈣量高，吸收率高，是傳統(tǒng)的補鈣制劑。口服后，碳酸鈣在胃酸的作用下釋放出鈣離子，被人體吸收。碳酸鈣片的崩解時限和溶出影響鈣離子的釋放速度，進而影響其在體內(nèi)的吸收度。市場上銷售的大部分鈣片，在加速和長期貯存過程中都存在口感變差、崩解時限和溶出變慢的問題，顯著影響產(chǎn)品的質(zhì)量。

本發(fā)明通過實驗研究，發(fā)明了一種碳酸鈣咀嚼片及其制備工藝。本發(fā)明從根本上解決了制劑樣品在放置過程中崩解時限和溶出變慢的問題，具有口感好，溶出性好，藥物穩(wěn)定性好，工藝操作簡便、重現(xiàn)性好等優(yōu)點。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種含鈣化合物的口服藥物制劑及其制備方法，該制劑含有含鈣化合物、或其碳酸鹽、至少一種稀釋劑，至少一種粘合劑，至少兩種矯味劑，至少兩種潤滑劑，其特征在于該制劑含有10～30份的甘露醇/淀粉復合物。此外，本發(fā)明還包括該口服藥物制劑的制備方法。

本發(fā)明涉及的藥物制劑是提供口服給藥的藥物制劑，具體來說，是一種含鈣化合物的咀嚼片。含鈣化合物包括碳酸鈣、檸檬酸鈣、乳酸鈣、葡萄糖酸鈣等，例如本發(fā)明特別優(yōu)選的含鈣化合物為碳酸鈣。

本發(fā)明涉及的藥物制劑特別優(yōu)選60～80份的含鈣化合物，特別優(yōu)選62～78份的碳酸鈣。

本發(fā)明涉及的口服藥物制劑，含鈣300～800mg，即碳酸鈣750mg～2500mg，優(yōu)選1000mg～2000mg，特別優(yōu)選1200mg～1500mg。

本發(fā)明涉及的含鈣化合物的口服藥物制劑，其特征在于甘露醇/淀粉復合物的用量為10～30份，優(yōu)選15～25份。根據(jù)本發(fā)明，在此可優(yōu)選法國羅蓋特的flash。

本發(fā)明涉及的口服藥物制劑，含有至少一種稀釋劑，該稀釋劑選自甘露醇、益壽糖、木糖醇、山梨醇。本發(fā)明特別優(yōu)選的是益壽糖。該藥物制劑含有0.5～10份、特別優(yōu)選2～6份益壽糖。

本發(fā)明涉及的含鈣化合物的藥物制劑，含有至少一種粘合劑，該粘合劑選自聚維酮、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉。本發(fā)明特別優(yōu)選的是聚維酮。該藥物制劑含有0.1～5份、優(yōu)選0.5～4份、特別優(yōu)選0.8～3份粘合劑。

本發(fā)明涉及的含鈣化合物的藥物制劑，含有至少兩種矯味劑，該矯味劑選自蘋果香精、阿司帕坦、檸檬香精、橙味香精。本發(fā)明特別優(yōu)選的是阿司帕坦和橙味香精。該藥物制劑有利地含有0.05～5份、優(yōu)選0.2～4份、特別優(yōu)選0.5～2份阿司帕坦和橙味香精。

本發(fā)明涉及的含鈣化合物的藥物制劑，含有至少兩種潤滑劑，該潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉和單雙硬脂肪酸甘油酯。本發(fā)明特別優(yōu)選的是硬脂酸鎂和單雙硬脂肪酸甘油酯。該藥物制劑還有利地含有0.01～5份、優(yōu)選0.2～3份、特別優(yōu)選0.5～2份硬脂酸鎂，還有最多0.5份單雙硬脂肪酸甘油酯。

特別地，本發(fā)明含有68～78份的碳酸鈣，15～25份甘露醇/淀粉復合物，2～6份益壽糖，0.8～3份聚維酮，0.5～2份阿司帕坦和橙味香精，0.5～2份的硬脂酸鎂和最多0.5份單雙硬脂肪酸甘油酯。通過以下方法可以有利地制備本發(fā)明藥物制劑，其特征在于將碳酸鈣與至少一種稀釋劑混合均勻后、加入粘合劑制粒，然后將該顆粒與甘露醇/淀粉復合物、至少兩種矯味劑、至少兩種潤滑劑混合均勻，并壓片。

本發(fā)明使用濕法混合制粒機制粒，用聚維酮水溶液作粘合劑。

有益效果

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明特定比例范圍內(nèi)的甘露醇/淀粉復合物可使本發(fā)明藥物制劑制備的碳酸鈣咀嚼片具有良好的口感、硬度和崩解時限，同時具有良好的溶出穩(wěn)定性。本發(fā)明藥物制劑的其他優(yōu)勢包括本品工藝簡單，具有良好的脆碎度，可使用任意粒度＜50μm的活性含鈣化合物。這些不同粒度的含鈣化合物制備的樣品生物等效。

附圖說明

圖1為各實施例制備的片劑在加速條件(40℃、75％rh)下的硬度變化趨勢。

圖2為各實施例制備的片劑在加速條件(40℃、75％rh)下的溶出變化趨勢。

具體實施方式

本發(fā)明通過以下制備實施例和對比實施例詳細闡述本發(fā)明，所述實施例不應被認為是局限性的。

實施例1：制備實施例

制備工藝：

(1)將1250份碳酸鈣用含有18份聚維酮的水溶液制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；

(2)將上述顆粒與62份益壽糖、390份甘露醇/淀粉復合物、1份阿司帕坦、10份橙味香精、1份單雙硬脂肪酸甘油酯和18份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；

(3)壓片，片重1750mg，硬度8～10kg。

實施例2：制備實施例

制備工藝：

(1)將18.5份聚維酮溶于適量水中作粘合劑，將1250份碳酸鈣、62份益壽糖和1份阿司帕坦混合均勻，加粘合劑制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；

(2)將上述顆粒與390份甘露醇/淀粉復合物、10份橙味香精混合均勻，然后加入0.5份單雙硬脂肪酸甘油酯和18份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；

(3)壓片，片重1750mg，硬度8～10kg。

實施例3：制備實施例

制備工藝：

(1)將18.5份聚維酮溶于適量水中作粘合劑，將1250份碳酸鈣、62份益壽糖、390份甘露醇/淀粉復合物和1份阿司帕坦混合均勻，加粘合劑制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；

(2)將上述顆粒與10份橙味香精混合均勻，然后加入0.5份單雙硬脂肪酸甘油酯和10份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；

(3)壓片機壓片，片重1742mg，硬度8～10kg。

實施例4：對比實施例

實施例4a：(1)將實施例1中處方量的碳酸鈣用含有18份聚維酮的水溶液制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒，加入適量水制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；(2)將上述顆粒與62份益壽糖、390份山梨醇、1份阿司帕坦、10份橙味香精、1份單雙硬脂肪酸甘油酯和18份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；(3)壓片機壓片，片重1750mg，硬度8～10kg。

實施例4b：(1)將18.5份聚維酮溶于適量水中作粘合劑，將1250份碳酸鈣、62份益壽糖和1份阿司帕坦混合均勻，加粘合劑制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；(2)將上述顆粒與390份山梨醇、10份橙味香精混合均勻，然后加入0.5份單雙硬脂肪酸甘油酯和18份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；(3)壓片機壓片，片重1750mg，硬度8～10kg。

實施例4c：(1)將45份聚維酮溶于適量水中作粘合劑，將1265份碳酸鈣、95份益壽糖、145份甘露醇/淀粉復合物和5份阿司帕坦混合均勻，加粘合劑制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；(2)將上述顆粒與25份橙味香精混合均勻，然后加入6份單雙硬脂肪酸甘油酯和36份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；(3)壓片機壓片，片重1622mg，硬度8～10kg。

實施例4d：(1)將18份聚維酮溶于適量水中作粘合劑，將1200份碳酸鈣、38份益壽糖、600份甘露醇/淀粉復合物和1份阿司帕坦混合均勻，加粘合劑制軟材，20目制粒，干燥后得顆粒；(2)將上述顆粒與10份橙味香精混合均勻，然后加入1份單雙硬脂肪酸甘油酯和18份硬脂酸鎂混合均勻，得到壓片用顆粒；(3)壓片機壓片，片重1886mg，硬度8～10kg。

硬度考察

圖1為本發(fā)明實施例1～4制備的片劑在加速條件下的硬度變化趨勢。

溶出度考察

測定法：取本品，照溶出度與釋放度測定法(中國藥典2015年版四部0931中第二法)，以900ml、0.1mol/l鹽酸為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75rpm，依法操作，經(jīng)30min時，取樣50ml，容量法滴定并計算每片的溶出量。

對實施例1～4制備的片劑進行溶出度考察，于30min取樣，各時間點的檢測結(jié)果見附圖2。

穩(wěn)定性考察

取本發(fā)明實施例1～4樣品，按照原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則(中國藥典2015年版四部9001)，模擬市售包裝后進行加速穩(wěn)定性考察，并于放置后的0月，1個月、3個月和6個月取樣，考察其外觀性狀、硬度和溶出度，結(jié)果見附表1。

表1穩(wěn)定性考察表

實施例1～3結(jié)果表明10～30份的甘露醇/淀粉復合物制備的樣品外觀合格、硬度適中、溶出穩(wěn)定性良好。對比實施例4a和4b檢測結(jié)果表明將甘露醇/淀粉復合物替換成山梨醇，樣品的硬度有顯著增大的趨勢，且溶出度在加速6月時顯著降低。對比實施例4c和4d結(jié)果表明甘露醇/淀粉復合物的用量小于10份和大于30份，加速放樣后溶出度出現(xiàn)顯著降低或不規(guī)律變化的趨勢。

試驗結(jié)果表明采用本發(fā)明制備的樣品硬度適中、口感良好，溶出穩(wěn)定性好。

已采用實施例對本發(fā)明作了闡述。應當理解的是，實施例僅僅是為了舉例說明本發(fā)明而已。在不偏離本發(fā)明的保護范圍的前提下，本領域技術人員可依據(jù)本發(fā)明設計出替換和改進方案，均應被認為是在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)。