本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領域，涉及一種制劑，特別是涉及一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑。
背景技術：
漢防己甲素為防己科植物粉防己stephaniatetrandras.moore的干燥根經提取、分離、純化后所得的高純度的生物堿類化學藥物。現(xiàn)代藥理研究表明，漢防己甲素具有：(1)抗腫瘤作用，可抑制癌細胞生長，促進其死亡，作用機制可能與調節(jié)bc1-2和bax表達有關；(2)抗菌作用，可抑制耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的增長，并能影響和抑制白色念珠菌的糖酵解、能量代謝等環(huán)節(jié)中間產物的生成，達到協(xié)同氟康唑的增效作用；(3)有效減緩由ab引起的心肌細胞過度肥大趨勢，還可減少心臟的纖維化和炎性反應；(4)抗心律失常，通過影響na+的復位達到抗心律失常作用；(5)抑制骨質疏松，可有效抑制模型小鼠的骨質疏松；(6)可有效降低草醚誘導的膈疝等藥理作用。因此，漢防己甲素被制成原料藥、片劑及注射液，其中漢防己甲素片是以漢防己甲素為原料制成的化學藥制劑，漢防己甲素片收載于國家食品藥品監(jiān)督管理局國家藥品標準，標準代號為ws-10001(hd-0700)-2002，規(guī)格為20mg/片，用于治療風濕痛、關節(jié)痛、神經痛，與小劑量放射合并用于肺癌；亦用于單純性硅肺ⅰ、ⅱ、ⅲ期及各期煤硅肺。但是由于漢防己甲素水溶性差，導致口服生物利用度低且療效不穩(wěn)定。
另外，有毒理研究結果表明，漢防己甲素除了具有上述治療作用外，還具有潛在的遺傳毒性及抗突變作用，由于其藥理作用廣泛，難以達到安全有效有用藥要求且副作用大。漢防己甲素片作為一般的劑型，用于治療上述疾病時，每日需要3次給藥，而且每次給藥后存在藥物濃度波動較大，造成明顯的“波峰”和“波谷”現(xiàn)象，血藥濃度處于“波峰”時，會產生毒副作用，甚至會引起藥物中毒，血藥濃度處于“波谷”時，則達不到治療的預期效果，不利于疾病的治療。此外，風濕痛、關節(jié)痛、神經痛、單純性硅肺、煤硅肺疾病患者需要長期治療，如長期使用注射劑十分不便，醫(yī)療成本高，患者經濟負擔重的缺點。
緩釋和控釋給藥系統(tǒng)(sustained-releaseandcontrolled-releasedrugdeliverysystems)是近年來發(fā)展最快的新型給藥系統(tǒng)。緩釋給藥系統(tǒng)(sustainedreleasedrugdeliverysystemsrdds)是指藥物在體內非恒速地從制劑中緩慢地釋放，從而延長藥物作用的一類給藥體系，對一個具體的品種可稱為緩釋制劑，在中藥藥劑學里緩釋制劑被定義為長效制劑或延效制劑。與普通制劑相比，緩釋制劑具有以下優(yōu)點：①減少給藥次數(shù)，對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可改善了病人的順應性；②血藥濃度平穩(wěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效；③增加藥物治療的穩(wěn)定性。
以上背景技術內容的公開僅用于輔助理解本發(fā)明的發(fā)明構思及技術方案，其并不必然屬于本專利申請的現(xiàn)有技術，在沒有明確的證據(jù)表明上述內容在本專利申請的申請日已經公開的情況下，上述背景技術不應當用于評價本申請的新穎性和創(chuàng)造性。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對現(xiàn)有漢防己甲素片存在的每日需要3次給藥，每次給藥后存在藥物濃度波動較大，造成明顯的“波峰”和“波谷”現(xiàn)象，容易產生毒副作用或者治療效果不理想等問題，提供一種具有減少服藥次數(shù)、維持平穩(wěn)有效的血藥濃度、降低毒副作用、減少用藥總劑量、效療好等優(yōu)點的治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術方案如下：
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑，包括以下重量份的組分：漢防己甲素90-110份、β-環(huán)糊精400-600份、羥丙基甲基纖維素270-330份、聚乙烯吡咯烷酮50-100份、乳糖300-500份、微晶纖維素150-250份、十二烷基硫酸鈉10-30份、硬脂酸鎂10-20份。
以上所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑，最佳優(yōu)選包括以下重量份的組分：漢防己甲素100份、β-環(huán)糊精500份、羥丙基甲基纖維素300份、聚乙烯吡咯烷酮75份、乳糖400份、微晶纖維素200份、十二烷基硫酸鈉20份、硬脂酸鎂15份。
一種以上所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量份稱取組分：漢防己甲素90-110份、β-環(huán)糊精400-600份、羥丙基甲基纖維素270-330份、聚乙烯吡咯烷酮50-100份、乳糖300-500份、微晶纖維素150-250份、十二烷基硫酸鈉10-30份、硬脂酸鎂10-20份；
s2：制備漢防己甲素包合物；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合20-40min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌10-15min，制成軟材，過16篩目制粒，干燥，制得干顆粒；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合20-30min，壓片，即得所述治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑。
以上所述步驟s2項下漢防己甲素包合物的制備方法為：
t1：取漢防己甲素加300-500份無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；
t2：將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入400-600份水，在35-45℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；
t3：將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在35-45℃攪拌3-4h，放至室溫后置4-6℃條件下放置6-8h，過濾，棄去母液，濾渣干燥，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物。
進一步的，步驟t3所述攪拌速度為100-200rpm，濾渣干燥溫度為50-60℃，干燥時間為8-12h，所得漢防己甲素包合物的水分含量≤5％。
以上所述步驟s4所述干燥溫度為80-100℃，干燥時間為8-10h，所制得的干顆粒的水分含量≤5％。
以上所述長效新制劑在治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛中的應用。
本發(fā)明的有益效果是：
1、本發(fā)明將漢防己甲素制成漢防己甲素緩釋片，具有減少服藥次數(shù)、維持平穩(wěn)有效的血藥濃度、降低毒副作用、減少用藥總劑量、效療好等優(yōu)點，克服了現(xiàn)有漢防己甲素片存在的每日需要3次給藥，每次給藥后存在藥物濃度波動較大，造成明顯的“波峰”和“波谷”現(xiàn)象，容易產生毒副作用或者治療效果不理想等問題。
2、本發(fā)明以β-環(huán)糊精、羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等作為輔料，不含糖份，有利于高血糖患者的長期服用，克服了原劑型(糖衣片)不利于高血糖患者長期服用等缺點。
3、本發(fā)明的制劑制備方法工藝簡單、對生產設備無特殊要求、容易操作、耗能低、省時、生產成本低，容易實現(xiàn)工業(yè)化生產。
附圖說明
圖1是緩釋片和市售糖衣片中藥物釋放曲線圖。
如圖1所示，市售漢防己甲素片(糖衣片)在2小時平均累積釋放度即達到80％以上，而本發(fā)明所制得的長效新制劑在10小時其平均累積釋放度才達到80％以上，表明其具有較好的緩釋效果。
具體實施方式
雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發(fā)明的權利要求書作出結論，但應該相信下列說明將更好地理解本發(fā)明。
如本文所用，單詞“優(yōu)選”及變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可以是優(yōu)選的。此外，一個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范疇排除其它的實施方案。
一、制劑條件篩選
1、羥丙基甲基纖維素(hpmc)規(guī)格對藥物釋放的影響
本發(fā)明試驗分別比較了三種不同規(guī)格的高粘度羥丙基甲基纖維素，即hpmck4m,hpmck15m,hpmck100m作為緩釋材料時，對漢防己甲素釋放度的影響，結果見表1。
表1hpmc不同規(guī)格對釋放度的影響
表1結果表明，不同規(guī)格的hpmc對漢防己甲素的釋放度的有一定的影響，黏度越高釋藥速率越低，k4m和k15m兩種規(guī)格的hpmc的釋放度比較接近，本發(fā)明選用k4m和k15m等量混合后作為緩釋材料。
2、羥丙基甲基纖維素(hpmc)用量對藥物釋放的影響
本發(fā)明試驗對比了hpmc(k4m和k15m等量混合后)與漢防己甲素原料藥的比例為2:1、3:1、4:1時對漢防己甲素釋放度的影響，結果見表2。
表2hpmc與主藥的不同比值對釋放度的影響
由表2可知：hpmc與漢防己甲素原料藥比值對漢防己甲素釋放度的影響較大，hpmc與漢防己甲素原料藥的比例為3:1時，藥物釋放度效果最好，故本發(fā)明選擇hpmc與漢防己甲素原料藥的比例為3:1。
3、填充劑的選擇
本發(fā)明選用乳糖、微晶纖維素作為填充劑，試驗中對比了乳糖與微晶纖維素的比例為1:1，2:1，3:1時對藥物釋放度的影響，結果見表3。
表3乳糖與微晶纖維素不同比例對釋放度的影響
由表3可知，不同比例的乳糖與微晶纖維素作為填充劑時，對漢防己甲素的釋放度有影響，緩釋片釋藥速率隨著乳糖與微晶纖維素比例的增加而減慢，乳糖與微晶纖維素比例為2:1作為填充劑時藥物釋放度較好，故本發(fā)明選擇乳糖與微晶纖維素比例為2:1作為填充劑。
4、粘合劑的選擇
本發(fā)明試驗考察了10％淀粉漿、75％乙醇、5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液作為粘合劑時對藥物釋放度的影響，結果見表4。
表4粘合劑對釋放度的影響結果表
由表4可知，本發(fā)明使用5％聚乙烯吡咯烷酮的稀乙醇溶液作為粘合劑時釋放度最好，故本發(fā)明選擇5％聚乙烯吡咯烷酮的稀乙醇溶液作為粘合劑。
5、硬脂酸鎂用量的考察
分別考察了硬脂酸鎂的加入量為片重的1％、2％、3％時緩釋片的釋放度，結果見表5。
表5硬脂酸鎂的用量對釋放度的影響結果表
由表5可知，硬脂酸鎂占片重的量為1％時藥物的釋放度較好，故本發(fā)明選擇硬脂酸鎂占片重的量的1％。
6、十二烷基硫酸鈉用量(內加法)的考察
漢防己甲素具有比較強的疏水性，故選擇十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑可起到潤濕作用。本發(fā)明試驗考察了十二烷基硫酸鈉用量(內加法)的加入量為片重的1％、2％、3％時緩釋片的釋放度，結果見表6。
表6十二烷基硫酸鈉用量(內加法)的用量對釋放度的影響結果表
由表6可知，十二烷基硫酸鈉用量(內加法)的用量占片重的量的1％、2％時，藥物的釋放度差不多，均較好，故本發(fā)明選擇十二烷基硫酸鈉用量(內加法)的用量占片重的量的1％-2％。
二、治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法
實施例1
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量稱取組分：漢防己甲素90g、β-環(huán)糊精400g、羥丙基甲基纖維素270g、聚乙烯吡咯烷酮50g、乳糖300g、微晶纖維素150g、十二烷基硫酸鈉10g、硬脂酸鎂10g；
s2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素加300g無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入400g水，在35℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在35℃以100rpm的速度攪拌4h，放至室溫后置4℃條件下放置6h，過濾，棄去母液，濾渣50℃干燥12h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，檢測水分為2.3％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合20min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌10min，制成軟材，過16篩目制粒，80℃干燥10h，制得干顆粒，檢測水分為2.1％；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合20min，壓片，即得。
實施例2
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量稱取組分：漢防己甲素110g、β-環(huán)糊精600g、羥丙基甲基纖維素330g、聚乙烯吡咯烷酮100g、乳糖500g、微晶纖維素250g、十二烷基硫酸鈉30g、硬脂酸鎂20g；
s2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素加500g無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入600g水，在45℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在35℃以200rpm的速度攪拌3h，放至室溫后置6℃條件下放置8h，過濾，棄去母液，濾渣60℃干燥8h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，檢測水分為2.2％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合40min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌15min，制成軟材，過16篩目制粒，100℃干燥8h，制得干顆粒，檢測水分為2.1％；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合30min，壓片，即得。
實施例3
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量稱取組分：漢防己甲素100g、β-環(huán)糊精500g、羥丙基甲基纖維素300g、聚乙烯吡咯烷酮75g、乳糖400g、微晶纖維素200g、十二烷基硫酸鈉20g、硬脂酸鎂10g；
s2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素加400g無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入500g水，在40℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在40℃以150rpm的速度攪拌3.5h，放至室溫后置5℃條件下放置7h，過濾，棄去母液，濾渣55℃干燥10h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，檢測水分為2.5％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合30min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌12min，制成軟材，過16篩目制粒，90℃干燥9h，制得干顆粒，檢測水分為2.4％；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合25min，壓片，即得。
實施例4
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量稱取組分：漢防己甲素95g、β-環(huán)糊精450g、羥丙基甲基纖維素285g、聚乙烯吡咯烷酮60g、乳糖350g、微晶纖維素175g、十二烷基硫酸鈉15g、硬脂酸鎂12g；
s2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素加350g無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入450g水，在38℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在38℃以130rpm的速度攪拌4h，放至室溫后置5℃條件下放置7h，過濾，棄去母液，濾渣52℃干燥11h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，檢測水分為2.7％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合25min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌11min，制成軟材，過16篩目制粒，85℃干燥10h，制得干顆粒，檢測水分為2.5％；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合22min，壓片，即得。
實施例5
一種治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的制備方法，包括以下步驟：
s1：按以下重量稱取組分：漢防己甲素105g、β-環(huán)糊精550g、羥丙基甲基纖維素315g、聚乙烯吡咯烷酮80g、乳糖450g、微晶纖維素225g、十二烷基硫酸鈉25g、硬脂酸鎂17g；
s2：制備漢防己甲素包合物：取漢防己甲素加450g無水乙醇使溶解成漢防己甲素無水乙醇溶液；將β-環(huán)糊精置于配料罐中，加入550g水，在42℃下加熱使其溶解，得β-環(huán)糊精溶液；將漢防己甲素無水乙醇溶液緩緩加入β-環(huán)糊精溶液中，邊加邊攪拌，溫度保持在42℃以180rpm的速度攪拌4h，放至室溫后置4℃條件下放置7h，過濾，棄去母液，濾渣58℃干燥9h，取出，過80目篩，得漢防己甲素包合物，檢測水分為2.9％；
s3：取聚乙烯吡咯烷酮加稀乙醇溶液使溶解，制成5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液；
s4：取步驟s2制得的漢防己甲素包合物與羥丙基甲基纖維素、乳糖、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉預混合35min，加步驟s3的5％聚乙烯吡咯烷酮稀乙醇溶液，攪拌14min，制成軟材，過16篩目制粒，95℃干燥8h，制得干顆粒，檢測水分為2.8％；
s5：取步驟s4制得的干顆粒過20目篩整粒，加硬脂酸鎂混合28min，壓片，即得。
三、治療硅肺、風濕痛、關節(jié)痛及神經痛的長效新制劑的質量評價
1、體外溶出度
采用中國藥典2015年版“溶出度與釋放度測定法”第一法(通則0931)，取實施例1-5制備的樣品以及市售漢防己甲素片(糖衣片)進行檢測，樣品含量測定采用采用紫外分光光度法，以漢防己甲素為對照品，在280nm處測定吸光度，然后計算溶出度，結果見表7。
表7溶出度測定情況
從表7可以看出，本發(fā)明的長效新制劑比普通制法制成的市售糖衣片藥物釋放相對平穩(wěn)、半衰期長，表明其生物利用度高，同時其不良反應相對較小。
2、藥物釋放曲線
詳情見圖1。
以上內容不能認定本發(fā)明的具體實施只局限于這些說明，對于本發(fā)明所屬技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應當視為屬于本發(fā)明由所提交的權利要求書確定的專利保護范圍。