本申請是中國專利申請201080027599.8的分案申請，原申請的申請日是2010年4月21日，發(fā)明名稱是“新抗炎劑”。
本申請要求2009年4月22日提交的美國臨時申請?zhí)?1/171,620的權益，該申請整體并入本文作為參考。
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)白介素-6(il-6)和/或血管細胞粘附分子-1(vcam-1)和通過施用天然存在或人工合成的喹唑酮類衍生物治療和/或預防心血管和炎性疾病及相關的疾病狀態(tài)例如動脈粥樣硬化、哮喘、關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病和炎性腸疾病和自發(fā)性免疫疾病的方法。本發(fā)明提供了新的合成喹唑酮化合物，及包含這些化合物的藥物組合物。
在工業(yè)化國家中冠狀動脈心臟病(chd)仍然是致死的首要病因。chd的主要原因是動脈粥樣硬化，其特征為動脈血管壁中的脂質(zhì)沉積，導致血管通道狹窄，最終導致血管系統(tǒng)硬化。
公認動脈粥樣硬化可始于動脈內(nèi)皮的局部損傷，隨后單核細胞募集并成熟，并在內(nèi)動脈層平滑肌細胞增生，伴隨著脂質(zhì)的沉積和泡沫細胞在損傷處的積聚。隨著動脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展，它逐漸更多地堵塞所累及的血管壁，并能最終導致缺血或梗死形成。因此人們持續(xù)致力于開發(fā)抑制或預防有需要的患者的動脈粥樣硬化進展的療法。
心血管疾病與幾種誘發(fā)因素有關，包括高膽固醇血癥、高脂血癥和血管內(nèi)皮細胞中血管細胞粘附分子-1(vcam-1)。vcam-1促進淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞的粘附。某些黑色素瘤細胞能利用vcam-1以粘附于內(nèi)皮，且vcam-1可參與單核細胞至動脈粥樣硬化位點的募集。因此，vcam-1是令人感興趣的藥物靶點。
vcam-1基因是免疫球蛋白(ig)超家族的成員，并編碼通過細胞因子活化的內(nèi)皮細胞表達的細胞表面唾液酸糖蛋白。該1型膜蛋白質(zhì)介導白細胞-內(nèi)皮細胞粘附和信號轉導，且可在動脈粥樣硬化和類風濕性關節(jié)炎的進展中起作用。vcam-1，也被稱為cd106，在免疫系統(tǒng)中具有若干作用。vcam-1蛋白包含6或7個免疫球蛋白結構域，且僅在細胞因子活化內(nèi)皮細胞之后在大血管和小血管兩者中表達。
在多種炎性狀況中白細胞粘附于內(nèi)皮代表一個基本的、早期的事件，所述炎性狀況包括動脈粥樣硬化、自體免疫疾病和細菌和病毒感染。當內(nèi)皮細胞表面上的可誘導的粘附分子受體與免疫細胞上的它們的反受體相互作用時，白細胞開始募集于內(nèi)皮。血管內(nèi)皮細胞通過選擇性表達特定的粘附分子、諸如vcam-1、細胞內(nèi)粘附分子-1(icam-1)和e-選擇蛋白來決定募集何種類型的白細胞(例如，單核細胞、淋巴細胞、嗜中性粒細胞)。
在動脈粥樣硬化病變的早期，vcam-1在內(nèi)皮局部表達，且出現(xiàn)了表達整聯(lián)蛋白反受體vla-4的單核白細胞的選擇性募集。由于vla-4在單核細胞和淋巴細胞的選擇性表達，而不是嗜中性粒細胞，vcam-1在單核白細胞的選擇性粘附的介導中很重要。之后的白細胞向泡沫狀巨噬細胞的轉化導致合成多種炎性細胞因子、生長因子和化學引誘物，其幫助增加白細胞和血小板募集、平滑肌細胞增殖、內(nèi)皮細胞活化，并導致細胞外基質(zhì)合成(該合成為動脈粥樣斑塊成熟的特征)。
vcam-1還是慢性炎性疾病，例如哮喘、類風濕性關節(jié)炎和糖尿病中的介質(zhì)。例如，已知vcam-1和icam-1在哮喘中的表達增加(pilewski等人(1995)am.j.respir.cellmol.biol.12，1-3；ohkawara等人(1995)amj.respir.cellmol.biol.12，4-12)。vcam-1介導的非-心血管炎性疾病的進一步的實例包括類風濕性關節(jié)炎和骨關節(jié)炎、哮喘、皮炎和多發(fā)性硬化。在卵清蛋白-致敏的變應性氣道反應大鼠模型中阻斷vcam-1和icam-1的整聯(lián)蛋白受體(分別為vla-4和lfa-1)抑制早期應答和晚期應答(rabb等人(1994)am.j.respir.caremed.149，1186-1191)。在類風濕性關節(jié)炎滑膜的微脈管系統(tǒng)中，包括vcam-1的內(nèi)皮的粘附分子的表達也增加(koch等人(1991)lab.invest.64，313-322；morales-ducret等人(1992)immunol.149，1421-31)。
直接針對的vcam-1的中和抗體或vcam-1反受體vla-4在小鼠模型(nod鼠)中能延緩糖尿病的發(fā)作，該小鼠模型會自發(fā)發(fā)展為糖尿病(yang等人(1993)proc.natl.acad.sci.usa90，10494-10498；burkly等人(1994)diabetes43，523-534；baron等人(1994)j.clin.invest.93，1700-1708)。vcam-1的單克隆抗體還能在同種異體移植物排斥的動物模型中起有益的作用，這表明vcam-1表達的抑制劑還可應用于預防移植排斥(oroez等人(1992)immunol.lett.32，7-12)。
vcam-1通過細胞以膜結合及可溶性形式表達。已發(fā)現(xiàn)可溶性形式在體外研究中誘導血管內(nèi)皮細胞的趨化性，并在大鼠角膜激發(fā)生成血管響應(koch等人(1995)nature376，517-519)。vcam-1的抑制劑在治療具有血管生成部分(包括腫瘤生長和轉移)的疾病中具有潛在的治療價值(folkman&shing(1992)biol.chem.10931-10934)。
由于目前在發(fā)達國家心血管疾病是致死和致殘的首要原因，所以對鑒定用于該治療的新的方法和藥物活性劑有強烈的需求。因此，需要鑒定和利用能影響炎性過程的介質(zhì)、例如vcam-1表達的合成化合物。
白介素-6(il-6)是22-27-kda分泌型糖蛋白，其顯示生長刺激作用和促炎活性。il-6還被稱為干擾素-β2(ifn-β2)、il-1-可誘導的26-kda蛋白、肝細胞刺激因子、細胞毒性t-細胞分化因子和b-細胞刺激因子(trikha等人(2003)clin.cancerres.9，4653-4665)。il-6最初在單核細胞/巨噬細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞中被鑒定。
il-6由多種類型細胞分泌，并通過與高親和性受體復合體結合而發(fā)揮其作用，所述復合體由兩個膜糖蛋白組成，一個是以低親和力與il-6結合的80-kda組件受體(il-6r)，以及自身不結合il-6的信號轉導組件130kda(也稱為gp130)，但其為所述復合體與il-6的高親和性結合所需要。il-6r能被跨膜金屬蛋白酶裂解而產(chǎn)生可溶性il-6r。
il-6水平在眾多傳染性、炎性、自身免疫性疾病和一些癌癥的循環(huán)中快速升高，這與其它的細胞因子合成增加相關，其由感染、創(chuàng)傷和免疫激發(fā)引起(trikha等人(2003)clin.cancerres.9，4653-4665)。il-6與多種疾病和障礙有關，包括多發(fā)性骨髓瘤(rossi等人(2005)bonemarrowtransplantation36，771-779)、淋巴瘤(emilie等人(1994)blood84，2472-2479)、神經(jīng)病學病癥諸如神經(jīng)變性、星形細胞增生和腦血管生成(campbell等人(1993)proc.natl.acad.sci.usa90，10061-10065)、自體免疫疾病(例如，類風濕性關節(jié)炎)、炎性疾病，阿爾茨海默病、心肌梗死、佩吉特氏病、骨質(zhì)疏松、實體瘤、前列腺癌和膀胱癌(trikha等人(2003)clin.cancerres.9，4653-4665)、敗血癥性休克、移植、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的急性感染、心臟粘液瘤(wijdenes等人(1991)mol.immunol.28，1183-1192)、腫瘤誘導的惡病質(zhì)(cahlin等人(2000)cancerres.60，5488-5489)、癌癥-相關的抑郁和腦腫瘤繼發(fā)的腦水腫(musselman等人(2001)am.j.psychiatry158，1252-1257)。目前明確認為炎癥和il-6與心臟病發(fā)作相關(taubes(2002)science296，242)。
總體而言，已知il-6在一些炎性疾病、自身免疫疾病和腫瘤疾病中異常生成。有人提出il-6異常生成是這些疾病機制的一個方面(hirano等人(1990)immunol.today，11，443-449；sehgal(1990)proc.soc.exp.biol.med.195，183-191；grau(1990)eur.cytokinenet1，203-210；bauer等人(1991)ann.hematol.62，203-210；campbell等人(1991)j.clin.invest.7，739-742；roodman等人(1992)j.clin.invest.89，46-52)。特別是，已知il-6與神經(jīng)病理學過程相關，且在侵害中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中其血液水平增加。已發(fā)現(xiàn)il-6通過激活神經(jīng)元細胞的tau蛋白質(zhì)的癡呆-相關的磷酸化而增加tau表位水平(quintanilla等人(2004)exp.cellres.295，245-257)。缺乏il-6的小鼠對谷氨酸鹽毒性有增強的抵抗力，且神經(jīng)元細胞活力增強(fisher等人(2001)j.neuroimmunol.119，1-9)。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)經(jīng)由電壓敏感性鈣通道，il-6增強神經(jīng)遞質(zhì)n-甲基-d-門冬氨酸(nmda)的鈣流入信號，這提供了一些證據(jù)證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中增加的il-6水平可在誘導病理變化中起作用(qiu等人(1998)18，10445-10456)。還報道了il-6的異常水平是其它的疾病的致病機理，包括心臟粘液瘤、子宮癌(kishimoto等人(1988)ann.rev.immunol.6，485)、多發(fā)性骨髓瘤、組織細胞瘤(taga等人(1987)j.exp.med.166，967)、漿細胞瘤、包括漿細胞惡液質(zhì)、白血病和淋巴瘤的血液疾病(kishimoto(1989)blood74，1；taga等人(1987)j.exp.med.166，967；klein等人(1991)blood78，1198-1204)、增生性腎小球腎炎、活化多克隆b-細胞(i-iv型)變應性疾病、類風濕性關節(jié)炎(hirano等人(1988)eur.j.immunol.18，1797)、糖尿病(campbell等人(1991)j.clin.invest.87，739-742)、多發(fā)性硬化、sle、敗血癥性休克、細菌感染、病毒感染、骨質(zhì)疏松(roodman等人(1992)j.clin.invest.89，46-52；jilka等人(1992)science257，88-91)、慢性免疫缺陷綜合征和自身免疫型免疫缺陷綜合征、包括aids(med.immunol.15，195-201(1988))、以及包括炎性腸病(諸如克羅恩病和潰瘍性結腸炎)的炎性疾病(wo99/47170)。已知il-6與一些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(frei等人(1991)j.neuroimmunol.31，147)。
白介素-6在多種晚期癌中分泌，諸如非激素依賴性前列腺癌，且被認為是此類癌癥的生長因子。此外，認為癌癥細胞il-6的分泌引起惡病質(zhì)(晚期癌癥特征性的消耗綜合征)。因此，降低il-6水平會對治療類此癌癥有用。il-6還在b細胞發(fā)育中起關鍵作用。有明顯抗體成分的自身免疫性疾病諸如類風濕性關節(jié)炎可通過降低il-6水平來治療。涉及b細胞增殖的障礙諸如多發(fā)性骨髓瘤和b細胞淋巴瘤也可通過降低il-6活性來治療。此外，il-6通過促進骨吸收在骨重建中起重要作用。降低il-6活性會對減少骨吸收產(chǎn)生影響，且可用于治療骨質(zhì)疏松。
因此，已進行了多種努力以降低il-6水平，il-6水平被認為與上述多種疾病和病癥的致病機制相關。類固醇制劑已在本領域被用于抑制細胞因子，但如果延長施用此類藥物可引起嚴重的副作用，諸如消化性潰瘍。
已證實抗-il-6抗體對幾種疾病和障礙的治療有效。例如，已證實抗-il-6單克隆抗體在體內(nèi)和體外阻斷骨髓瘤細胞增殖(rossi等人(2005)bonemarrowtransplantation36，771-779)。對慢性類風濕性關節(jié)炎患者施用抗-il-6抗體發(fā)現(xiàn)緩解了疾病癥狀(wendling等人(1993)j.rheumatol.20，259-262)。還已經(jīng)證實抗-il-6抗體對aids-相關的淋巴瘤(emilie等人(1994)blood84，2472-2479)和轉移的腎細胞癌(blay等人(1997)int.j.cancer72，424-430)的治療有效。施用抗-il-6抗體來治療多種其它的疾病和障礙的臨床效果在trikha等人(2003)clin.cancerres.9，4653-4665中有概述。
因此，本發(fā)明提供了通過給哺乳動物施用一種或多種式i或式ii化合物在哺乳動物中調(diào)節(jié)白介素-6(il-6)和血管細胞粘附分子-1(vcam-1)的方法。本發(fā)明還提供了通過給哺乳動物施用一種或多種式i或式ii化合物治療和/或預防心血管和炎性疾病的方法，例如，動脈粥樣硬化、哮喘、關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病、炎性腸疾病和自身免疫性疾病。本發(fā)明還進一步提供了新化合物、包含這些化合物的藥物組合物及制備這些化合物的方法。
不希望受理論束縛，本發(fā)明人認為本發(fā)明化合物在接受該化合物的個體中通過抑制il-6和/或vcam-1的表達起作用。然而，無論作用機理如何，施用一種或多種式i和/或式ii化合物會在個體中降低il-6和/或vcam-1的水平，從而治療或降低心血管疾病和/或炎性疾病的發(fā)病。
本發(fā)明的一個方面提供了用于在個體中降低il-6和/或vcam-1的方法，其包括向有需要的個體施用治療有效量的至少一種式i化合物或其立體異構體、互變異構體、可藥用鹽或水合物：
其中：
q選自n和cra3；
v選自n和cra4；
w選自n和ch；
u選自c＝o、c＝s、so2、s＝o和sr1；
x選自oh、sh、nh2、s(o)h、s(o)2h、s(o)2nh2、s(o)nh2、nhac和nhso2me；
ra1、ra3和ra4獨立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基和鹵素；
ra2選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、氨基、酰胺和鹵素；
rb2和rb6獨立地選自氫、甲基和氟；
rb3和rb5獨立地選自氫、鹵素、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和c1-c6烷氧基；和
rb2和rb3和/或rb5和rb6可連接構成環(huán)烷基或雜環(huán)，
條件是ra1、ra2、ra3和ra4至少一個不是氫。
在某些實施方案中，降低個體中的il-6和/或vcam-1表達的方法包括施用有效量的至少一種式ii化合物或其立體異構體、互變異構體、可藥用鹽或水合物：
其中：
p選自n和cra1；
v選自n和cra4；
w選自n和ch；
u選自c＝o、c＝s、so2、s＝o和sr1；
x選自o、s、ch2和nh；
ra1、ra3和ra4獨立地選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基和鹵素；
ra2選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、雜環(huán)、酰胺、氨基、氟和溴；
rb2和rb6獨立地選自氫、甲基和氟；
rb3和rb5獨立地選自氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基；
rb2和rb3和/或rb5和rb6可連接以構成環(huán)烷基、苯基或雜環(huán)；和
rd選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6環(huán)烷基，其中rd可與rb3或rb5連接以構成雜環(huán)，
條件是
ra1、ra2、ra3和ra4至少一個不是氫；
如果-xrd是-och2ch2oh，那么rb3不是吡咯烷；和
如果-xrd是-ome，那么ra2不是-ch2嗎啉代。
定義
用于本說明書的以下字、詞和符號通常意在表示如下所述的含義，除非在使用它們的上下文中另有說明。以下縮寫和術語在上下文中具有所示含義：
術語“式i化合物”和“式ii化合物”意欲包括如本文所定義的立體異構體、互變異構體和/或可藥用鹽。式i和式ii化合物還包括這些化合物的結晶和無水形式，包括例如化合物的多晶形物、假多晶形物、溶劑合物、水合物、無溶劑的多晶形物(包括無水物)、構象多晶形物、和無水形式及其混合物?！敖Y晶形式”、“多晶形物”和“新形式”在本文可互換使用，并且是指包括化合物的所有結晶和無定形形式，包括例如，多晶形物、假多晶形物、溶劑合物、非溶劑化的多晶形物(包括無水物)、構象多晶形物或無定形形式及其混合物，除非指明特別的結晶或無定形形式。式i化合物和式ii化合物還包括所述化合物的可藥用形式，包括螯合物、非共價復合物、前藥及其混合物。
如上所述，前藥也在式i化合物和式ii化合物的范圍內(nèi)。在一些實施方案中，本文所述的“前藥”包括當給患者施用時，例如在前藥代謝處理時成為式i化合物和式ii化合物的任何化合物。前藥的實例在式i化合物和式ii化合物中包括官能團、例如羧酸基團的衍生物。羧酸基團的示例性前藥包括但不限于，羧酸酯例如烷基酯類、羥基烷基酯類、芳基烷基酯類和芳氧基烷基酯類。
“溶劑合物”是通過溶劑與化合物相互作用形成的。術語“式i化合物”和“式ii化合物”意欲包括化合物的溶劑合物。相似地，“鹽”包括鹽的溶劑合物。適宜的溶劑合物是可藥用溶劑合物，例如水合物，包括一水合物和半水合物。
“螯合物”是通過化合物與金屬離子在兩(或多)個點配位形成的。術語“化合物”意欲包括化合物的螯合物。相似地，“鹽”包括鹽的螯合物。
“非共價復合物”是通過化合物與另一個分子相互作用形成的，其中化合物與分子之間未形成共價鍵。例如，復合可通過范德華相互作用、氫鍵、和靜電相互作用(也稱作離子鍵)發(fā)生。這種非共價復合物包括在術語“化合物”中。
用于本文的術語“心血管疾病”是指由vcam-1和/或il-6介導的心臟和循環(huán)系統(tǒng)的疾病、障礙和病癥。包括膽固醇-或脂質(zhì)-相關障礙在內(nèi)的示例性的心血管疾病包括但不限于急性冠狀動脈綜合征、心絞痛、動脈硬化、動脈粥樣硬化、頸動脈動脈粥樣硬化、腦血管疾病、腦梗死、充血性心力衰竭、先天性心臟病、冠心病、冠狀動脈疾病、冠脈斑塊穩(wěn)定(coronaryplaquestabilization)、異常脂血癥、異常脂蛋白血癥、內(nèi)皮功能障礙、家族性高膽固醇血癥、家族性復合高脂血癥、低α脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高血壓、高脂血癥、間歇性跛行、缺血、缺血再灌注損傷、缺血性心臟病、心肌缺血、代謝綜合征、多發(fā)性腦梗死癡呆、心肌梗死、肥胖癥、外周血管疾病、再灌注損傷、再狹窄、腎動脈粥樣硬化、風濕性心臟病、中風、血栓形成性紊亂、暫時性缺血發(fā)作以及與阿爾茨海默病、肥胖癥、糖尿病、x綜合征、陽痿、多發(fā)性硬化癥、帕金森病和炎性疾病有關的脂蛋白異常。
用于本文的術語“炎性疾病”包括由vcam-1和/或il-6介導的疾病、障礙和病癥。示例性的炎性疾病包括但不限于關節(jié)炎、哮喘、皮炎、銀屑病、囊性纖維化、移植后末期和慢性實體器官排斥(posttransplantationlateandchronicsolidorganrejection)、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎性腸疾病、自身免疫性糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病、糖尿病性血管病、眼炎、眼色素層炎、鼻炎、缺血再灌注損傷、血管成形術后再狹窄、慢性阻塞性肺疾病(copd)、腎小球腎炎、格雷夫斯病、胃腸道變態(tài)反應、結膜炎、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、心絞痛和小動脈疾病。
“個體”指已成為或?qū)⒊蔀橹委?、觀察或?qū)嶒灥哪繕说膭游镏T如哺乳動物。本文所述的方法可用于人的治療和獸醫(yī)的應用。在一個實施方案中，所述個體是人。
用于本文的術語“治療”指改善疾病或障礙或者其至少一種可辨別的癥狀。在另一個實施方案中，“治療”指改善至少一種可測定的身體參數(shù)，該參數(shù)不一定可被患者辨別。在另一個實施方案中，“治療”指在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)、生理學上(例如穩(wěn)定身體參數(shù))或者在身體及生理學上抑制疾病或障礙的發(fā)展。在另一個實施方案中，“治療”指延緩疾病或障礙發(fā)作。例如，治療膽固醇紊亂可以包括降低血液膽固醇水平。
用于本文的“預防”指降低獲得給定疾病或障礙的風險。
不位于兩個字母或符號之間的破折號(“-”)用于表明取代基的連接點。例如，-conh2是通過碳原子連接。
“任選的”或“任選地”是指其后描述的事項或狀況可能發(fā)生或可能不發(fā)生，且該表述包括其中事項或狀況發(fā)生的情形和其中事項或狀況不發(fā)生的情形。例如，如下文所定義的“任選地被取代的芳基”包括“芳基”和“被取代的芳基”二者。關于任何包含一個或多個取代的基團，本領域的技術人員會理解此類基團并非意在引入空間上不合理的、合成上不可行的和/或內(nèi)在不穩(wěn)定的任何取代或取代模式。
用于本文的術語“?；敝高B接于烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基的羰基。示例性的酰基包括但不限于乙?；⒓柞；⒈；?、苯甲酰基等。
用于本文的術語“醛基(aldehyde)”或“甲酰基”指-cho。
用于本文的術語“鏈烯基”指具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈烴，例如2-22、2-8或2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(c2-c22)鏈烯基、(c2-c8)鏈烯基和(c2-c6)鏈烯基。示例性鏈烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基和4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。
用于本文的術語“烷氧基”指與氧連接的烷基(-o-烷基-)?！巴檠趸边€包括與氧連接的鏈烯基(“鏈烯基氧基”)或與氧連接的炔基(“炔基氧基”)。示例性烷氧基包括但不限于具有1-22、1-8或1-6個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基的基團，其在本文中分別稱為(c1-c22)烷氧基、(c1-c8)烷氧基和(c1-c6)烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基和乙氧基。
用于本文的術語“烷基”指飽和直鏈或支鏈烴，例如1-22、1-8或1-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(c1-c22)烷基、(c1-c8)烷基和(c1-c6)烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
用于本文的術語“炔基”指具有至少一個碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈烴，例如2-22、2-8或2-6個碳原子的直鏈或支鏈基團，其在本文中分別稱為(c2-c22)炔基、(c2-c8)炔基和(c2-c6)炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。
用于本文的術語“酰胺”指形式-nrac(o)(rb)-或-c(o)nrbrc，其中ra、rb和rc各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。所述酰胺可以通過碳、氮、rb或rc與另一個基團連接。所述酰胺還可以是環(huán)狀的，例如rb和rc可以連接形成3至12元環(huán)、例如3至10元環(huán)或者5或6元環(huán)。術語“酰胺”包括諸如磺酰胺、脲、脲基、氨基甲酸酯、氨基甲酸及其環(huán)狀形式的基團。術語“酰胺”還包括與羧基連接的酰胺基團，例如-酰胺-cooh或鹽，諸如-酰胺-coona，與羧基連接的氨基(例如-氨基-cooh或鹽，諸如-氨基-coona)。
用于本文的術語“胺”或“氨基”指-nrdre或-n(rd)re-形式，其中rd和re獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。氨基可以通過氮與母體分子基團連接。氨基還可以是環(huán)狀的，例如任意兩個rd和re可以一起連接或與n連接形成3至12元環(huán)(例如嗎啉代基或哌啶基)。術語氨基還包括任何氨基的相應季銨鹽。示例性氨基包括烷基氨基，其中rd或re中至少一個是烷基。
用于本文的術語“芳基”指單、雙或其它多碳環(huán)的芳香族環(huán)系統(tǒng)。芳基可以任選與一個或多個選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基的環(huán)稠合。本發(fā)明的芳基可以被選自如下的基團所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺?；?、磺酰基、磺酸、磺酰胺和硫酮。示例性芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基以及苯稠合的碳環(huán)基團如5，6，7，8-四氫萘基。示例性芳基還包括但不限于其中的環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)，其在本文中稱為“(c6)芳基”。
用于本文的術語“芳基烷基”指具有至少一個芳基取代基的烷基(例如-芳基-烷基-)。示例性芳基烷基包括但不限于具有其中的環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳基烷基，其在本文中稱為“(c6)芳基烷基”。
用于本文的術語“芳氧基”指與氧原子連接的芳基。示例性芳氧基包括但不限于具有其中的環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳氧基，其在本文中稱為“(c6)芳氧基”。
用于本文的術語“芳硫基”指與硫原子連接的芳基。示例性芳硫基包括但不限于具有其中的環(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳硫基，其在本文中稱為“(c6)芳硫基”。
用于本文的術語“芳基磺?；敝概c磺?；B接的芳基，例如-s(o)2-芳基-。示例性芳基磺?；ǖ幌抻诰哂衅渲械沫h(huán)包含6個碳原子的單環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)的芳基磺酰基，其在本文中稱為“(c6)芳基磺酰基”。
用于本文的術語“芐基”指基團-ch2-苯基。
用于本文的術語“二環(huán)芳基”指與另一個芳香族或非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的芳基。示例性二環(huán)芳基包括但不限于萘基或其部分還原的形式如二、四或六氫萘基。
用于本文的術語“二環(huán)雜芳基”指與另一個芳香族或非芳香族碳環(huán)或雜環(huán)稠合的雜芳基。示例性二環(huán)雜芳基包括但不限于其中的一個或兩個環(huán)含有雜原子的5，6-或6，6-稠合系統(tǒng)。術語“二環(huán)雜芳基”還包括其中的一個或兩個環(huán)含有環(huán)雜原子的稠合芳香族系統(tǒng)的還原或部分還原的形式。環(huán)系統(tǒng)可以含有最多三個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。二環(huán)系統(tǒng)可以任選被一個或多個選自如下的基團所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺?；⒒酋；⒒撬?、磺酰胺和硫酮。示例性二環(huán)雜芳基包括但不限于喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并
用于本文的術語“氨基甲酸酯”指-rgoc(o)n(rh)-、-rgoc(o)n(rh)ri-或-oc(o)nrhri形式，其中rg、rh和ri各自獨立地選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和氫。示例性氨基甲酸酯基包括但不限于芳基氨基甲酸酯或雜芳基氨基甲酸酯(例如其中rg、rh和ri中至少一個獨立地選自芳基或雜芳基如吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪)。
用于本文的術語“羰基”指-c(o)-。
用于本文的術語“羧基”指-cooh或其相應的羧酸鹽(例如-coona)。術語羧基還包括“羧基羰基”，例如與羰基連接的羧基，例如-c(o)-cooh或鹽，諸如-c(o)-coona。
用于本文的術語“氰基”指-cn。
用于本文的術語“環(huán)烷氧基”指與氧連接的環(huán)烷基。
用于本文的術語“環(huán)烷基”指由環(huán)烷烴衍生的3-12個碳或3-8個碳(其在本文中稱為“(c3-c8)環(huán)烷基”)的飽和或不飽和的環(huán)狀、二環(huán)或橋連二環(huán)烴基。示例性環(huán)烷基包括但不限于環(huán)己烷、環(huán)己烯、環(huán)戊烷和環(huán)戊烯。環(huán)烷基可以被如下基團所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺?；?、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮。環(huán)烷基可以與其它飽和或不飽和的環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基稠合。
用于本文的術語“二元羧酸”指含有至少兩個羧酸基團的基團，例如飽和和不飽和烴二元羧酸及其鹽。示例性二元羧酸包括烷基二元羧酸。二元羧酸可以被如下基團所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、氫、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺酰基、磺?；?、磺酸、磺酰胺和硫酮。二元羧酸包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、馬來酸、酞酸、門冬氨酸、谷氨酸、丙二酸、富馬酸、(+)/(-)-蘋果酸、(+)/(-)酒石酸、間苯二酸和對苯二酸。二元羧酸還包括其羧酸衍生物，例如酐、二酰亞胺、酰肼(例如琥珀酸酐和琥珀酰亞胺)。
術語“酯”指結構-c(o)o-、-c(o)o-rj-、-rkc(o)o-rj-或-rkc(o)o-，其中o不與氫結合，并且rj和rk可以獨立地選自烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、醚、鹵代烷基、雜芳基和雜環(huán)基。rk可以是氫，但是rj不能是氫。酯可以是環(huán)狀的，例如碳原子和rj、氧原子和rk或者rj和rk可以連接形成3至12元環(huán)。示例性酯包括但不限于其中rj或rk中至少一個是烷基的烷基酯，諸如-o-c(o)-烷基、-c(o)-o-烷基-和-烷基-c(o)-o-烷基-。示例性酯還包括芳基或雜芳基酯，例如其中rj或rk中至少一個是雜芳基如吡啶、噠嗪、嘧啶和吡嗪，例如煙酸酯。示例性酯還包括具有其中氧與母體分子結合的結構為-rkc(o)o-的反向酯。示例性反向酯包括琥珀酸酯、d-精氨酸酯、l-精氨酸酯、l-賴氨酸酯和d-賴氨酸酯。酯還包括羧酸酐和?；u。
術語“醚”指結構-rlo-rm-，其中rl和rm可以獨立地是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和醚。醚可以通過rl或rm與母體分子基團連接。示例性醚包括但不限于烷氧基烷基和烷氧基芳基。醚還包括多元醚，例如其中rl和rm之一是或二者均是醚。
用于本文的術語“鹵代基”或“鹵素”或“鹵代”指f、cl、br或i。
用于本文的術語“鹵代烷基”指被一個或多個鹵素原子所取代的烷基?！胞u代烷基”還包括被一個或多個鹵素原子所取代的鏈烯基或炔基。
用于本文的術語“雜芳基”指含有一個或多個雜原子、例如1至3個雜原子如氮、氧和硫的單、二或多環(huán)芳香族環(huán)系統(tǒng)。雜芳基可以被一個或多個包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺酰基、磺?；⒒撬?、磺酰胺和硫酮。雜芳基還可以與非芳香族環(huán)稠合。雜芳基的說明性實例包括但不限于吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異
用于本文的術語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指含有1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的飽和或不飽和的3、4、5、6或7元環(huán)。雜環(huán)可以是芳香族(雜芳基)或非芳香族的。雜環(huán)可以被一個或多個包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺?；?、磺?；⒒撬帷⒒酋０泛土蛲?。雜環(huán)還包括其中任意以上雜環(huán)與一個或兩個獨立地選自芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)的環(huán)稠合的二環(huán)、三環(huán)和四環(huán)基團。示例性雜環(huán)包括吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并
用于本文的術語“羥基”指-oh。
用于本文的術語“羥基烷基”指與烷基連接的羥基。
用于本文的術語“羥基芳基”指與芳基連接的羥基。
用于本文的術語“酮”指結構-c(o)-rn(例如乙?；?c(o)ch3)或-rn-c(o)-ro-。酮可以通過rn或ro與另一個基團連接。rn或ro可以是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者rn和ro可以連接形成3至12元環(huán)。
用于本文的術語“單酯”指其中羧酸之一被官能化為酯并且另一個羧酸是游離羧酸或羧酸鹽的二元羧酸的類似物。單酯的實例包括但不限于琥珀酸、戊二酸、己二酸、辛二酸、癸二酸、壬二酸、草酸和馬來酸的單酯。
用于本文的術語“硝基”指-no2。
用于本文的術語“全氟代烷氧基”指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的烷氧基。
用于本文的術語“全氟代烷基”指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的烷基。示例性全氟代烷基包括但不限于c1-c5全氟代烷基，例如三氟甲基等。
用于本文的術語“全氟代環(huán)烷基”指其中所有氫原子均已經(jīng)被氟原子代替的環(huán)烷基。
用于本文的術語“苯基”指6元碳環(huán)芳香族環(huán)。苯基還可以與環(huán)己烷或環(huán)戊烷環(huán)稠合。苯基可以被一個或多個包括如下的取代基所取代：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺?；⒒酋；?、磺酸、磺酰胺和硫酮。
用于本文的術語“磷酸酯”指結構-op(o)o2-、-rxop(o)o2-、-op(o)o2ry-或-rxop(o)o2ry-，其中rx和ry可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基和氫。
用于本文的術語“硫基(sulfide)”指結構-rzs-，其中rz可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基。硫基可以是環(huán)狀的，其形成3至12元環(huán)。用于本文的術語“烷基硫基”指與硫原子連接的烷基。
用于本文的術語“亞磺酰基”指結構-s(o)o-、-rps(o)o-、-rps(o)orq-或-s(o)orq-，其中rp和rq可以是烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基和羥基。示例性亞磺?；ǖ幌抻谄渲衦p或rq中至少一個是烷基、鏈烯基或炔基的烷基亞磺?；?。
用于本文的術語“磺酰胺”指結構-(rr)-n-s(o)2-rs-或-rt(rr)-n-s(o)2-rs，其中rt、rr和rs可以例如是氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。示例性磺酰胺包括烷基磺酰胺(例如其中rs是烷基)、芳基磺酰胺(例如其中rs是芳基)、環(huán)烷基磺酰胺(例如其中rs是環(huán)烷基)和雜環(huán)基磺酰胺(例如其中rs是雜環(huán)基)。
用于本文的術語“磺酸酯”指-oso3-?；撬狨グ}如-oso3na、-oso3k和酸-oso3h。
術語“磺酸”指-so3h-及其相應的鹽(例如-so3k-、-so3na-)。
用于本文的術語“磺?；敝附Y構ruso2-，其中ru可以是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基(例如烷基磺?；?。用于本文的術語“烷基磺?；敝概c磺?；B接的烷基?！巴榛酋；笨梢匀芜x含有鏈烯基或炔基。
術語“硫酮”指結構-rv-c(s)-rw-。酮可以通過rv或rw與另一個基團連接。rv或rw可以是烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基，或者rv和rw可以連接形成3至12元環(huán)。
“烷基”可以被至少一個選自如下的基團所取代或插入或支鏈化：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲?；Ⅺu素、鹵代烷基、酮、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、硝基、磷酸酯、硫、亞磺?；?、磺?；?、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基和n。所述取代基可以被支鏈化而形成取代或未取代的雜環(huán)或環(huán)烷基。
“鏈烯基”、“炔基”、“烷氧基”、“氨基”和“酰胺”可以被至少一個選自如下的基團所取代或插入或支鏈化：烷氧基、芳氧基、烷基、鏈烯基、炔基、酰胺、氨基、芳基、芳基烷基、氨基甲酸酯、羰基、羧基、氰基、環(huán)烷基、酯、醚、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、雜芳基、雜環(huán)基、羥基、酮、硝基、磷酸酯、硫基、亞磺酰基、磺?；?、磺酸、磺酰胺、硫酮、脲基和n。所述取代基可以被支鏈化而形成取代或未取代的雜環(huán)或環(huán)烷基。
如本文所用的“適宜的取代基”指不會使本發(fā)明化合物或可用于制備它們的中間體的合成或藥學功效無效的基團。適宜的取代基的實例包括但不限于：c1-22、c1-8和c1-6烷基、鏈烯基或炔基；c1-6芳基、c2-5雜芳基；c3-7環(huán)烷基；c1-22、c1-8和c1-6烷氧基；c6芳氧基；-cn；-oh；氧代；鹵代基、羧基；氨基，例如-nh(c1-22、c1-8或c1-6烷基)、-n(c1-22、c1-8和c1-6烷基)2、-nh((c6)芳基)或-n((c6)芳基)2；甲?；?；酮，例如-co(c1-22、c1-8和c1-6烷基)、-co((c6芳基)酯，例如-co2(c1-22、c1-8和c1-6烷基)和-co2(c6芳基)。本領域技術人員可以根據(jù)本發(fā)明的化合物的穩(wěn)定性以及藥理學和合成活性而容易地選擇適宜的取代基。
用于本文的術語“可藥用載體”指與藥物施用相容的任意和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這類介質(zhì)和物質(zhì)在藥學活性物質(zhì)中的使用是本領域眾所周知的。組合物還可以含有提供補充的、另外的或增強的治療功能的其它活性化合物。
用于本文的術語“可藥用組合物”指包含與一種或多種可藥用載體一起配制的至少一種如本文公開的化合物的組合物。
用于本文的術語“可藥用前藥”表示在合理醫(yī)學判斷的范圍內(nèi)適用于與人類和較低等動物的組織接觸而沒有過分毒性、刺激、過敏性應答的、與合理的收益/風險比相稱的并且對其預期用途有效的本發(fā)明化合物的那些前藥，以及在可能時本發(fā)明化合物的兩性離子形式。在higuchi等人的《作為新傳遞系統(tǒng)的前藥》(pro-drugsasnoveldeliverysystems，acs討論會叢刊，第14卷)和roche，e.b.編輯的《藥物設計中的生物可逆性載體》(bioreversiblecarriersindrugdesign，美國藥學協(xié)會和pergamon出版社，1987)中提供了討論，這兩篇文獻均引入本文作為參考。
術語“可藥用鹽”指可以在用于本組合物的化合物中存在的酸性或堿性基團的鹽。在本組合物中包括的、性質(zhì)上是堿性的化合物能夠與各種無機和有機酸形成多種鹽。可以用于制備這類堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是形成無毒的酸加成鹽、即含有藥理學上可接受的陰離子的鹽的那些，這些鹽包括但不限于硫酸鹽、枸櫞酸鹽、蘋果酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸性磷酸鹽、異煙酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、鞣酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、蔗糖鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1′-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。除了以上提到的酸外，在本組合物中包括的、包含氨基基團的化合物還可以與各種氨基酸形成可藥用鹽。在本組合物中包括的、性質(zhì)上是酸性的化合物能夠與各種藥理學上可接受的陽離子形成堿鹽。這類鹽的實例包括堿金屬或堿土金屬鹽以及特別是鈣、鎂、鈉、鋰、鋅、鉀和鐵鹽。
此外，如果本文描述的化合物是酸加成鹽獲得的，可通過使酸加成鹽溶液堿化得到游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿的加成鹽，特別是可藥用加成鹽，可按照由堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過將游離堿溶解在適宜的有機溶劑中并用酸處理溶液制備。本領域技術人員將認識到各種合成方法可用于制備非毒性的可藥用加成鹽。
本公開的化合物可以含有一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以以立體異構體如幾何異構體、對映異構體或非對映異構體存在。術語“立體異構體”當在本文使用時包括所有幾何異構體、對映異構體或非對映異構體。根據(jù)立體形成碳原子周圍的取代基的構型，這些化合物可以用符號“r”或“s”來標明。本發(fā)明包括這些化合物的各種立體異構體及其混合物。立體異構體包括對映異構體和非對映異構體。對映異構體或非對映異構體的混合物可以根據(jù)命名法標明“(±)”，但是技術人員將知道結構可以包含隱含的手性中心。
本發(fā)明化合物的單獨的立體異構體可以由含有不對稱或立體形成中心的可市售得到的原料經(jīng)合成來制備，或者通過制備外消旋混合物、然后通過本領域普通技術人員眾所周知的拆分方法來制備。這些拆分方法通過下列方法進行示例：(1)對映異構體的混合物與手性助劑連接，通過重結晶或色譜法分離產(chǎn)生的非對映異構體混合物和從助劑釋放出旋光純的產(chǎn)物，(2)采用具有旋光活性的拆分劑形成鹽，或者(3)在手性色譜柱上直接分離旋光對映異構體的混合物。立體異構混合物還可以通過眾所周知的方法拆分為其組分立體異構體，諸如手性相氣相色譜法、手性相高效液相色譜法、使化合物以手性鹽復合物結晶和/或使化合物在手性溶劑中結晶。立體異構體還可以由立體異構純的中間體、試劑和催化劑通過眾所周知的不對稱合成方法而得到。
在本發(fā)明的化合物中還可以存在幾何異構體。本發(fā)明包括由碳-碳雙鍵周圍的取代基的排列或碳環(huán)周圍的取代基的排列所產(chǎn)生的各種幾何異構體及其混合物。碳-碳雙鍵周圍的取代基標明為是“z”或“e”構型，其中術語“z”和“e”按照iupac標準進行使用。除非另有說明，描繪雙鍵的結構既包括e異構體也包括z異構體。
或者，碳-碳雙鍵周圍的取代基可以被稱為“順式”或“反式”，其中“順式”表示取代基在雙鍵的同側，“反式”表示取代基在雙鍵的對側。碳環(huán)周圍的取代基的排列被標明為“順式”或“反式”。術語“順式”表示取代基在環(huán)平面的同側，術語“反式”表示取代基在環(huán)平面的對側。其中取代基既排列在環(huán)平面的同側又排列在對側的化合物的混合物被標明為“順式/反式”。
本文所公開的化合物可作為互變異構體存在，且即使只描述一種互變異構結構，本發(fā)明范圍也意欲包括兩種互變異構形式。例如，應理解任何對下文化合物a的要求也包括互變異構結構b以及它們的混合物，反之亦然。
示例性實施方案
式i方法和化合物
在某些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物或其立體異構體、互變異構體、可藥用鹽或水合物，其中：
q選自cra3；
v選自n和cra4，
w選自n和ch；
u是c＝o；
x選自oh、nh2、s(o)2nh2、nhac和nhso2me；
ra1選自氫和c1-c6烷氧基；
ra2選自氫、c1-c6烷氧基、氨基、酰胺和c1-c6烷基；
ra3和ra4獨立地選自氫和c1-c6烷氧基；
rb2和rb6都為氫；且
rb3和rb5獨立地選自c1-c6烷基和鹵素。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
q選自cra3；
ra3選自氫、甲氧基、
其中
n是0、1或3；
r1、r1’、r2和r2’獨立地選自氫、c1-c3烷基、環(huán)丙基和鹵素，其中如果n是1，那么r2和r2’、r1和r1’、r1和r2’或者r2和r1’可形成雙鍵，其中所述雙鍵可以是順式、反式或其混合物；
rx選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和芳基；
rn1和rn2獨立地選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和芳基；且
v、w、x、ra1、ra2、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra3選自氫、甲氧基、
其中
n是1、2或3；
r5為被選自甲基、苯基和吡啶基的一個或多個基團取代的c1-c6烷基；
r6和r7獨立地選自未取代的c1-c6烷基；且
q、v、w、x、ra1、ra2、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra3選自氫、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、2-二甲基氨基-乙氧基、2-芐氧基-乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基；且
q、v、w、x、ra1、ra2、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
v選自n和cra4；
ra4選自氫和未取代的c1-c6烷氧基；且
q、w、x、ra1、ra2、ra3、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra4選自氫和甲氧基；且
q、v、w、x、ra1、ra2、ra3、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
x是oh；且
q、v、w、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra1選自氫、甲氧基、
其中
n是0、1或3；
r1、r1’、r2和r2’獨立地選自氫、c1-c3烷基、環(huán)丙基和鹵素，其中如果n是1，那么r2和r2’、r1和r1’、r1和r2’或r2和r1’可形成雙鍵，其中所述的雙鍵可以是順式、反式或其混合物；
rx選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和芳基；
rn1和rn2獨立地選自c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基和芳基；且
q、v、w、x、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra1選自氫、甲氧基、
n是1、2或3；
r5、r6和r7獨立地選自未取代的c1-c6烷基；且
q、v、w、x、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra1選自氫、甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、和2-二甲基氨基-乙氧基；且
q、v、w、x、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra2選自氫、未取代的c1-c6烷氧基、nhr9和被雜環(huán)或氨基取代的c1-c6烷基；
r9選自?；碗s芳基；且
q、v、w、x、ra1、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
ra2選自氫、甲氧基、乙酰胺基、嗎啉-4-基甲基、吡啶-2-基氨基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基和甲磺酰胺基；且
q、v、w、x、ra1、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
rb3和rb5獨立地選自未取代的c1-c6烷基和鹵素；且
q、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其中：
u是c＝o；
rb3和rb5獨立地選自甲基、叔-丁基、氟和氯；且
q、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2和rb6如段[021]中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式i化合物，其選自；
3-(3-氟-4-羥基苯基)-5-甲氧基異喹啉-1(2h)-酮；
3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-1(2h)-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
7-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2，4-二甲氧基-1，6-萘啶-5(6h)-酮；
2-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(3-氯-4-羥基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-(嗎啉代甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基-6-(嗎啉代甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；和n-((2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺，或
其互變異構體、可藥用鹽或水合物。
本發(fā)明另一方面提供了選自以下的式i化合物：
5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；和n-((2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺，
及其互變異構體、可藥用鹽和水合物。
式ii方法與化合物
在某些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物或其立體異構體、互變異構體、可藥用鹽或水合物：
其中：
p是cra1；
v選自n和cra4；
w選自n和ch；
u是c＝o；
x選自o、s、ch2和nh；
ra1選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和鹵素；
ra2選自氫、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、雜環(huán)、酰胺和氨基；
ra3和ra4獨立地選自氫、c1-c6烷氧基、c1-c6烷基和鹵素；
rb2和rb6獨立地選自氫、甲基和氟；
rb3和rb5獨立地選自氫、c1-c6烷基、c3-c6環(huán)烷基、c1-c6烷氧基、鹵素和氨基，其中rb2和rb3和/或rb5和rb6可連接形成苯環(huán)；和
rd選自c1-c6烷基、c1-c6烷氧基和c3-c6環(huán)烷基，其中rd可與rb3或rb5連接形成雜環(huán)。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra1選自氫、未取代的c1-c6烷基、未取代的c1-c6烷氧基和鹵素；和
p、v、w、x、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；且
ra1選自氫、甲基、甲氧基、氯和氟；和
p、v、w、x、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra2選自氫、被雜環(huán)基取代的c1-c6烷基、未取代的c1-c6烷氧基、氨基和雜環(huán)；和
p、v、w、x、ra1、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；且
ra2選自氫、甲氧基、乙酰胺基、嗎啉代、嗎啉-4-基甲基和(4-甲基哌嗪-1-基)甲基；和
p、v、w、x、ra1、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra3選自氫、甲氧基、未取代的c1-c6烷基、鹵素和
n是1、2或3；
r5是被苯基或雜芳基取代的c1-c6烷基；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra3選自氫、甲氧基、氯、氟、異丙氧基、甲基、2-芐氧基-乙氧基和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra4、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra4選自氫、未取代的c1-c6烷氧基和鹵素；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
ra4是氫、甲氧基和氯；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、rb2、rb3、rb5、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
rb3和rb5獨立地選自氫、甲基、被雜環(huán)基取代的c1-c6烷基和未取代的c1-c6烷氧基，其中rb2和rb3和/或rb5和rb6可連接形成苯環(huán)；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
rb3和rb5獨立地選自氫、甲基、甲氧基和嗎啉代甲基，且其中rb2和rb3和/或rb5和rb6可連接形成苯環(huán)；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb6和rd如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
rd選自c1-c6烷氧基、c3-c6環(huán)烷基、
m選自1、2或3；
r1、r1’、r2和r2’獨立地選自氫、氟、c1-c6烷基、羥基、-nh2和c1-c6烷氧基，其中r2和r2’可被消除以形成一個雙鍵；
y選自oh、sh、nh2、-o烷基、-o芳基、-ch2芳基、-c(o)nh烷基、-c(o)n(烷基)2、-c(o)nh芳基、-nh?；?、-nh烷基、-nhs(o)2烷基、-n(烷基)2、-nhs(o)2n(烷基)2、-nhcn和-nhc(o)n(烷基)2、-nh雜環(huán)基和雜環(huán)基；
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如[022]段中所定義；和
rd可與rb3或rb5連接以形成一個雜環(huán)基，
條件是-n(烷基)2不能連接烷基鏈以形成芳環(huán)或雜環(huán)。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
rd與rb3或rb5連接形成選自取代的呋喃基或取代的吡咯基的雜環(huán)基；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
rd與rb3或rb5連接形成選自2-羥基甲基-呋喃-5-基或2-(4，5-二氫-1h-吡咯-2-基)乙醇的雜環(huán)；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
x-rd選自2-羥基-2-甲基丙氧基、2-羥基乙氧基、甲氧基、芐氧基乙氧基、2，3-二羥基丙氧基、氨基羰基乙氧基、甲基氨基羰基乙氧基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基乙氧基、芐基氨基羰基乙氧基、4-羥基丁氧基、(5-苯基-4h-[1，2，4]三唑-3-基氨基)乙氧基、(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、甲基羰基氨基甲基、(2，2，2-三氟-乙基氨基)乙氧基、甲磺?；被已趸惗□；被已趸⒓谆被已趸?、異丙基磺酰基氨基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、二甲基氨基乙氧基、n-(2-羥基乙基)-n-甲基乙酰胺、甲酰胺-n-2-乙氧基、甲基甲酰胺-n-2-乙氧基、二甲基磺?；被已趸⑶杌被已趸?、(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基、(嘧啶-2-基氨基)乙氧基、(異噁唑-3-基氨基)乙氧基、(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基、3-羥基丙基和2-羥基乙基；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如[022]段中所定義。
在一些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其中：
u為c＝o；
x-rd選自羥基乙氧基、甲基羰基氨基乙氧基、(4-甲氧基苯基)氨基羰基乙氧基和異丁酰基氨基乙氧基；和
p、v、w、x、ra1、ra2、ra3、ra4、rb2、rb3、rb5和rb6如[022]段中所定義。
在某些實施方案中，用于降低在個體中的il-6和/或vcam-1的方法和用于治療炎性或心血管病的方法包括施用治療有效量的至少一種式ii化合物，其選自：
3-(4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，8-二甲氧基異喹啉-1(2h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(嗎啉代甲基)苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)乙酰胺；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-嗎啉代喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
5，7-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二異丙氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙酰胺；
2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-甲基-乙酰胺；
2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
n-芐基-2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酰胺；
2-[4-(4-羥基-丁氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
7-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
8-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二甲氧基-2-{3-甲基-4-[2-(5-苯基-4h-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3h-喹唑啉-4-酮；
2-{3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
n-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-乙酰胺；
n-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺；
n-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-芐基]-乙酰胺；
2-{3，5-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
n-{2-[4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)異丁酰胺；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)丙-2-磺酰胺；
2-(4-(2-(異丙基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基)異丁酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基)甲磺酰胺；
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)二甲基氨基-n-磺酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)氰胺；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲氧基苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；和
2-[2-(2-羥基乙基)-1h-吲哚-6-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮，
或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物。
本發(fā)明另一方面提供了選自如下的式ii化合物：
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-嗎啉代喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮；
5，7-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二異丙氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-甲基-乙酰胺；
2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
n-芐基-2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酰胺；
2-[4-(4-羥基-丁氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
7-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
8-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮；
5，7-二甲氧基-2-{3-甲基-4-[2-(5-苯基-4h-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3h-喹唑啉-4-酮；
2-{3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
n-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-乙酰胺；
n-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺；
n-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-芐基]-乙酰胺；
2-{3，5-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
n-{2-[4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-甲酰胺；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)丙-2-磺酰胺；
2-(4-(2-(異丙基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基)乙酰胺；
2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基甲酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)二甲基氨基-n-磺酰胺；
n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)氰胺；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(3，5-二甲基-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-(4-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮；
2-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲氧基苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；
2-[4-(3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮；和
2-[2-(2-羥基乙基)-1h-吲哚-6-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮，和
其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽和水合物。
藥物組合物
本發(fā)明藥物組合物包含至少一種式i或ii的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物以及一起配制的一種或多種可藥用載體。這些制劑包括適于口服、直腸、局部、口腔和胃腸外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))施用的那些。在任何給定的情況下最適宜的施用形式將取決于所治療病癥的程度和嚴重性以及所使用的具體化合物的性質(zhì)。
適于口服施用的制劑可以作為如下制劑來提供：以分離的單位，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各自含有預定量的作為粉末或顆粒的本發(fā)明化合物；作為在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者作為水包油型或油包水型乳劑。如表明的那樣，這類制劑可以通過任何適宜的藥學方法來制備，這些藥學方法包括使作為活性化合物的至少一種本發(fā)明化合物與載體或賦形劑(其可以組成一種或多種助劑)相聯(lián)合的步驟。載體在與制劑的其它成分配伍方面必須是可接受的，并且一定不能對接受者有害。載體可以是固體或液體或它們二者，并且可以與作為活性化合物的至少一種本文所述的化合物一起被配制成單位劑量制劑如片劑，其可以含有約0.05％至約95％重量的至少一種活性化合物。還可以存在其它藥理活性物質(zhì)、包括其它化合物。本發(fā)明的制劑可以通過任意眾所周知的藥學技術、基本上包括將組分混合來制備。
對于固體組合物，常規(guī)的無毒固體載體包括例如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂等。藥理學上可施用的液體組合物可以例如通過如下方法制備：將如本文描述的至少一種本發(fā)明的活性化合物和任選的藥物輔助劑在賦形劑如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中進行例如溶解或分散，由此形成溶液或混懸液。通常，適宜的制劑可以通過如下方法制備：將至少一種本發(fā)明的活性化合物與液體載體或細分的固體載體或這兩種載體均勻和緊密地混合，然后如果需要的話使產(chǎn)品成型。例如，片劑可以通過將至少一種本發(fā)明的活性化合物的粉末或顆粒任選與一種或多種助劑壓制或模制來制備。壓制片劑可以通過在適宜的機器中將任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的自由流動形式如粉末或顆粒形式的至少一種本發(fā)明化合物壓制來制備。模制片劑可以通過在適宜的機器中將用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀的至少一種本發(fā)明化合物模制來制備。
適于口腔(舌下)施用的制劑包括：包含在矯味基質(zhì)、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的至少一種本發(fā)明化合物的錠劑，以及包含在惰性基質(zhì)、例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的至少一種化合物的軟錠劑。
適于胃腸外施用的本發(fā)明的制劑包括至少一種式i或ii的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽和水合物的無菌水性制劑，其大約與預定接受者的血液等滲。這些制劑可經(jīng)靜脈內(nèi)施用，雖然施用還可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射來實現(xiàn)。這類制劑可以方便地通過將至少一種本文所述的化合物與水混合以及使產(chǎn)生的溶液無菌并與血液等滲來制備。本發(fā)明的可注射的組合物可以含有約0.1至約5％w/w的活性化合物。
適于直腸施用的制劑作為單位劑量栓劑來提供。這些制劑可以通過將至少一種如本文所述的化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體如可可脂混合、然后使產(chǎn)生的混合物成型來制備。
適于局部應用于皮膚的制劑可以采用如下形式：軟膏劑、霜劑、洗劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑?？梢允褂玫妮d體和賦形劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類以及其中兩種或更多種的組合?；钚曰衔?至少一種式i或ii的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物)通常以組合物的約0.1％至約15％w/w、例如約0.5至約2％的濃度存在。
所施用的活性化合物的量可以取決于所治療的受治療者、受治療者的體重、施用方式和處方醫(yī)師的判斷。例如，給藥方案可以包括每日或每半日施用約1μg至約1000mg的認可劑量(perceiveddosage)的包囊化合物。在另一個實施方案中，可以采用間歇性施用、例如以每月或每年為基礎施用一定劑量的包囊化合物。包囊有助于達到作用部位和允許同時施用活性成分，從而在理論上產(chǎn)生協(xié)同作用。根據(jù)標準給藥方案，醫(yī)師將容易地確定最佳劑量并且將能夠容易地更改施用以獲得所述劑量。
本文公開的化合物或組合物的治療有效量可以通過化合物的治療效能來測定。但是，劑量可以根據(jù)患者的需要、所治療病癥的嚴重性和所用的化合物而改變。在一個實施方案中，所公開化合物的治療有效量足以建立最大血漿濃度。如例如根據(jù)動物試驗確定的初始劑量和用于人施用的劑量的調(diào)節(jié)可按照本領域接受的實踐來進行。
毒性和治療效能可以通過在細胞培養(yǎng)物或?qū)嶒瀯游镏械臉藴仕帉W方法、例如用于測定ld50(50％群體致死的劑量)和ed50(在50％群體中治療有效的劑量)的方法來測定。毒性和治療作用之間的劑量比為治療指數(shù)，它可以表示為比值ld50/ed50。顯示出高治療指數(shù)的組合物是優(yōu)選的。
可以使用由細胞培養(yǎng)試驗或動物研究得到的數(shù)據(jù)來制定用于人的劑量范圍?？梢圆捎帽绢I域已知的轉換因子將在一種動物模型中獲得的治療有效劑量進行轉化而用于另一種動物、包括人(例如參見：freireich等人，cancerchemother.reports50(4)：219-244(1966)和用于等效表面積劑量因子的表1)。
表1等效表面積劑量因子
這類化合物的劑量優(yōu)選在包括ed50并具有很小毒性或沒有毒性的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以根據(jù)采用的劑型和利用的施用途徑而在該范圍內(nèi)改變。通常，治療有效量可以隨受治療者的年齡、狀況和性別以及受治療者的醫(yī)學病癥的嚴重性而改變。劑量可以由醫(yī)師來確定并且在需要時進行調(diào)整以適合觀察到的治療效果。
在一個實施方案中，式i或ii的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物與其它治療劑組合施用。相對于單獨施用本發(fā)明的化合物而言，其它治療劑可以提供附加的或協(xié)同的價值。所述治療劑可以例如是：他汀抑制素(statin)；ppar激動劑，例如噻唑烷二酮或貝特(fibrate)；尼克酸、rvx、fxr或lxr激動劑；膽汁酸重攝取抑制劑；膽固醇吸收抑制劑；膽固醇合成抑制劑；膽固醇酯轉移蛋白(cetp)，離子交換樹脂；抗氧化劑；acylcoa膽固醇?；D移酶抑制劑(acat抑制劑)；tyrophostine；基于磺酰脲的藥物；雙胍類；α-糖苷酶抑制劑；載脂蛋白e調(diào)節(jié)劑；hmg-coa還原酶抑制劑；微粒體甘油三酯轉運蛋白；降低ldl的藥物；升高hdl的藥物；hdl增強劑；載脂蛋白a-iv和/或載脂蛋白基因調(diào)節(jié)劑；或任意心血管藥物。
在另一個實施方案中，式i、ii、iii、iv、v的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物與一種或多種抗炎劑組合施用。抗炎劑可包括免疫抑制劑、tnf抑制劑、皮質(zhì)甾類、非甾體抗-炎藥(nsaid)、改善疾病的抗風濕藥(dmards)等。示例性的抗炎劑包括例如，潑尼松；甲基強的松龍
治療方法
本發(fā)明提供了治療或預防以炎癥標志物的水平改變(諸如il-6和/或vcam-1)為特征的心血管疾病和炎性疾病及相關的疾病狀態(tài)的方法，包括向個體(例如，哺乳動物，例如人)施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，即，式i或ii的化合物或其互變異構體、立體異構體、可藥用鹽或水合物。在另一個實施方案中，可以以包含一種或多種式i或ii的化合物和可藥用載體的可藥用組合物施用至少一種本發(fā)明化合物。
在一個實施方案中，所述炎性疾病及相關的疾病狀態(tài)是其中需要抑制il-6和/或vcam-1的那些。
在一些實施方案中，作為心血管疾病和炎性疾病及相關的疾病狀態(tài)的預防措施的本發(fā)明的方法包括向個體、諸如人施用至少一種本發(fā)明化合物，所述疾病和疾病狀態(tài)例如動脈粥樣硬化、哮喘、關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化、銀屑病和炎性腸疾病和自身免疫性疾病。
在一個實施方案中，將至少一種式i或式ii的化合物作為預防措施而施用于對心血管疾病和炎性疾病及相關的疾病狀態(tài)具有遺傳素因的個體、諸如人。所述疾病和疾病狀態(tài)例如家族性高膽固醇血癥、家族性復合高脂血癥、動脈粥樣硬化、異常脂血癥、異常脂蛋白血癥、關節(jié)炎、癌癥、多發(fā)性硬化或阿爾茨海默病。
在另一個實施方案中，將至少一種式i或ii化合物作為預防措施而施用于對包括心血管疾病和炎性疾病在內(nèi)的疾病具有非遺傳素因的個體、諸如人。此類非遺傳素因的實例包括心臟旁路手術和ptca(其能導致再狹窄)、動脈粥樣硬化的加速形式、女性糖尿病(能導致多囊卵巢病)和心血管疾病(能導致陽痿)。因此本發(fā)明的組合物可用于在預防一種疾病或障礙的同時治療另一種疾病或障礙(例如：預防多囊卵巢病而同時治療糖尿??；預防陽痿而同時治療心血管疾病)。
可能需要血管成形術和開放心臟手術如冠狀動脈旁路手術來治療心血管疾病如動脈粥樣硬化。這些手術操作需要使用侵入性手術裝置和/或植入物，并且伴有再狹窄和血栓形成的高風險。因此，式i或ii的化合物可以用作手術裝置(例如導管)和植入物(例如支架)上的涂層，以降低與在治療心血管疾病中使用的侵入性操作有關的再狹窄和血栓形成風險。
在另一個實施方案中，式i或ii化合物可以用于預防一種疾病或障礙而同時治療另一種疾病或障礙(例如：預防多囊卵巢病而同時治療糖尿病；預防陽痿而同時治療心血管疾病)。
實施例
本發(fā)明通過以下非限制性實施例進一步闡述，其中以下縮寫具有以下含義。如果縮寫沒有定義，其具有其公認的含義。
acoh＝乙酸
binap＝2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘
boc＝n-叔丁氧基羰基
tbdms＝叔丁基二甲基硅烷基
dba＝二亞芐基丙酮
dcm＝二氯甲烷
dmap＝二甲基氨基吡啶
dmf＝二甲基甲酰胺
dmso＝二甲亞砜
edci＝1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺
etoh＝乙醇
etoac＝乙酸乙酯
ibx＝2-碘氧基苯甲酸
meoh＝甲醇
hobt＝n-羥基苯并三唑
thf＝四氫呋喃
tea＝三乙胺
p-tsa＝對甲苯磺酸
tbaf＝氟化四丁銨
dma＝n，n-二甲基乙酰胺
dibal-h＝二異丁基氫化鋁
tpap＝四丙基過釕酸銨
nmo＝n-甲基嗎啉n-氧化物
ddq＝2，3-二氰基-5，6-二氯-對苯醌
dme＝1，2-二甲氧基乙烷
tfa＝三氟乙酸
dppf＝1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵
pd(oac)2＝乙酸鈀(ii)
pd(pph3)4＝四(三苯基膦)鈀(0)
實施例1：5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(10.0g，66.6mmol)在無水dmf(20ml)中的溶液中逐份加入nah(4.00g，99.9mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。滴加芐基溴(9.5ml，80mmol)并在室溫下攪拌16小時。加水，混合物用醋酸酸化至約4-5的ph，用乙酸乙酯萃取分離產(chǎn)物。真空蒸去溶劑，殘留物用柱色譜(硅膠230-400目；2-5％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑)純化得到白色固體狀的4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲醛。收率：15.2g(95％)。
2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺(2.13g，12.4mmol)、4-芐氧基-3，5-二甲基苯甲醛(2.98g，12.4mmol)、nahso3(2.50g，13.6mmol)和對甲苯磺酸(0.236g，1.24mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(20ml)中的混合物在110-120℃下攪拌16小時。真空蒸去溶劑，加水并濾出沉淀的固體，用水和醚洗滌得到淡黃色固體狀的2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮：1.99g(41％)。
在0℃下向2-二甲基氨基乙醇(180mg，2.03mmol)在dmf(2ml)中的溶液中加入nah(61mg，1.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。然后，加入2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(200mg，0.510mmol)，并在室溫下疾病反應混合物16小時。反應混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，na2so4干燥，并真空濃縮得到產(chǎn)物2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-7-氟-3h-喹唑啉-4-酮。收率：220mg(93％)。
向2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-氟-3h-喹唑啉-4-酮(220mg，0.470mmol)在dmf(3ml)中的溶液中加入25％(w/w)甲醇鈉在甲醇(205mg，3.81mmol)中的溶液。將反應混合物在95℃下加熱4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用水、鹽水洗滌，無水na2so4干燥，并真空濃縮得到粗品，其通過柱色譜(硅膠230-400目；5％nh3在甲醇/ch2cl2中作為洗脫劑)純化得到純品2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-7-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：110mg(49％)。
向2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-5-(2-二甲基氨基乙氧基)-7-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(110mg，0.23mmol)在甲醇(5ml)和thf(5ml)中的溶液中加入pd/c(50mg，10％炭)。反應混合物在50psi室溫下氫化2小時。混合物用硅藻土過濾，真空蒸去溶劑得到粗品，其通過柱色譜純化(硅膠230-400目；5％nh3在甲醇/ch2cl2中作為洗脫劑)得到淺棕色固體狀的標題化合物。收率：70mg(78％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.58(s，2h)，6.80(s，1h)，6.40(s，1h)，4.20(t，2h)，3.90(s，3h)，2.90(t，2h)，2.40(s，3h)，2.25(s，3h)。ms(es+)m/z：384.09(m+1)。
實施例2：2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮的制備
0℃下向2-甲氧基-乙醇(2ml)在無水dmf(2ml)中的溶液中逐份地加入nah(0.276g，6.90mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，并攪拌30分鐘。加入化合物2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.25g，0.64mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。加水并用醋酸酸化混合物至約4-5的ph。濾出沉淀的固體并用水洗滌，用無水na2so4干燥得到白色固體狀的2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.28g(98％)。
向2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-氟-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.28g，0.62mmol)在無水dmf(3ml)中的溶液中加入25％甲醇鈉在甲醇(1.5ml，7.0mmol)中的溶液，將反應混合物加熱至80-90℃持續(xù)6小時。加水并用醋酸將混合物酸化至約4-5的ph。濾出沉淀的固體，并用柱色譜純化(硅膠230-400目；20-50％乙酸乙酯/ch2cl2作為洗脫劑)得到白色固體狀的2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.1g(35％)。
化合物2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-甲氧基-5-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.1g，0.22mmol)在thf/甲醇(20/20ml)中在室溫下用pd/c(10wt％，0.05g)氫化4小時。用硅藻土過濾后，真空蒸出溶劑，粗品用柱色譜純化(硅膠230-400目；20-50％乙酸乙酯/ch2cl2作為洗脫劑)得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.05g(61.7％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ7.81(s，2h)，6.70(s，1h)，6.51(s，1h)，4.19(t，2h)，3.87(s，3h)，3.70(t，2h)，3.40(s，3h)，2.21(s，6h)。ms(es+)m/z：371.11(m+1)。
實施例3：7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向2-氨基-4，6-二氟-苯甲酰胺(0.400g，2.32mmol)和4-芐氧基-3，5-二甲基苯甲醛(0.560g，2.32mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液加入nahso3(0.450g，2.55mmol)和p-tsa(44mg，0.23mmol)，將反應混合物在115-120℃加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫。減壓除去n，n-二甲基乙酰胺。殘留物用水稀釋，并收集固體，并與甲醇(20ml)混合并攪拌0.5小時。濾出固體得到2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.41g(45％)。
將2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.39g，1.0mmol)和25％甲醇鈉在甲醇(0.70g，3.2mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液在室溫下攪拌16小時。加入醋酸(1.0ml)，并將混合物傾至水中(20ml)，攪拌0.5小時。濾出固體，并進一步用水(30ml)洗滌，干燥得到2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.39g(92％)。
向2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.390g，0.960mmol)和2-二甲基氨基乙醇(0.258g，2.89mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.135g，2.97mmol)。反應混合物在80℃下保持16小時，然后傾至水(20ml)中。將水層調(diào)至ph9.0，用二氯甲烷萃取。粗品用硅膠柱色譜純化(230-400目)，使用加1％三乙胺的10％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑得到7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.25g(58％)。
向7-(2-氨基-乙氧基)-2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.25g，0.56mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中加入10％濕鈀炭(0.17g)，反應混合物在氫氣球下室溫氫化16小時。硅藻土濾除催化劑，并除去甲醇。得到的物質(zhì)進一步用乙酸乙酯和醚的混合物(20ml/20ml)洗滌得到標題化合物。收率：0.13g(75％)。1hnmr(400hz，dmso-d6)：δ11.70(s，1h)，8.98(s，1h)，7.83(s，2h)，6.78(s，1h)，6.48(s，1h)，4.25(t，2h)，3.82(s，3h)，2.81(t，2h)，2.35(s，6h)，2.24(s，6h)。ms(es+)m/z：384.14(m+1)。
實施例4：2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮的制備
將氫化鈉(0.340g，8.62mmol)在無水dmf(5ml)中吸收。0℃氮氣下在15分鐘內(nèi)滴加無水2-甲氧基-乙醇(1.64g，21.6mmol)。在0℃下持續(xù)攪拌5分鐘。撤掉冰浴，室溫下持續(xù)攪拌10分鐘。然后，加入2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-7-氟-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.436g，1.08mmol)。顏色變綠，并在100℃下持續(xù)攪拌4小時(反應進展用tlc監(jiān)控)。將反應混合物冷卻至室溫，然后用冰醋酸(2ml)終止反應。加水(75ml)。生成白色沉淀，濾過，用水洗滌，并真空下干燥。粗品混合物通過柱色譜純化(硅膠230-400目；0-3％甲醇在ch2cl2中的溶液作為洗脫劑)得到白色固體狀的2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.09g(18％)。
向2-(4-芐氧基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-7-(2-甲氧基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.083g，0.18mmol)在甲醇(15ml)和thf(5ml)中的溶液中加入鈀炭(75mg)。反應混合物在50psi在室溫下氫化16小時，然后硅藻土過濾。將濾液減壓濃縮，粗品化合物用制備型hplc純化得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.043g(45％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.80(s，2h)，7.00(s，1h)，6.52(s，1h)，4.20(m，2h)，3.80(m，5h)，3.48(s，3h)，2.22(s，6h)。
實施例5：7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
在0℃下向氫化鈉(2.00g，50.0mmol)在無水dmf(30ml)中的混懸液中在氮氣下在30分鐘內(nèi)滴加入4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(5.00g，33.3mmol)在無水dmf(20ml)中的溶液。在室溫下持續(xù)攪拌30分鐘，然后將混合物冷卻至0℃。加入氯甲氧基甲烷(5.06ml，66.6mmol)，然后將反應混合物在室溫在氮氣下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(200ml)中。用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，用無水na2so4干燥并濃縮。粗品化合物用柱色譜純化(sio2，乙酸乙酯/己烷＝1∶3)得到無色油狀的4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯甲醛。收率：5.97g(92％)。
向4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯甲醛(4.00g，20.6mmol)和2-氨基-4，6-二氟-苯甲酰胺(3.55g，20.6mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(20ml)的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％)(5.45g，30.9mmol)和對甲苯磺酸(0.20g，1.0mmol)。將反應混合物在氮氣下在120℃攪拌16小時，冷卻至室溫。將溶劑減壓蒸去。加入甲醇(50ml)和水(200ml)，濾出分離的固體，用水(30ml)、甲醇(30ml)、己烷(100ml)洗滌，真空干燥，得到白色固體狀的5，7-二氟-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：1.40g(20％)。
向5，7-二氟-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(1.40g，4.04mmol)在無水dmf(20ml)中的溶液中加入甲醇鈉在甲醇(25wt％，5.0ml，24mmol)中的溶液。反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時，用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到白色固體狀的7-氟-5-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：1.1g(76％)。
在室溫氮氣下向氫化鈉(0.176g，4.40mmol)在無水dmf(20ml)中的混懸液中加入芐氧基乙醇(1.02g，6.70mmol)。60℃下攪拌反應混合物30分鐘得到澄明溶液。然后，加入7-氟-5-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.200g，0.559mmol)，反應混合物在105℃在氮氣下攪拌16小時。反應用水(100ml)稀釋，用乙酸乙酯(100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。油狀殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝6∶2∶1)處理得到極性非常相似的兩種成分。將混合物溶于50％醋酸水溶液(60ml)并與濃hcl(3ml)混合。得到的混合物在70℃下攪拌1小時，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮至干。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(150ml)萃取，濃縮。殘留物通過柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯/甲醇＝7∶2∶1)純化得到淡黃色固體狀的標題化合物。收率：45mg(18％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.68(brs，1h)，7.69(s，2h)，7.40-7.30(m，5h)，6.79(d，1h)，6.50(d，1h)，4.66(s，2h)，4.27(t，2h)，3.96(s，3h)，3.88(t，2h)，2.33(s，6h)。ms(es+)m/z：447.59(m+1)。
實施例6：2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-5-甲氧基-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮的制備
室溫下向攪拌著的5，7-二氟-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(1.04g，3.00mmol)在無水dmf(10ml)溶液中加入甲醇鈉(25wt％)在甲醇(3.9ml，18.0mmol)中的溶液。反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時。加水(100ml)，濾出白色沉淀，用水洗滌，并真空干燥。固體進一步用10％甲醇在醚(20ml)中的溶液洗滌，然后用醚(20ml)洗滌，真空干燥。收率0.95g(88％)。
將氫化鈉(60％在礦物油中；1.00g，25.0mmol)緩慢加入乙二醇(1.48g，239mmol)中，氮氣下冷卻至0℃。撤掉冷卻浴，混合物在室溫下再攪拌15分鐘，之后加入3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(2.53g，10.0mmol)。然后，混合物在室溫下攪拌2.5天。加水，混合物用etoac(5×100ml)萃取，萃取物用鹽水洗滌，用無水na2so4干燥，真空濃縮。用硅膠柱色譜、用ch2cl2/meoh(95∶5)作為洗脫劑純化，得到無色液體狀的2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙醇。收率0.90g，59％。
向7-氟-5-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.30g，0.86mmol)和2-(吡啶-3-基甲氧基)乙醇(0.20g，1.3mmol)在dmf(2.0ml)中的溶液中，加入氫化鈉(60％在礦物油中)(0.30g，6.9mmol)。混合物在室溫氮氣下攪拌3h，然后在95℃油浴中攪拌2.5天?；旌衔镎婵諠饪s。加水(約50ml)，混合物用二氯甲烷萃取(3×50ml)。二氯甲烷溶液用無水na2so4干燥，真空濃縮，并用硅膠柱色譜、用ch2cl2/meoh(95∶5)作為洗脫劑純化，得到5-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)-乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮。收率150mg(35％)。
向5-甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3，5-二甲基苯基)-7-[2-(吡啶-3-基甲氧基)乙氧基]-3h-喹唑啉-4-酮(0.10g，0.20mmol)在醋酸(10ml)和水(10ml)中的溶液中加入硫酸(0.5ml)。溶液在75℃油浴中攪拌5小時。然后減壓濃縮。將殘留物溶于甲醇，加入2mna2co3至ph到8?；旌衔餃p壓濃縮。濾出得到的沉淀，用水洗滌，在空氣中干燥。沉淀進一步用甲醇洗滌得到標題化合物。收率：67mg(74％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.69(s，1h)，8.95(s，1h)，8.59(s，1h)，8.51(d，j＝3.2hz，1h)，7.84(s，2h)，7.79(dt，j＝7.6和2.0hz，1h)，7.41-7.38(m，1h)，6.72(d，j＝2.0hz，1h)，6.49(d，j＝2.4hz，1h)，4.63(s，2h)，4.30(m，2h)，3.86(m，.2h)，3.83(s，3h)，2.23(s，6h)。ms(es-)m/z：446.52(m-1)。
實施例7：7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向2-氨基-4-氟-苯甲酰胺(0.77g，5.00mmol)和4-芐氧基-3，5-二甲基-苯甲醛(1.20g，5.00mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％，1.10g，6.00mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.19g，1.00mmol)。反應混合物在120℃氮氣下攪拌16小時，然后冷卻至室溫。減壓蒸去溶劑，加水(100ml)。濾除析出的固體。用水(50ml)洗滌，真空干燥得到白色固體。收率：0.74g(39％)。
氫化鈉(60％在礦物油中的混懸液；0.36g，9.00mmol)被吸收至無水dmf(20ml)中。然后，在室溫氮氣下滴加2-二甲基氫基-乙醇(1.07g，12.0mmol)。加入后，反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。然后，加入2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-7-氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.56g，1.50mmol)，反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫。加水(100ml)，混合物用2nhcl中和至ph約8。濾出析出的固體，用水洗滌，并真空干燥。粗品化合物通過simpliflash系統(tǒng)(0-5％甲醇在ch2cl2中的溶液和7n氨水在甲醇5％在ch2cl2中的溶液作為洗脫劑)純化得到白色固體狀的2-(4-芐氧基-3，5-二甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.32g(48％)。
將2-(4-芐氧表-3，5-二甲基苯基)-7-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.30g，11.2mmol)溶于甲醇和thf(1∶1，60ml)的混合物中。加入鈀炭(10wt％，0.20g)，反應混合物在45psi下氫化6小時。濾過反應混合物。濃縮濾液。殘留物用10％甲醇在醚中的溶液洗滌。然后用醚洗滌，真空干燥得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.18g(75％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.98(brs，1h)，8.94(brs，1h)，7.99(d，j＝8.59hz，1h)，7.86(s，2h)，7.13(s，1h)，7.01(d，j＝8.98hz，1h)，4.21(t，j＝5.46hz，2h)，2.68(t，j＝5.27hz，2h)，2.24(s，12h)。ms(es+)m/z354.16(100％)。
實施例8：2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-4-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向6-氨基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(300mg，1.07mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中，加入4-溴吡啶鹽酸鹽(207mg，1.07mmol)、pd2(dba)3(19mg，0.02mmol)、ppf(18mg，0.03mmol)和nao-t-bu(328mg，3.41mmol)。反應混合物在微波爐中在140℃下加熱1小時。減壓除去溶劑。粗品化合物用simpliflash系統(tǒng)(5％7n氨在甲醇和二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑)純化得到黃色固體狀的標題化合物。收率：58mg(15％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.13(s，1h)，9.16(s，1h)，8.92(s，1h)，8.25(brs，2h)，7.84(d，j＝2.0hz，1h)，7.81(s，2h)，7.65(m，2h)，6.99(d，j＝5.2hz，2h)，2.22(s，6h)。ms(es)m/z：359.26(m+1)(100％)。
實施例9：2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-6-(吡啶-2-基氨基)-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向6-氨基-2-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-3h-喹唑啉-4-酮(300mg，1.07mmol)在吡啶(3.5ml)的溶液中，加入2-溴吡啶(202mg，1.28mmol)、pd2(dba)3(20mg，0.02mmol)、dppf(18mg，0.03mmol)和nao-t-bu(329mg，3.42mmol)。反應混合物在微波爐中在125℃下加熱1小時。減壓除去溶劑。粗品化合物用柱色譜(硅膠230-400目；3％甲醇、37％乙酸乙酯和60％ch2cl2作為洗脫劑)純化?；衔镉眠^制備型hplc進一步純化得到褐色固體狀的標題化合物。收率：35mg(9％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.01(brs，1h)，9.40(s，1h)，8.87(brs，1h)，8.60(d，j＝2.34hz，1h)，8.23(d，j＝3.91hz，1h)，7.97(dd，j＝8.99和2.74hz，1h)，7.82(s，2h)，7.72-7.44(m，2h)，6.87(d，j＝8.60hz，1h)，6.83-6.78(m，1h)，2.23(s，6h)。ms(es)m/z：359.01(m+1)(100％)。
實施例10：2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
2-氨基-5-溴苯甲酰胺(12.0g，55.8mmol)和4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(8.4g，55.8mmol)在dma(200ml)中的溶液用nahso3(7.7g，72.5mmol)和p-tsoh(1.1g，5.6mmol)處理。反應在135℃下加熱2.5小時，這時，加入h2o(10ml)和ch2cl2(100ml)，濾過收集固體。固體用ch2cl2洗滌，并真空干燥得到6-溴-2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮(13.1g，68％)。
6-溴-2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮(2.0g，5.8mmol)在dmf(20ml)中的溶液用三丁基乙烯基錫(2.6ml，8.70mmol)、pd(pph3)4(0.670g，0.58mmol)和licl(0.730g，17.4mmol)處理。將反應在回流下攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘留物用快速硅膠色譜純化，用30％至100％的92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh在ch2cl2中的溶液洗脫，得到2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3h)-酮(0.780g，46％)。
向2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3h)-酮(0.500g，1.70mmol)在thf(30ml)和h2o(10ml)中的混懸液中加入naio4(1.09g，5.10mmol)，之后加入oso4(0.2ml，0.017mmol)。將反應攪拌過夜，然后真空濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用92∶7∶1至6∶3∶1chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫得到2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲醛(0.475g，95％)。
向2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲醛(0.115g，0.40mmol)在dce/ch2cl2(1∶1，15ml)的溶液中加入1-甲基哌嗪(0.13ml，1.20mmol)和nabh(oac)3(0.250g，1.20mmol)。反應在室溫下攪拌過夜。之后，將混合物真空濃縮并用硅膠快速色譜純化，用92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫得到白色固體狀的標題化合物(0.036g，25％)：1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ11.63(brs，1h)，8.77(brs，1h)，8.00(s，1h)，7.85(s，2h)，7.65-7.69(m，2h)，3.57(s，2h)，2.15-2.39(m，17h)；apcimsm/z377[m-h]-。
實施例11：n-((2-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-基)甲基)甲磺酰胺的制備
向甲基-5-甲基-2-硝基苯甲酸酯(2.3g，11.8mmol)在chcl3(150ml)中的溶液中加入nbs(5.3g，30.0mmol)和過氧化苯甲酰(0.285g，1.2mmol)。反應回流溫度下加熱過夜。然后，得到的混合物依次用h2o、na2co3和鹽水洗滌。然后干燥有機層(na2so4)，濾過，真空濃縮。硅膠快速色譜純化，用5％至20％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到5-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，40％)。
向5-(溴甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.3g，4.7mmol)在dmf(15ml)中的溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(1.0g，5.2mmol)，反應在室溫下攪拌1小時，真空濃縮?？焖偕V純化，用15％至70％乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到5-((1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.4g，88％)。
將5-((1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.50g，1.4mmol)在etoh(10ml)中的溶液用肼(0.14ml，4.4mol)處理，反應在室溫下攪拌過夜。之后，混合物真空濃縮并用硅膠快速色譜純化，用30％至100％的92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh在ch2cl2中的溶液洗脫，得到5-(氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.23g，78％)。
向5-(氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.23g，1.1mmol)在ch2cl2(5ml)的溶液中加入et3n(0.31ml，2.2mmol)和甲磺?；?0.08ml，1.1mmol)。反應在室溫下攪拌15分鐘，真空濃縮，并用硅膠快速色譜純化，用2％至20％meoh/ch2cl2洗脫，得到5-(甲基磺酰氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.18g，57％)。
向5-(甲基磺酰氨基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.18g，0.62mmol)在etoh(10ml)中的溶液中通n2。加入pd/c(0.018g)，將反應通h22小時。然后，得到的混合物用硅藻土濾過，將濾液濃縮。用快速色譜純化，用15％至60％的92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh在ch2cl2中的溶液洗脫，得到2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)-苯甲酸甲酯(0.085g，53％)。
向2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸甲酯(0.085g，0.33mmol)在thf(7ml)和h2o(3ml)中的溶液中加入lioh·h2o(0.028g，0.65mol)。反應在室溫下攪拌2小時，然后用1nhcl中和。得到的水溶液用etoac萃取。有機相用鹽水洗滌，干燥(na2so4)，濾過，并濃縮得到2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(0.066g，82％)。
2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酸(0.066g，0.27mol)在thf(5ml)中的溶液用edci(0.062g，0.32mmol)、hobt(0.044g，0.32mol)和nmm(0.035ml，0.32mmol)處理。反應在室溫下攪拌1.5小時。然后，加入nh4oh(0.03ml，0.35mmol)在h2o(0.03ml)中的溶液。室溫下攪拌混合物5小時，然后濃縮。用快速色譜純化，用92∶7∶1至7∶2.5∶0.5的chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫，得到2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰胺(0.035g，53％)。
將2-氨基-5-(甲基磺酰氨基甲基)苯甲酰胺(0.035g，0.14mmol)、4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(0.022g，0.14mmol)和cucl2(0.039g，0.28mmol)在etoh(5ml)中的混合物回流3h，然后真空濃縮。用硅膠快速色譜純化，用92/7/1的chcl3∶meoh∶濃nh4oh洗脫，接著用反相色譜，用10％至50％ch3cn在加0.1％tfa的h2o中的溶液洗脫，最終進行硅膠快速色譜處理，用7∶2.5∶0.5的chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.030g，57％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ8.09(s，1h)，7.83-7.90(m，2h)，7.65-7.78(m，3h)，6.81-7.54(m，2h)，4.30(d，j＝6.2hz，2h)，2.91(s，3h)，2.24(s，6h)。esimsm/z374[m+h]+。
實施例12：2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-嗎啉代喹唑啉-4(3h)-酮的制備
將3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(10g，66.67mmol)、(2-溴乙氧基)-二甲基-叔-丁基硅烷(15ml，70mmol)、碘化鉀(1.1g，6.67mmol)和氫化鈉(4g，100mmol)在dmf(150ml)中的溶液在70℃下加熱和攪拌14小時。然后將反應冷卻，并加水(100ml)終止反應?；旌衔镉胑toac(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的殘留物用柱(sio2，己烷/etoac，6∶1)純化得到4-[2-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(15.4g，75％)。
將在parr瓶中的5-嗎啉-4-基-2-硝基-苯甲酰胺(2g，7.96mmol)在meoh(50ml)和dmf(150ml)的溶液與pd/c(0.5g)混合，并在室溫下進行氫化14小時?；鞈乙和ㄟ^硅藻土濾墊，濾液在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到2-氨基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(1.69g，96％)。
將2-氨基-5-嗎啉-4-基-苯甲酰胺(0.2g，0.905mmol)、4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.28g，0.905mol)、亞硫酸氫鈉(0.162g，0.905mmol)和對甲苯磺酸(0.224g，1.177mol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物在150℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水稀釋(50l)，用碳酸氫鈉堿化至ph約8-9，用etoac(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到固體殘留物。進一步在柱上(sio2，dcm/meoh/etoac＝6∶1∶2)純化得到2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-6-嗎啉-4-基-3h-喹唑啉-4-酮(66mg，14％)。
在thf(10ml)中的以上化合物(66mg，0.129mmol)與在thf中的tbaf(2ml，2mmol)混合，并在室溫下攪拌5小時。將混合物在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，并進行柱色譜(sio2，dcm/meoh/etoac＝6∶1∶2)得到淡黃色固體狀的標題化合物(35mg，68％)。mp279.5-281℃。
實施例13：2-(4-(2-(芐氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮的制備
將丙酮-1，3-二甲酸二甲酯(200g1.148mol)、氰胺(48.3g，1.148mol)和ni(acac)2(14.75g，0.0574mol)在二噁唑(200ml)中的溶液在帶回流冷凝器的1-l瓶中加熱至回流。將反應混合物加熱回流16小時，然后冷卻至室溫。濾出沉淀，將固體與甲醇(200ml)混合，攪拌30分鐘，再次過濾得到2-氨基-4-羥基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(93g，44％)。
在帶回流冷凝器的1-l瓶中加入2-氨基-4-羥基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(93.0g，0.505mol)和pocl3(425ml)，將反應混合物加熱回流35分鐘。真空蒸出約300mlpocl3。將殘留物傾至冰和水(400ml)中，進一步用koh中和至約ph6-7。濾出沉淀并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。將有機溶液濃縮并過柱，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脫，得到2-氨基-4，6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(22.5g，20.1％)。
在帶回流冷凝器的500-ml瓶中加入2-氨基-4.6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(22.5g，0.101mol)和25wt％的甲醇鈉在甲醇(88ml，0.407mol)中的溶液和甲醇(20ml)。將混合物加熱回流5小時，然后冷卻至室溫。將醋酸(15ml)加至混合物中，將ph調(diào)至約7。除去甲醇，將殘留物傾至水(100ml)中。濾出沉淀的固體并進一步用水(3×200ml)洗滌得到2-氨基-4，6-二甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(18.5g，86.4％)。
在帶回流冷凝器的500-ml瓶中加入2-氨基-4，6-二甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(18.5g，0.0872mol)、氫氧化鉀(19.5g，0.349mol)在水(80ml)和乙醇(100ml)中的溶液。將混合物在80℃加熱16小時。除去溶劑，用hci水溶液調(diào)ph至6。冷凍干燥除去水。將得到的固體用甲醇萃取得到2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酸(17.2g，100％)。
將2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酸(17.2g，0.0872mol)加至thf(110ml)。將1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(21.73g，0.113mol)、1-羥基苯并三唑水合物(12.96g，0.0959mol)和4-甲基嗎啉(9.7g，0.0959mol)加至混懸液。在室溫攪拌10分鐘后，加入50％v/v氫氧化銨(18.3g，0.262mol)。反應混合物室溫保持16小時。除去thf，將殘留物傾至冷水(100ml)中。濾出沉淀并用冷水洗滌得到2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酰胺(10.8g，62.3％)。
向4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(6.84g，0.0455mol)在無水dmf(15ml)中的溶液中加入在礦物油中的nah(60％，2.23g，0.0558mol)。加入(2-溴-乙氧基甲基)-苯(10.0g，0.0465mol)，將反應保持在65℃過夜。將反應混合物傾至水中，反應混合物用二氯甲烷萃取得到(4-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(10.5g，81％)，其不經(jīng)進一步純化用于下一步驟的反應。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酰胺(2.55g，12.9mmol)和4-(2-芐氧基-乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(3.68g，12.9mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(20ml)的溶液中，加入nahso3(2.52g，14.2mmol)和p-tsa(1.98g，10.4mmol)。反應混合物在150℃下加熱14小時。將反應混合物冷卻至室溫。減壓除去溶劑。殘留物用水稀釋，收集固體并進一步用甲醇洗滌。粗品用柱色譜純化(硅膠230-400目；2％甲醇在ch2cl2中的溶液作為洗脫劑)得到類白色固體狀的標題化合物(0.88g，14.7％)。mp204.5-205.9℃。
實施例14：2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲基吡啶并[2，3-d]嘧啶-4(3h)-酮的制備
將3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(10g，67mmol)、(2-溴乙氧基)-二甲基-叔丁基硅烷(15ml，70mmol)、碘化鉀(1.1g，6.7mmol)和氫化鈉(4g，100mmol)在dmf(150ml)中的混合物在70℃下加熱并攪拌14小時。然后將反應冷卻并加水(100ml)終止反應?；旌衔镉胑toac(3×100ml)萃取并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的殘留物用柱(sio2，己烷/etoac＝6∶1)純化得到4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(15.4g，75％)。
在150℃下將2-氨基-4，6-二甲基-煙酰胺(0.25g，1.5mmol)、4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.468g，1.5mmol)、亞硫酸氫鈉(0.271g，1.51mmol)和對甲苯磺酸(0.358g，1.82mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，碳酸氫鈉堿化至ph約為8-9，用etoac(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到固體殘留物，其通過柱色譜純化(sio2，dcm/meoh/etoac＝6∶1∶2)得到2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-5，7-二甲基-3h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(56mg，8％)。
向2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-5，7-二甲基-3h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(107mg，0.234mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入在thf中的tbaf(3ml，3mmol)，室溫下攪拌混合物15小時。然后在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮混合物，并經(jīng)柱色譜(sio2，dcm/meoh/etoac＝6∶1∶2)得到2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲基-3h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(36mg，45％)。
將2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲基-3h-吡啶并-[2，3-d]嘧啶-4-酮(36mg，0.105mmol)在meoh(5ml)和dcm(5ml)中的溶液與在醚中的hcl(2ml，2mmol)混合，并在室溫下攪拌30分鐘。然后將反應混合物在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的固體殘留物再溶解到少量體積的meoh-dcm(1∶1)中，并加己烷研細。濾過收集固體，并用meoh-dcm(1∶20)洗滌得到黃色固體狀的標題化合物(16.6mg，41％)。
實施例15：5，7-二氟-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
將3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛(10g，66.67mmol)、(2-溴乙氧基)-二甲基-叔丁基硅烷(15ml，70mmol)、碘化鉀(1.1g，6.67mmol)和氫化鈉(4.00g，100mmol)在dmf(150ml)中的混合物加熱并在70℃下攪拌14小時。然后將反應冷卻并加水(100ml)終止反應?；旌衔镉胑toac(3×100ml)萃取并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的殘留物通過柱進行純化(sio2，己烷/etoac＝6∶1)得到4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(15.4g，75％)。
在室溫下攪拌2-氨基-4，6-二氟苯甲酸(0.5g，2.9mmol)、edci·hcl(0.887g，4.62mmol)、hobt(0.975g，7.22mmol)和三乙胺(1.6ml，11.552mmol)在thf(50ml)中的混合物1小時。然后將氫氧化銨(50％水溶液，10ml)加至反應混合物。得到的混合物在室溫下攪拌6小時。通過加水(50ml)終止反應，用dcm(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺(0.25g，50％)。
將2-氨基-4，6-二氟苯甲酰胺(0.25g，1.45mmol)、4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.448g，1.45mmol)、亞硫酸氫鈉(0.26g，1.45mmol)和對甲苯磺酸(0.276g，1.45mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的混合物在155℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，用etoac(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到不純的產(chǎn)品。將殘留物再溶于thf(20ml)中，并與thf中的tbaf(10ml，10mmol)混合。反應混合物在室溫下攪拌3小時，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到油狀殘留物。通過柱(sio2，etoac/dcm＝3∶1)進一步純化得到淡黃色的固體。該固體用meoh(10ml)稀釋得到漿狀物。濾過收集固體，并用meoh洗滌得到淡黃色固體狀的標題化合物(49mg，5％總收率)。
實施例16：2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二異丙氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
在室溫下向3，5-二羥基苯甲酸(10.0g，64.9mmol)在無水乙醇(100ml)中的溶液中緩慢加入濃硫酸(10ml)。得到的混合物回流攪拌36小時。將反應冷卻至室溫。用水(200ml)稀釋，ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到無色油狀的3，5-二羥基苯甲酸乙酯。收率：8.2g(69％)。
將3，5-二羥基苯甲酸乙酯(6.0g，33mmol)和2-碘-丙烷(9.9ml，99mmol)在dmf(200ml)中的溶液與碳酸鉀(13.7g，98.9mmol)混合，混合物在室溫下攪拌14小時。然后用水(300ml)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。濃縮后得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)得到3，5-二異丙氧基苯甲酸乙酯。收率：8.80g(100％)。
將3，5-二異丙氧基苯甲酸乙酯(8.80g，33.1mmol)和氫氧化鋰(3.18g，132mmol)在水(100ml)、甲醇(50ml)和thf(50ml)中的溶液回流攪拌3小時。然后冷卻至室溫，用水(200ml)稀釋，用2n鹽酸酸化至ph約為2，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到白色固體狀的3，5-二異丙氧基苯甲酸。收率：7.60g(97％)。
將3，5-二異丙氧基苯甲酸(7.60g，31.9mmol)、三乙胺(5.3ml，38mmol)和二苯基磷?；B氮化物(8.3ml，38mmol)在1，4-二噁烷(120ml)和叔丁醇(30ml)中的溶液回流攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用0.2n碳酸氫鈉水溶液稀釋，用ch2cl2(3×100ml)萃取，在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯＝3∶1)得到白色固體狀的3，5-二異丙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：5.60g(57％)。
將3，5-二異丙氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(5.60g，18.2mmol)在三氟乙酸(30ml)中的溶液回流攪拌30分鐘，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮至干得到油狀的3，5-二異丙氧基苯胺三氟乙酸鹽。收率：5.27g(90％)。
向含3，5-二異丙氧基苯胺三氟乙酸鹽(5.27g，16.4mmol)的圓底燒瓶中緩慢加入草酰氯(20ml)，混合物回流攪拌1小時。將過量的草酰氯蒸餾除去，向殘留物中加入甲醇(100ml)。然后在室溫下攪拌30分鐘，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮至干得到半固體狀的4，6-二異丙氧基-1h-吲哚-2，3-二酮。收率：4.33g(100％)。
將氫氧化鉀(15.3g，273mmol)在水(60ml)中的溶液與4，6-二異丙氧基-1h-吲哚-2，3-二酮(4.33g，16.4mmol)混合。向該混合物中緩慢加入過氧化氫。得到的混合物在70℃下攪拌30分鐘并冷卻至0℃。混合物在0℃下用2n鹽酸酸化至ph約為4，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到半固體狀的2-氨基-4，6-二異丙氧基-苯甲酸。收率：2.91g(70％)。
2-氨基-4，6-二異丙氧基苯甲酸(2.91g，11.5mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.20g，16.7mmol)、hobt(3.10g，23.0mmol)和三乙胺(4.2ml，30mmol)在thf(200ml)中的溶液在室溫下攪拌20分鐘。然后加入50％(v/v)氨水(20ml)。得到的溶液在室溫下攪拌14小時，用水(200ml)稀釋，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝6∶2∶1)處理得到2-氨基-4，6-二異丙氧基苯甲酰胺。收率：1.2g(41％)。
將2-氨基-4，6-二異丙氧基苯甲酰胺(0.30g，1.2mmol)、4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.28g，1.4mmol)、亞硫酸氫鈉(0.25g，1.4mmol)和對甲苯磺酸(20mg，0.11mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液在150℃下攪拌12小時。過量溶劑在旋轉蒸發(fā)儀上蒸去，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)稀釋殘留物，用ch2cl2(3×100ml)萃取。濃縮得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷/甲醇＝4∶4∶4∶1)處理得到淡黃色固體狀的標題化合物。收率：35mg(6.9％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.78(brs，1h)，7.66(s，2h)，6.78(d，1h)，6.42(d，1h)，4.72(m，1h)，4.63(m，1h)，3.97(t，3h)，3.92(t，2h)，2.33(s，6h)，1.45(d，3h)，1.41(d，3h)。ms(es+)m/z：427.13(m+1)。
實施例17：2-[4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向5-甲基-2-硝基苯甲酸(25.0g，138mmol)在乙醇(200ml)中的溶液中緩慢加入濃硫酸(30ml)。將得到的溶液回流攪拌48小時。然后將反應混合物傾至冰水(300ml)中，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到5-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯。收率：28.9g(100％)。
將5-甲基-2-硝基苯甲酸乙酯(28.9g，138mmol)、n-溴琥珀酰亞胺(24.6g，138mmol)和過氧化苯甲酰(7.41g，30.6mmol)在四氯化碳(400ml)中的溶液在中壓汞燈照射下在80℃攪拌3小時。然后移走汞燈，將反應混合物冷卻至40℃。向該溶液中緩慢加入嗎啉(14.6ml，168mmol)和三乙胺(43.0ml，306mmol)。得到的混合物在40℃下攪拌14小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液(300ml)稀釋，并用ch2cl2(3×100ml)萃取，在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙醚＝1∶2)處理得到油狀的5-嗎啉-4-基甲基-2-硝基苯甲酸乙酯。收率：20g(49％)。
向5-嗎啉-4-基甲基-2-硝基苯甲酸乙酯(20g，68mmol)在醋酸(100ml)中的溶液中加入鐵粉(13.0g，231mmol)。得到的混懸液在60℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，并用水(200ml)和ch2cl2(200ml)稀釋。濾除固體，將濾液用ch2cl2(3×100ml)萃取并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮除去全部溶劑。殘留物再溶于ch2cl2(400ml)，并用2n氫氧化鉀水溶液(2×200ml)回洗。有機層用無水硫酸鈉干燥并濃縮，得到油狀的2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酸乙酯。收率：17.7g(100％)。
將2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酸乙酯(3.82g，15.3mmol)和氫氧化鋰(0.733g，30.6mmol)在thf(25ml)、甲醇(15ml)和水(10ml)中的溶液回流攪拌2.5小時。然后將反應混合物在旋轉蒸發(fā)儀上蒸發(fā)至干，并在高真空度下干燥24小時得到2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酸鋰。假定完全轉化，得到的固體不經(jīng)進一步純化用于下一步。
將2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酸鋰(3.70g，15.3mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.87g，30.6mmol)、hobt(4.54g，33.6mmol)和4-甲基嗎啉(5.0ml，46mmol)在thf(200ml)中的溶液在室溫下攪拌40分鐘。然后加入50％(v/v)氨水(20ml)。得到的溶液室溫下攪拌14小時，用水(200ml)稀釋，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到淡黃色固體狀的2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺。收率：1.2g(33％)。
將2-氨基-5-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺(0.60g，2.6mmol)、4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.58g，3.9mmol)、亞硫酸氫鈉(1.14g，6.44mmol)和對甲苯磺酸(0.88g，4.6mmol)在二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液在150℃下攪拌12小時。在旋轉蒸發(fā)儀上蒸去過量的溶劑，并將殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)稀釋，用ch2cl2(3×100ml)萃取。濃縮得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝4∶4∶8∶1)得到淡黃色固體狀的2-[4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.15g。(14％)。
將2-[4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮(0.15g，0.37mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液與乙醚中的1nhcl(3ml，3mmol)混合，并在室溫下攪拌10分鐘，形成混懸液。濾出固體，并用ch2cl2洗滌得到淡黃色固體狀的標題化合物。收率：52mg(29％)。1hnmr(400mhz，cd3od)：δ8.49(s，1h)，8.13(d，1h)，7.93(d，1h)，7.77(s，2h)，4.58(s，2h)，4.05(m，2h)，3.98(t，2h)，3.91(t，2h)，3.80(m，2h)，3.41(m，2h)，3.30(m，2h)，2.44(s，6h)。ms(es+)m/z：410.05(m+1)。
實施例18：2-[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(1.50g，10.0mmol)在無水dmf(20ml)中的溶液中加入碳酸銫(6.52g，20.0mmol)和4-氯甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(1.50g，10.0mmol)。反應混合物在氮氣下80℃攪拌4天，然后冷卻至室溫。加水(100ml)，并用乙酸乙酯(200ml)萃取。分離有機相，用1n的naoh水溶液、水(2x100ml)、鹽水(100ml)洗滌，用無水na2so4干燥。減壓除去溶劑，粗品化合物使用simpliflash系統(tǒng)(20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑)純化得到黃色油狀的4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯甲醛。收率：0.95g(36％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.35g，1.8mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基甲氧基)-3，5-二甲基-苯甲醛(0.520g，1.98mmol)、亞硫酸氫鈉(58.5wt％)(0.350g，1.98mmol)和對甲苯磺酸(0.17g，0.90mmol)。反應混合物在氮氣下120℃攪拌16小時，然后冷卻至室溫。減壓蒸去溶劑，加水(50ml)，濾出析出的固體，用水洗滌，然后用二氯甲烷(10ml)洗滌，真空干燥得到黃色固體狀的標題化合物。收率：0.34g(47％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.8(s，1h)，7.83(s，2h)，6.64(s，1h)，6.44(s，1h)，4.95(d，1h)，4.40(t，1h)，3.88(s，3h)，3.84-3.66(m，6h)，3.46(t，2h)，2.28(s，6h)。ms(es)m/z：401.04(m+1)(100％)。
實施例19：2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮鹽酸鹽的制備
在室溫下將溴(33.7ml，657mmol)和1，4-二噁烷(56.0ml，657mmol)混合得到新鮮的二噁烷二溴化物，然后將其用乙醚(900ml)稀釋。向2，6-二甲氧基甲苯(50.0g，328mmol)在醚(450ml)中的溶液中30分鐘里室溫攪拌下加入新鮮制備的在醚(900ml)中的二噁烷二溴化物。加入后，將混合物在室溫下攪拌另外1.5小時，并將其傾至含水(500ml)的燒杯中，并分液。棄去水層，醚層依次用水(2×500ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×500ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，得到無色油狀的3-溴-2，6-二甲氧基甲苯。收率：76g，(100％)。
用冷阱在-78℃下收集300ml氨，然后將其與0.5g鉀和0.5g硝酸鐵混合。在初始的藍色消失后，在-78℃下逐份地加入鉀(14.2g，364mmol)，使每次加入前藍色消失。在鉀完全加入后，溶液在-78℃下攪拌15分鐘。向該溶液中緩慢加入在thf(100ml)中的3-溴-2，6-二甲氧基甲苯(42.0g，182mmol)。得到的混合物在-78℃下攪拌3小時，然后在0℃下攪拌1小時。加水(150ml)終止反應，并用ch2cl2(3×200ml)萃取得到棕色油狀的粗品。產(chǎn)物通過柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯＝1∶1)進一步純化得到3，5-二甲氧基-4-甲基苯胺。收率：22.1g(73％)。
將3，5-二甲氧基-4-甲基苯胺(22.1g，132mmol)在1，4-二噁烷(380ml)和水(380ml)中的溶液與碳酸鉀(45.6g，331mmol)和(boc)2o(34.6g159mmol)混合，并在室溫下攪拌14小時。然后反應混合物用ch2cl2(3×100ml)萃取并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。得到的固體殘留物用柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)純化得到固體。ch2cl2-己烷(20ml/300ml)的混合溶劑用于制備漿狀物，過濾收集固體并用己烷洗滌得到淡黃色針狀固體的(3，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：28.6g(81％)。
(3，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(28.6g，107mmol)在四氯化碳(450ml)中的溶液與nbs(19.05g，107.1mmol)和aibn(1.55g，9.37mmol)混合，并在中壓汞燈照射下80℃攪拌2小時。然后加水(150ml)終止反應，并用ch2cl2(3×100ml)萃取，旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到固體殘留物。柱上進一步純化(sio2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)得到(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：34.9g(94％)。
將(2-溴-3，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(34.9g，101mmol)在四氯化碳(450ml)中的溶液與n-溴琥珀酰亞胺(21.5g，121mmol)和aibn(1.55g，9.37mmol)混合并在中壓汞燈照射下80℃攪拌4小時。然后加水(150ml)終止反應，并用ch2cl2(3×100ml)萃取，旋轉蒸發(fā)儀上濃縮得到固體殘留物。柱上進一步純化(sio2，己烷/乙酸乙酯＝2∶1)得到(2-溴-4-溴甲基-3，5-二甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：39.0g(91％)。
將(2-溴-4-溴甲基-3，5-二甲氧基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(39.0g，91.8mmol)在thf(600ml)中的溶液與嗎啉(45.0ml，515mmol)混合并在室溫下攪拌7小時。反應用水(300ml)稀釋，用ch2cl2(3×200ml)萃取，在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物用柱進一步純化(sio2，二氯甲烷/甲醇＝20∶1)得到(2-溴-3，5-二甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：35g(88％)。
將(2-溴-3，5-二甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，6.9mmol)在thf(150ml)中的溶液與氫化鈉(0.333g，8.33mmol)混合，并在室溫下攪拌1.5小時。得到的混合物冷卻至-78℃，并與nbuli(3.33ml，8.33mmol)混合。反應在-78℃下攪拌1.5小時，之后加入tbuli(8.16ml，13.9mmol)。加入tbuli后，反應在-78℃下攪拌1小時，然后通二氧化碳氣體8小時，使溫度逐漸升至室溫。反應加水(0.50ml，28mmol)終止，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。固體殘留物在最少量甲醇中制成漿狀物，并濾除固體。然后在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮濾液，并將固體再次在甲醇中制成漿狀物并濾過。重復三次后，濾液被濃縮得到不純的6-叔丁氧基羰基氨基-2，4-二甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸。粗品收率：1.80g(40％)。
將粗品6-叔丁氧基羰基氨基-2，4-二甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基-苯甲酸(1.80g，4.54mmol)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.31g，6.82mmol)、hobt(1.23g，9.09mmol)和三乙胺(3.3ml，24mmol)在thf(50ml)中的溶液在室溫下攪拌1小時。然后加入50％(v/v)氨水(20ml)。得到的溶液在室溫下攪拌14小時，用水(100ml)稀釋，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物用柱色譜(sio2，二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝2∶1∶4)進一步純化得到(2-氨基甲?；?3，5-二甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。收率：0.90g(50％)。
將(2-氨基甲酰基-3，5-二甲氧基-4-嗎啉-4-基甲基苯基)-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，2.7mmol)在醋酸(20ml)和12nhcl水溶液(20ml)中的溶液在50℃下攪拌1小時，然后在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮至干。殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液(40ml)洗滌，用ch2cl2(3×100ml)萃取，并在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物在柱(sio2，二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝3∶2∶3)上進一步純化得到6-氨基-2，4-二甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺。收率：0.6g(89％)。
將6-氨基-2，4-二甲氧基-3-嗎啉-4-基甲基苯甲酰胺(0.50g，1.7mmol)、4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.50g，2.5mmol)、亞硫酸氫鈉(0.90g，5.1mmol)和對甲苯磺酸(0.80g，4.2mmol)在二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液在150℃下攪拌14小時。旋轉蒸發(fā)儀上蒸去過量的溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)稀釋并用ch2cl2(3×100ml)萃取。濃縮后得到的殘留物經(jīng)柱色譜(sio2，己烷/乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇＝1∶2∶5∶1)純化得到淡黃色固體狀的2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.12g(15％)。
將2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基苯基]-5，7-二甲氧基-6-嗎啉-4-基甲基-3h-喹唑啉-4-酮(0.12g，0.26mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液與在乙醚中的1nhcl(3ml，3mmol)混合，并在室溫下攪拌10分鐘得到混懸液。濾出固體，并用ch2cl2洗滌得到淡黃色固體狀的標題化合物。收率：32mg(23％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ7.62(s，2h)，7.08(s，1h)，4.00(m，4h)，3.96(s，3h)，3.87(s，3h)，3.80(brs，2h)，3.70(brs，4h)，2.67(brs，4h)，2.40(s，6h)。ms(es+)m/z：470.17(m+1)。
實施例20：2-[4-(2-羥基-乙氧基)-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向帶磁力攪拌子的瓶(250ml)中加入4-羥基苯甲醛(10.0g，81.8mmol)、2-氯乙醇(26.3g，327mmol)、碳酸鉀(22.6g，163mmol)和乙醇(80ml)。反應混合物在70℃下攪拌16小時。濾出碳酸鉀，并除去乙醇。殘留物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用5％氫氧化鈉(100ml)、水(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。粗品用柱色譜(硅膠，230-400目)純化，使用己烷/乙酸乙酯(1∶1)作為洗脫劑，得到4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛。收率：10.0g(73％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.400g，2.00mmol)和4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛(0.340g，2.00mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(8ml)中的溶液中加入nahso3(0.390g，2.20mmol)和p-tsa(38mg，0.20mmol)。反應混合物在115-120℃攪拌5小時并冷卻至室溫。減壓除去溶劑。殘留物用水(40ml)稀釋，并收集固體，與甲醇(50ml)混合，并攪拌30min。濾出固體并用醚(30ml)洗滌得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.42g(61％)。1hnmr(400hz，dmso-d6)：δ11.98(s，1h)，8.18(d，2h)，7.08(d，2h)，6.78(s，1h)，6.52(s，1h)，4.98(s，1h)，4.10(t，2h)，3.90(s，3h)，3.84(s，3h)，3.74(t，2h)。ms(es+)m/z：343.13(m+1)。
實施例21∶2-[4-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
氮氣下向4-羥基-萘-1-甲醛(1.0g，5.8mmol)和碳酸鉀(2.40g，17.4mmol)在n，n-二甲基甲酰胺(3ml)的混合物中加入2-氯乙醇(0.80ml，12mmol)。將反應混合物回流加熱20小時，然后減壓除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用水、0.2n氫氧化鈉水溶液、鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。粗品油(1.03g)用柱色譜(硅膠230-400目；二氯甲烷/etoac＝3/7)純化得到無色油狀的4-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-甲醛。收率：0.6g(48％)。
氮氣下向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.45g，2.3mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(25ml)中的溶液中加入4-(2-羥基-乙氧基)-萘-1-甲醛(0.50g，2.3mmol)，之后加入亞硫酸氫鈉(0.26g，2.5mmol)和對甲苯磺酸(0.22g，1.1mmol)。得到的混合物在130℃下攪拌15小時，并減壓除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，硫酸鈉干燥。粗品橙色固體(0.37g)通過柱色譜(硅膠230-400目；3/7二氯甲烷/etoac然后9/1二氯甲烷/meoh作為洗脫劑)純化，并用二氯甲烷和醚研細，得到淺橙色固體狀的標題化合物。收率：0.16g(36％)。1hnmr(400mhz，cdcl3+cd3od)：δ8.34(d，1h)，8.19(d，1h)，7.62(d，1h)，7.44-7.53(m，2h)，6.84(d，1h)，6.75(s，1h)，6.43(s，1h)，4.22-4.24(m，2h)，4.01-4.03(m，2h)，9.90(s，3h)，3.85(s，3h)。ms(es+)m/z：393.27(m+1)。
實施例22：2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向4-羥基-苯甲醛(3.66g，30.0mmol)在50％(v/v)氫氧化銨水溶液(250ml)中的溶液中迅速加入碘化鉀(24.9g，150mmol)和碘(7.62g，30.0mmol)在水(60ml)中的溶液。暗色溶液在室溫下攪拌1小時，顏色變黃。攪拌在室溫下持續(xù)16小時。顏色變灰。然后，反應混合物通過硅藻土墊過濾。濾液用濃hcl酸化至ph約為1，并用乙酸乙酯(1×300ml)萃取，有機相用水(150ml)和鹽水(150ml)洗滌，無水na2so4干燥，濃縮得到類白色固體狀的4-羥基-3-碘-苯甲醛(1∶1的起始物料與產(chǎn)物的混合物)。收率：5.34g(粗品)。
向4-羥基-3-碘-苯甲醛(5.34g，15.0mmol)在無水dmf(100ml)中的脫氣溶液中加入雙(三苯基磷)二氯化鈀(ii)(0.53g，0.75mmol)、碘化亞銅(i)(0.14g，0.75mmol)、1，1，3，3-四甲基胍(8.64g，75.0mmol)和炔丙醇(1.18g，21.0mmol)。反應混合物在氮氣下室溫攪拌24小時，然后減壓濃縮至干。殘留物用2nhcl水溶液(150ml)稀釋并用乙酸乙酯(1×200ml)萃取。有機相用水(2×100ml)、鹽水(100ml)洗滌，無水na2so4干燥。蒸去溶劑，粗品化合物使用simpliflash系統(tǒng)(30％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑)純化得到淡黃色固體狀的2-羥基甲基-苯并呋喃-5-甲醛。收率：1.36g(兩步26％)。
向2-羥基甲基-苯并呋喃-5-甲醛(0.450g，2.55mmol)和2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.500g，2.55mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％；0.510g，2.80mmol)和對甲苯磺酸(50mg，0.25mmol)。反應混合物在氮氣下120℃攪拌6小時，并冷卻至室溫。濾過析出的固體，用醚(30ml)、水(30ml)和乙酸乙酯(20ml)洗滌，然后真空干燥得到黃色固體狀的標題化合物。收率：0.572g(64％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.07(brs，1h)，8.44(d，j＝2.0hz，1h)，8.10(dd，j＝8.8和1.6hz，1h)，7.67(d，j＝8.8hz，1h)，6.89(s，1h)，6.76(d，j＝2.4hz，1h)，6.54(d，j＝2.4hz，1h)，4.61(s，2h)，3.90(s，3h)，3.86(s，3h)。ms(es+)m/z：353.20(m+1)。
實施例23：7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(1.00g，6.70mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入碳酸銫(8.70g，26.6mmol)，接著加入(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷(2.9ml，13mmol)。反應混合物室溫下攪拌16小時。加水并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。真空蒸去溶劑得到無色油狀的4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛。其染有(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，但不經(jīng)純化用于下一步。收率：2.5g(71％)。
向攪拌的2-氨基-4，6-二氟-苯甲酰胺(0.50g，2.9mmol)和4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(1.3g，2.9mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(0.60g，3.5mmol)和對甲苯磺酸(0.1g，0.6mmol)，反應混合物在120℃下攪拌16小時。真空蒸去溶劑，加水，濾出沉淀的固體得到黃色固體狀的2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮，其不經(jīng)進一步純化用于下一步。收率：0.490g(36％)。
向2-{4-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-5，7-二氟-3h-喹唑啉-4-酮(0.490g，1.06mmol)在dmf(3ml)中的混懸液中加入在甲醇中的甲醇鈉(2.3ml，11mmol)，反應混合物室溫下攪拌16小時。加水，混合物用醋酸酸化至ph約為4-5，濾出沉淀的固體得到白色固體狀的7-氟-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.21g(55％)。
向7-氟-2-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.21g，0.59mmol)在thf(12ml)中的溶液中加入咪唑(80mg，1.2mmol)，接著加入氯化叔丁基二苯基甲硅烷基(0.20ml，0.65mmol)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。加入飽和的nh4cl水溶液，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。將溶劑真空蒸去，殘留物通過柱色譜(硅膠；230-400目；用5-10％乙酸乙酯/ch2cl2洗脫)純化得到2-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-7-氟-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.36g(定量)。
向2-芐氧基-乙醇(3ml)在二甲基亞砜(3ml)中的溶液中逐份地加入氫化鈉(0.24g，6.0mmol)，反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。向該混合物中加入2-{4-[2-(叔丁基-二苯基-硅烷氧基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯基}-7-氟-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.36g，0.60mmol)，反應混合物在70℃下加熱16小時。加水，混合物用醋酸酸化至ph約4-5，濾出沉淀的固體得到粗品，其通過制備型hplc純化得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.12g(42％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.83(s，1h)，7.89(s，2h)，7.37(m，5h)，6.75(s，1h)，6.53(s，1h)，4.91(s，1h)，4.58(s，2h)，4.30(s，2h)，3.84-3.73(m，9h)，2.31(s，6h)。ms(es+)m/z：491.55(m+1)。
實施例24：7-(2-芐氧基-乙氧基)-2-(2-羥基甲基-苯并呋喃-5-基)-5-甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
室溫下向攪拌著的2-羥基甲基-苯并呋喃-5-甲醛(2.00g，11.4mmol)在無水ch2cl2(25ml)中的溶液中加入n，n-二異丙基乙胺(5.17g，40.0mmol)和氯甲基甲基醚(2.76g，34.3mmol)。反應混合物在氮氣下室溫攪拌16小時。加入磷酸鹽緩沖液(ph7，100ml)，混合物用二氯甲烷(100ml)萃取。分離有機相，用鹽水洗滌，并用無水na2so4干燥。除去溶劑得到橙色油狀的2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-甲醛。收率：2.41g(96％)。
向2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-甲醛(2.31g，10.5mmol)和2-氨基-4，6-二氟-苯甲酰胺(1.20g，7.00mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(15ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％；1.54g，8.40mm0l)和對甲苯磺酸一水合物(0.26g，1.40mmol)。反應混合物在120℃氮氣下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。減壓蒸去溶劑，加水(100ml)。濾出分離的固體，用水(50ml)洗滌，真空干燥得到白色固體狀的5，7-二氟-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.96g(37％)。
在0℃氮氣下向5，7-二氟-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.95g，2.56mmol)在無水dmf(5ml)中的混懸液中加入在甲醇中的甲醇鈉(25wt％)溶液。然后，反應混合物在0℃下攪拌6小時。加水(20ml)，混合物用冰醋酸酸化至ph約為6。濾出分離的固體，用水(20ml)洗滌，真空干燥得到白色固體狀的7-氟-5-甲氧基-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率0.94g(95％)。
將氫化鈉(在礦物油中的60％混懸液；0.48g，12.0mmol)吸收在無水dmf(5ml)中。室溫氮氣下滴加2-芐氧基乙醇(3.65g，24.0mmol)，加入后，反應混合物室溫攪拌30分鐘。然后，加入7-氟-5-甲氧基-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.46g，1.2mmol)，反應混合物在80℃攪拌16小時。然后將反應混合物冷卻至室溫。加水(50ml)，用冰醋酸將混合物酸化至ph約為6，用ch2cl2(2×100ml)萃取。有機相用鹽水洗滌(100ml)，然后用無水na2so4干燥。除去溶劑，接著用simpliflash系統(tǒng)(0-2％甲醇在ch2cl2中的溶液作為洗脫劑)純化得到白色固體狀的7-(2-芐氧基-乙氧基)-5-甲氧基-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮。收率：0.28g(45％)。
向7-(2-芐氧基-乙氧基)-5-甲氧基-2-(2-甲氧基甲氧基甲基-苯并-呋喃-5-基)-3h-喹唑啉-4-酮(0.27g，0.53mmol)在50％醋酸水溶液(15ml)中的溶液中，加入濃h2so4(0.3ml)。反應混合物在75℃攪拌2小時，然后冷卻至室溫。加水(50ml)，混合物用4nnaoh水溶液中和至ph約7。濾出分離的固體，用水(20ml)洗滌，并真空干燥。粗品化合物用柱色譜(硅膠230-400目；2∶20∶78甲醇/乙酸乙酯/ch2cl2作為洗脫劑)純化得到白色固體狀的標題化合物。收率0.13g(52％)。
1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.03(bs，1h)，8.43(s，1h)，8.09(dd，j＝8.58和1.95hz，1h)，7.65(d，j＝8.58hz，1h)，7.37-7.29(m，5h)，6.88(s，1h)，6.77(d，j＝1.95hz，1h)，6.55(d，j＝1.56hz，1h)，5.51(s，1h)，4.60(t，j＝4.68hz，4h)，4.31(s，2h)，3.90-3.83(m，5h)。ms(es+)m/z473.48(100％)。
實施例25：2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-甲基-乙酰胺的制備
向[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-醋酸(0.20g，0.52mmol)在無水dmf(8ml)中的溶液中加入edci(0.12g，0.62mmol)和hobt(0.084g，0.62mmol)。然后，加入n-甲胺(2.0m在thf中的溶液，1.3ml，2.60mmol)，反應混合物在室溫氮氣下攪拌16小時。減壓蒸去溶劑，加水(20ml)，濾出分離的固體，用水(30ml)、醚(20ml)洗滌并真空干燥得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.13g(63％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.86(brs，1h)，8.19(brs，1h)，7.91(s，2h)，6.74(d，j＝1.95hz，1h)，6.52(d，j＝1.95hz，1h)，4.26(s，2h)，3.89(s，3h)，3.85(s，3h)，2.72(d，j＝4.30hz，3h)，2.30(s，6h)。ms(es)m/z：398.53(m+1)(100％)。
實施例26：2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-n-(4-甲氧基-苯基)-乙酰胺的制備
向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(9.00g，60.0mmol)在乙醇(300ml)中的溶液中加入碳酸鉀(24.9g，180mmol)和溴乙酸甲酯(11.4ml，120mmol)。反應混合物在95℃氮氣下攪拌16小時。將混合物減壓濃縮至干。向殘留物中加入水(150ml)和1nnaoh溶液(90ml)?；旌衔锸覝叵聰嚢?0分鐘，然后用醚洗滌。向水溶液中緩慢加入濃hcl，直至生成大量白色沉淀。濾出固體，用水洗滌，空氣干燥，得到白色固體狀的(4-甲?；?2，6-二甲基-苯氧基)-醋酸。收率：11.1g(89％)。
向(4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基)-醋酸(3.12g，15.0mmol)和2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(2.94g，15.0mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(50ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％，3.02g，16.5mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.285g，1.50mmol)。反應混合物在120℃氮氣下攪拌17小時，冷卻至室溫。濾出沉淀，用水、之后用甲醇洗滌，空氣干燥得到1.29g的[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-醋酸。將濾液濃縮至干，加水?；鞈乙簲嚢?0分鐘，濾過。將固體用水、然后甲醇洗滌?？諝飧稍锖?，得到超過3.78g的[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-醋酸。收率：5.07g(88％)。
向[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-醋酸(0.400g，1.04mmol)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edci；0.240g，1.24mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(hobt；0.17g，1.24mmol)在dmf(10ml)中的混合物中加入4-甲基嗎啉(0.20ml，1.8mmol)。10分鐘后，加入對甲氧基苯胺(0.26g，2.08mmol)?；旌衔镌谑覝氐獨庀聰嚢?.5天。減壓除去溶劑。加水，攪拌30分鐘。濾出固體，用水洗滌，空氣中干燥。粗品用柱色譜純化(硅膠，230-400目；5％meoh在ch2cl2中的溶液作為洗脫劑)。將產(chǎn)物組分合并，濃縮至干。將固體溶于少量二氯甲烷中，加醚沉淀析出，用醚洗滌，真空干燥得到白色固體的標題化合物。收率：0.26g(51％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ10.30(brs，1h)，8.52(s，1h)，7.83(s，2h)，7.58(dd，j＝6.8和2.0hz，2h)，6.93(dd，j＝6.8和2.0hz，2h)，6.84(d，j＝2.4hz，1h)，6.48(d，j＝2.0hz，1h)，4.44(s，2h)，3.97(s，3h)，3.94(s，3h)，3.83(s，3h)，2.42(s，3h)。ms(es+)m/z：490.55(m+1)。
實施例27：n-芐基-2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]乙酰胺的制備
室溫下向[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基]醋酸(0.25g，0.65mmol)、1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(edci；0.137g，0.715mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(hobt；0.110g，0.715mmol)在dmf(3ml)中的混合物中加入4-甲基嗎啉(0.08ml，0.715mmol)。10分鐘后，加入芐胺(0.142ml，1.30mmol)。混合物室溫氮氣下攪拌15小時。減壓除去溶劑。粗品化合物用柱色譜純化(硅膠230-400目；3％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑)，接著用醚-己烷研細得到白色固體狀的標題化合物。收率：60mg(39％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.86(s，1h)，8.79(t，j＝6.2hz，1h)，7.89(s，2h)，7.34-7.21(m，5h)，6.72(d，j＝2.0hz，1h)，6.50(d，j＝2.0hz，1h)，4.38(d，j＝6.0hz，2h)，4.33(s，2h)，3.87(s，3h)，3.82(s，3h)，2.30(s，6h)。ms(es+)m/z：474.49(m+1)。
實施例28：2-[4-(4-羥基-丁氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(5.00g，33.3mmol)在dmf(30ml)中的溶液中加入4-溴丁-1-醇(6.11g，39.9mmol)和cs2co3(16.24g，50.0mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。加水并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取產(chǎn)物。合并的有機相用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，并用無水na2so4干燥。除去溶劑并使用simpiiflash系統(tǒng)(40％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑)純化粗品化合物得到無色液體狀的4-(4-羥基丁氧基)-3，5-二甲基苯甲醛。收率：0.66g(7％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.50g，2.53mmol)和4-(4-羥基丁氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.66g，2.53mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中，加入nahso3(0.50g，2.79mmol)和p-tsa(96mg，0.50mmol)，反應混合物在115℃下加熱16小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑。加水(100ml)，將混合物攪拌1小時。濾過分離的固體并干燥。固體再次用乙醚洗滌得到白色固體狀的標題化合物。收率：1.69g(82％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.10(s，1h)，7.66(s，2h)，6.83(d，j＝2.4hz，1h)，6.46(d，j＝2.0hz，1h)，3.98(s，3h)，3.93(s，3h)，3.85(t，j＝6.0hz，2h)，3.78(m，2h)，2.36(s，6h)，1.94(m，2h)，1.85(m，2h)。ms(es)m/z：399.12(m+1)(100％)。
實施例29：7-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
按照實施例33中描述的方法，從2-氨基-4-氯苯甲酸起始制備標題化合物，并分離出白色固體。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.46(s，1h)，8.12(d，j＝8.49hz，1h)，7.90(s，2h)，7.77(d，j＝2.00hz，1h)，7.52(dd，j＝8.49，2.00hz，1h)，4.90(t，j＝5.51hz，1h)，3.86(t，j＝4.88hz，2h)，3.76-3.69(m，2h)，2.32(s，6h)。ms(apci)m/z345[c18h17cln2o3+h]+。
實施例30：8-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
按照實施例33中描述的方法，從2-氨基-3-氯苯甲酸起始制備標題化合物，并分離出白色固體。1hnmr(300mhz，dmso-d6：δ12.55(s，1h)，8.09(dd，j＝7.88，1.37hz，1h)，8.00-7.93(m，3h)，7.46(t，j＝7.88hz，1h)，4.91(t，j＝5.54hz，1h)，3.86(t，j＝4.90hz，2h)，3.77-3.69(m，2h)，2.33(s，6h)。ms(apci)m/z345[c18h17cln2o3+h]+。
實施例31：2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-8-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
按照實施例33中描述的方法，從2-氨基-3-甲氧基苯甲酸起始制備標題化合物，并分離出白色固體。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.34(s，1h)，7.87(s，2h)，7.69(dd，j＝7.63，1.59hz，1h)，7.45-7.34(m，2h)，4.90(t，j＝5.53hz，1h)，3.94(s，3h)，3.85(t，j＝4.92hz，2h)，3.77-3.69(m，2h)，2.33(s，6h)。ms(apci)m/z341[c19h20n2o4+h]+。
實施例32：5-氯-2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
2-氨基-6-氯苯甲酸(5.00g，29.1mmol)在乙腈(50.0ml)中的混合物在室溫氮氣下攪拌。加入吡啶(4.72ml，58.3mmol)，接著滴加在ch2cl2(20.0ml)中的三光氣(2.85g，9.60mmol)。加入后，混合物在55℃下攪拌2小時，然后冷卻至25℃，并攪拌過夜。加水(100ml)終止反應，濾過混合物，并用冷ch2cl2洗滌得到白色固體狀的5-氯-1h-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.54g，62％)。
將5-氯-1h-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(3.50g，17.7mmol)和2mnh3在etoh(11.5ml，23.0mmol)中的溶液和etoh(10.0ml)的混合物室溫下攪拌2小時。減壓除去揮發(fā)物，殘留物用水(50ml)研細，濾過固體得到褐色固體狀的2-氨基-6-氯苯甲酰胺(1.60g，49％)。
2-氨基-6-氯苯甲酰胺(0.490g，3.00mmol)、4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.925g，3.00mmol)、nahso3(94％，0.468g，4.50mmol)和p-tsoh·h2o(0.171g，0.900mmol)在dma(10.0ml)中的混合物在140℃下加熱16小時。將混合物冷卻至室溫，并減壓除去溶劑。殘留物用etoac(50ml)稀釋，并用水(50ml)、然后鹽水(50ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，減壓除去溶劑，得到類白色固體狀的2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-氯喹唑啉-4(3h)-酮。粗品未表征直接用于下一步。
按照如下實施例33中所描述的使用tbaf進行脫甲硅基的方法，從2-(4-(2-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5-氯喹唑啉-4(3h)-酮制備標題化合物，21％收率，分離出白色固體。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.32(s，1h)，7.90(s，2h)，7.82-7.55(m，2h)，7.48(dd，j＝7.54，1.35hz，1h)，4.90(t，j＝5.51hz，1h)，3.86(t，j＝4.90hz，2h)，3.77-3.68(m，2h)，2.32(s，6h)。ms(apci)m/z345[c18h17cln2o3+h]+。
實施例33：2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
將2-硝基-4-甲氧基苯甲酸(1.00g，5.10mmol)在甲醇(10.0ml)中的混合物在室溫氮氣下攪拌。加入鈀炭(10％wt，50％濕，0.559g，0.255mmol)。用新septa蓋住圓底燒瓶，并真空脫氣。向瓶中通氫并再次脫氣。此操作重復兩次并將充滿氫氣的氣球與瓶連接。混合物室溫下攪拌4小時。然后向混合物通氮氣，并置換出過量的氫氣。混合物通過硅藻土521濾過，將濾液減壓濃縮得到類白色固體狀的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(0.890g，＞99％)。粗品不經(jīng)表征直接用于下一步。
將2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(0.490g，3.00mmol)、edci(1.12g，5.83mmol)、hobt(0.788g，5.83mmol)、n-甲基嗎啉(0.590g，5.83mmol)和14.8nnh4oh(0.781ml，10.6mmol)在thf中的混合物室溫下攪拌16小時。減壓除去溶劑，然后用etoac(100ml)稀釋殘留物，用水(2×100ml)、然后鹽水(100ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，減壓除去溶劑得到褐色固體狀的2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺。
將2-氨基-4-甲氧基苯甲酰胺(0.490g，3.00mmol)、4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.925g，3.00mmol)、nahso3(94％，0.468g，4.50mmol)和p-tsoh·h2o(0.171g，0.900mmol)在苯(10.0ml)中的混合物在80℃下加熱26小時。將混合物冷卻至室溫，并減壓除去溶劑。將殘留物用etoac(50ml)稀釋，用水(50ml)然后用鹽水(50ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，并減壓除去溶劑得到粉色固體狀的2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮。粗品未表征直接用于下一步。
將2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(1.09g，2.30mmol)在1mtbaf(11.6ml，11.6mmol)中的混合物室溫下攪拌3小時?；旌衔镉盟?100ml)稀釋，并用etoac(2×100ml)萃取。合并有機層，用飽和nh4cl水溶液(2×75ml)、之后用鹽水(100ml)洗滌，用無水na2so4干燥，濾過，并減壓除去溶劑。殘留物用硅膠(12g，etoac/己烷)純化，在醚中研細，將產(chǎn)物從mecn/h2o中冷凍干燥得到白色固體狀的標題化合物(0.0960g，12％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.18(s，1h)，8.02(d，j＝8.79hz，1h)，7.91(s，2h)，7.16(d，j＝2.46hz，1h)，7.07(dd，j＝8.79，2.46hz，1h)，4.90(t，j＝5.53hz，1h)，3.91(s，3h)，3.89-3.82(m，2h)，3.77-3.67(m，2h)，2.32(s，6h)，2.22(d，j＝6.92hz，1h)。ms(apci)m/z341[c19h20n2o4+h]+。
實施例34：2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮的制備
向4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(7.5g，24.4mmol)在dma(50ml)中的溶液中加入2-氨基-5-溴苯甲酰胺(5.2g，24.4mmol)、nahso3(3.9g，36.5mmol)和p-tsoh(0.46g，2.4mmol)，反應在160℃下加熱。1小時后，將得到的混合物冷卻至室溫，用水稀釋，并濾過得到白色固體狀的6-溴-2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮(6.7g，55％)(6.7g，55％)。
將6-溴-2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)喹唑啉-4(3h)-酮(5.0g，9.9mmol)、三丁基乙烯基錫(4.3ml，14.9mmol)和pdcl2(pph3)2(0.70g，1.0mmol)在ch3cn(150ml)中的混合物回流攪拌過夜。然后，加入另外的pdcl2(pph3)2(0.10g，0.14mmol)和三丁基乙烯基錫(2.0ml，6.8mmol)并使反應持續(xù)回流過夜。將得到的混合物冷卻至室溫，硅藻土過濾，濃縮濾液。殘留物用快速色譜純化(硅膠，用98∶2的ch2cl2/meoh洗脫)得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3h)-酮(2.0g，45％)。
向2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-乙烯基喹唑啉-4(3h)-酮(0.63g，1.4mmol)在thf(50ml)和h2o(5ml)中的溶液中加入naio4(0.90g，4.2mmol)和oso4(0.11ml，0.014mmol)，反應室溫下攪拌過夜。然后，將混合物真空濃縮，殘留物用快速色譜純化(硅膠，用98∶2至95∶5的ch2cl2/meoh洗脫)得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲醛(0.52g，82％)。
2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-6-甲醛(0.11g，0.24mmol)在dce/ch2cl2(1∶1，15ml)中的溶液用1-甲基哌嗪(0.05ml，0.48mmol)和nabh(oac)3(0.103g，0.48mmol)處理，反應混合物在室溫下攪拌過夜。然后，將混合物真空濃縮并將殘留物用快速色譜純化(硅膠，用60％的92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh在ch2cl2中的容易洗脫)得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.14g，98％)。
將2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅氧基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹唑啉-4(3h)-酮(0.087g，0.16mmol)在1mtbaf/thf溶液(1.3ml，1.3mmol)中的溶液室溫下攪拌2小時。然后，將得到的混合物真空濃縮并用快速色譜純化(硅膠，用70％的92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh在ch2cl2中的容易洗脫)得到標題化合物(0.070g，100％)：1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ12.31(s，1h)，8.02(s，1h)，7.89(s，2h)，7.56-7.79(m，2h)，4.92(t，j＝5.3hz，1h)，3.77-3.93(m，2h)，3.64-3.75(m，2h)，3.58(s，2h)，2.21-2.45(m，14h)，2.15(s，3h)。apcimsm/z423[m+h]+。
實施例35：5，7-二甲氧基-2-{3-甲基-4-[2-(5-苯基-4h-[1，2，4]三唑-3-基氨基)-乙氧基]-苯基}-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向2-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(0.37g，1.00mmol)在無水二氯乙烷(20ml)中的溶液中加入苯甲酰基異硫氰酸酯(0.18g1.10mmol)。反應混合物室溫下攪拌3小時。除去溶劑，加入醚(30ml)。將混合物攪拌30分鐘，濾出固體并干燥得到白色固體狀的1-苯甲?；?3-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2-甲基-苯氧基]-乙基}-硫脲。收率：0.53g(99％)。
向1-苯甲?；?3-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-喹唑啉-2-基)-2-甲基-苯氧基]-乙基}-硫脲(0.42g，0.785mmol)在氯仿(20ml)中的溶液中加入肼水合物(1.30ml，26.5mmol)。將反應混合物回流攪拌16小時。除去溶劑后，殘留物用制備型hplc純化得到白色固體狀的標題化合物。收率：35mg(29％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ12.26(s，1h)，11.82(s，1h)，7.91(m，2h)，7.89(s，2h)，7.40(m，3h)，6.84(s，1h)，6.73(d，j＝2.0hz，1h)，6.51(d，j＝2.0hz，1h)，3.98(t，j＝5.6hz，2h)，3.88(s，3h)，3.84(s，3h)，3.62(m，2h)，2.29(s，6h)。ms(es+)m/z513.53(m+1)。
實施例36：2-{3，5-二甲基-4-[2-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
將乙酰胺肟(5.00g，67.5mmol)和三氯乙酸酐(49.3ml，270mmol)在120-130℃下攪拌3小時。然后將混合物真空蒸餾。收集約50-70℃/約5mmhg下的級分。將收集到的級分加至冷飽和nahco3水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有機相用飽和nahco3水溶液洗滌，并用na2so4干燥。蒸去溶劑得到無色液體狀的3-甲基-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑。收率：7.69g(52％)。
3-甲基-5-三氯甲基-[1，2，4]噁二唑(56mg，0.28mmol)、2-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(92mg，0.25mmol)和碳酸銫(179mg，0.55mmol)在dmf(3ml)中的混合物室溫氮氣下攪拌3.5天。加水，混合物用meoh/ch2cl2萃取。有機相用鹽水洗滌，無水na2so4干燥，柱色譜純化(硅膠；5％meoh在ch2cl2中的容易作為洗脫劑)得到褐色固體狀的標題化合物。收率：75mg(60％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.68(s，1h)，7.71(s，2h)，6.82(d，j＝2.4hz，1h)，6.46(d，j＝2.4hz，1h)，5.80(t，j＝5.6hz，1h)，4.00-3.97(m，5h)，3.93(s，3h)，3.83(m，2h)，2.34(s，6h)，2.24(s，3h)。ms(es+)m/z：452.57(m+1)。
實施例37：n-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-乙酰胺的制備
向4-羥基-3，5-二甲基-苯甲醛(15.0g，0.10mol)在無水dmf(30ml)中的溶液中加入60％氫化鈉(4.80g，0.12mol)，并將反應混合物保持攪拌20分鐘。滴加在無水dmf(30ml)中的2-(2-溴-乙基)-異吲哚-1，3-二酮(25.4g，0.10mol)。將反應混合物加熱至65℃5小時。加入醋酸(3ml)，除去dmf，將殘留物傾入水中(150ml)，用二氯甲烷(200ml)萃取，粗品化合物用柱色譜純化(硅膠230-400目；用乙酸乙酯和己烷1∶1洗脫)得到4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛。收率：11.0g(34％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酰胺(0.40g，2.02mmol)和4-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-乙氧基]-3，5-二甲基-苯甲醛(0.65g，2.02mmo1)在n，n-二甲基乙酰胺(30ml)中的溶液中加入nahso3(58.5wt％，0.40g，2.20mol)和p-tsa(0.12g，6.00mmol)。將反應混合物加熱至145℃16小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑。加入碳酸氫鈉水溶液(50ml)，濾過分離出的固體，并用醚(50ml)洗滌。粗品化合物用柱色譜純化(硅膠，230-400目；甲醇、乙酸乙酯和二氯甲烷5∶20∶75)得到淡黃色固體狀的2-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮。收率：0.43g(43％)。
將肼水合物(0.2ml，4.1mmol)加至2-{2-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(0.43g，0.86mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中。將反應化合物加熱至70℃4小時，除去溶劑，將殘留物用柱色譜純化(硅膠，230-400目；用5％7n氨水在甲醇和二氯甲烷中的溶液洗脫)得到白色固體狀的2-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮。收率：0.22g(69％)。
向2-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-酮(0.21g，0.56mmol)在吡啶(4ml)和二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入乙酰氯(51mg，0.65mmol)，將反應混合物室溫攪拌3小時。減壓除去溶劑，將殘留物傾入水(50ml)中，并攪拌30分鐘。濾出分離的固體，用冷水和醚洗滌，然后真空干燥得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.19g(81％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ8.15(s，1h)，7.90(s，2h)，6.36(s，1h)，3.93(s，3h)，3.88(s，3h)，3.79(t，j＝5.6hz，3h)，3.42(q，j＝5.6hz，2h)，2.28(s，6h)，1.84(s，3h)。ms(es)m/z：411.15(m-1)。
實施例38：n-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺的制備
將4-溴-2，6-二甲基苯胺(4.49g，22.4mmol)、水(25ml)和濃hcl(8.0ml)超聲，并冷卻至0℃。20分鐘里加入硝酸鈉(1.67g，24.2mmol)在水(5ml)中的溶液?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，加入固體na2co3調(diào)節(jié)ph至約7。70℃下在25分鐘的時間里逐份地將液體部分加至氰化銅(i)(2.42g，27.0mm0l)和氰化鉀(3.65g，56.1mm0l)在水(25ml)中的溶液，將混合物70℃下加熱45分鐘。冷卻混合物，并用甲苯(2×150ml)萃取。有機相用水(100ml)、然后用鹽水(100ml)洗滌，干燥(na2so4)。濾過，并蒸發(fā)得到棕色的油狀物。通過柱色譜純化(硅膠230-400目；25％二氯甲烷在己烷中的溶液作為洗脫劑)得到橙色固體狀的4-溴-2，6-二甲基芐腈。收率：2.3g(49％)。
在-78℃氮氣下向在無水thf(95ml)中的4-溴-2，6-二甲基芐腈(1.84g，8.75mmol)中在10分鐘里滴加入正丁基鋰(2.5m在己烷中；3.85ml，9.63mmol)。將溶液在-78℃下攪拌1小時，滴加入無水dmf(1.00ml，12.91mmol)。混合物在-78℃下攪拌1小時，并在0℃下攪拌25分鐘。反應用1mhcl終止，至ph約為3。將溶液傾至水中(370ml)，并用chcl3(7×100ml)萃取。有機相用無水na2so4干燥，濾過，蒸發(fā)得到黃色-橙色固體的4-甲?；?2，6-二甲基芐腈(1.20g，86％)。
將4-甲酰基-2，6-二甲基芐腈(1.20g，7.53mmol)、無水meoh(80ml)、原甲酸三甲酯(18.0ml，164.5mmol)和樟腦磺酸(0.050g，0.215mmol)室溫氮氣下攪拌23小時。加入三乙胺(7.5ml)，將溶液蒸發(fā)至油狀。油用nahco3(100ml)稀釋。并用chcl3(5×75ml)萃取。有機相用無水na2so4干燥，濾過，并蒸發(fā)得到金色-紅色油狀的4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基芐腈。收率：1.40g(90％)。
向4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基芐腈(0.86g，4.18mmol)的無水thf(40ml)溶液中在0℃氮氣下在15分鐘里逐份地加入固體氫化鋁鋰(0.34g，8.94mmol)。混合物在0℃下攪拌30分鐘，并在室溫下攪拌20小時。將混合物冷卻至0℃并用固體na2so4·10h2o終止反應，攪拌10分鐘，然后室溫下攪拌15分鐘。濾出固體，用thf(100ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)得到金色-棕色半固體狀的(4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基苯基)甲胺。收率：0.87g(100％)。
在0℃氮氣下，向(4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基苯基甲胺(0.87g，4.18mmol)、無水ch2cl2(20ml)、et3n(5.84ml，41.89mmol)中加入醋酐(0.44ml，4.65mmol)，接著加入dmap(0.018g，0.147mmol)?；旌衔?℃下攪拌15分鐘，然后室溫下攪拌23小時?；旌衔锉徽舭l(fā)成固體。將固體與nahco3(100ml)和chcl3(50ml)攪拌15分鐘。分出有機相，用chcl3(4×50ml)萃取水相。合并的有機相用鹽水(75ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，并蒸發(fā)得到淺橙色固體狀的n-(4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺(1.00g，95％)。
0℃下向在chcl3(65ml)中的n-(4-(二甲氧基甲基)-2，6-二甲基芐基)乙酰胺(0.83g，3.30mmol)中滴加入三氟乙酸/水(1∶1，10ml)。溶液在0℃下攪拌1.75小時。溶液用水(200ml)稀釋，并分出有機相。水相用chcl3(4×75ml)萃取。合并的有機相用nahco3(200ml)洗滌。水相用chcl3(3×30ml)反萃取。將合并的有機相干燥(na2so4)，濾過，蒸發(fā)得到棕色固體狀的n-(4-甲酰基-2，6-二甲基芐基)乙酰胺。收率：0.56g(82％)。
將2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.334g，1.70mmol)、n-(4-甲?；?2，6-二甲基芐基)乙酰胺(0.35g，1.70mmol)、無水n，n-二甲基乙酰胺(10ml)、亞硫酸氫鈉(58.5wt％，0.343g，1.87mmol)和p-tsoh·h2o(0.065g，0.341mmol)在120℃下加熱19.5小時。溶液真空蒸發(fā)，并將殘留物用水(50ml)研細。濾出黃色固體。并用水(50ml)洗滌。產(chǎn)物用柱色譜純化(硅膠，230-400目；6％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑)并用et2o(6ml)研細得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.202g(31％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.89(s，1h)，7.93(t，j＝4.49hz，1h)，7.85(s，2h)，6.74(d，j＝1.95hz，1h)，6.51(d，j＝1.95hz，1h)，4.28(d，j＝4.69hz，2h)，3.87(s，3h)，3.83(s，3h)，2.37(s，6h)，1.80(s，3h)。ms(es+)m/z：382.18(100％)，383.19。
實施例39：n-[4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-2-基)-2，6-二甲基-芐基]-乙酰胺的制備
向2-氨基-4，6-二甲氧基-煙酰胺(300mg，1.52mmol)、n-(4-甲酰基-2，6-二甲基-芐基)-乙酰胺(342mg，1.67mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(5ml)中的溶液中加入亞硫酸氫鈉(58.5wt％，300mg，1.68mmol)和對甲苯磺酸一水合物(60mg，0.32mmol)。反應混合物在150℃氮氣下攪拌17小時，然后冷卻至室溫。減壓蒸去溶劑至干。加水(50ml)，并用二氯甲烷萃取。有機相用無水硫酸鈉干燥。蒸去溶劑，粗品化合物用柱色譜純化(硅膠230-400目；用5％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑)得到白色固體狀的標題化合物。收率：78mg(13％)。1hnmr(400mhz，cd3od)：
實施例40：2-{3，5-二甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙氧基]-苯基}-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
將2-[4-(2-溴-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮(500mg，1.15mmol)和2，2，2-三氟乙胺(1.14g，11.53mmol)和tea(5ml)在dmf∶thf(10∶5ml)中的溶液在40℃下加熱24小時。然后，加水(100ml)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×250ml)萃取。合并的有機層用水、然后用鹽水洗滌，na2so4干燥，并蒸發(fā)，得到粗品。將粗品用simpliflash系統(tǒng)純化，使用2％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑，得到白色固體狀的標題化合物。收率：81mg(15％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.44(s，1h)，7.69(s，2h)，6.83(d，j＝2.4hz，1h)，6.46(d，j＝2.4hz，1h)，3.97(s，3h)，3.93(s，3h)，3.91(s，br，2h)，3.33(d，j＝4.4hz，2h)，3.14(d，j＝1.2hz，2h)，2.37(s，6h)。ms(es)m/z：450.07(m-1)(100％)。
實施例41：n-{2-[4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-甲酰胺的制備
向3-[4-(2-羥基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-2h-異喹啉-1-酮(0.80g，2.16mmol)、異吲哚-1，3-二酮(0.35g，2.38mmol)和三苯基膦(0.85g，3.25mmol)在thf(30ml)中的混懸液中加入偶氮二甲酸二乙酯(0.56g，3.25mmol)，室溫下攪拌反應混合物16小時。真空蒸發(fā)溶劑，殘留物用醚洗滌，得到類白色固體狀的2-{2-[4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮。收率：1.11g(粗品)。
將肼水合物(0.29ml，6.07mmol)加至2-{2-[4-(6，8-二甲氧基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-3-基)-2，6-二甲基-苯氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮(1.01g，2.03mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。將反應混合物70℃下加熱5小時。除去溶劑，殘留物用simpliflash系統(tǒng)純化，使用5％7n氨在甲醇與二氯甲烷中作為洗脫劑，得到白色固體狀的3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-2h-異喹啉-1-酮。收率：0.59g(80.2％)。
向3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二甲基-苯基]-6，8-二甲氧基-2h-異喹啉-1-酮(0.30g，0.8mmol)在甲酸(20ml)中的溶液中，加熱回流72小時。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑。加水至殘留物中，并用固體nahco3中和。產(chǎn)物用二氯甲烷(2×200ml)萃取。用水、然后鹽水洗滌合并的有機層，na2so4干燥，蒸發(fā)得到粗品。粗品用simpliflash系統(tǒng)純化，使用5％7n氨在甲醇與二氯甲烷中作為洗脫劑，得到白色固體狀的標題化合物。收率：97mg(30％)。1hnmr(400mhz，dmso)：δ10.70(s，1h)，8.31(brs，1h)，8.09(s，1h)，7.45(s，2h)，6.67(d，j＝2.0hz，1h)，6.64(s，1h)，6.45(d，j＝2.0hz，1h)，3.83(s，3h)，3.79(s，3h)，3.77(m，2h)，3.48(m，3h)，2.25(s，6h)。ms(es)m/z：397.11(m+1)(100％)。
實施例42：2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
室溫下向2-(4-(2-羥基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(2.00g，5.40mmol)和et3n(0.977ml，7.02mmol)在ch2cl2(27.0ml)中的混合物中緩慢加入mscl(0.543ml，7.02mmol)。1天后，再加入et3n(0.977ml，7.02mmol)和mscl(0.543ml，7.02mmol)，混合物攪拌2小時，然后用etoac(300ml)稀釋，并用10％枸櫞酸水溶液(3×75ml)、飽和nahco3水溶液(75ml)和鹽水(75ml)洗滌。濾過收集不溶的白色固體得到2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基甲磺酸鹽(0.890g，37％)。
將化合物2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基-苯氧基)乙基甲磺酸鹽(0.200g，0.446mmol)和33％ch3nh2在etoh(5.00ml)中的溶液的混合物回流加熱過夜。減壓除去溶劑，殘留物在硅膠上純化(12g，ch2cl2/ch3oh)，產(chǎn)物從mecn/h2o中冷凍干燥得到淡黃色固體狀的標題化合物(0.0968g，57％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6：δ7.90(s，2h)，6.73(d，j＝2.29hz，1h)，6.52(d，j＝2.29hz，1h)，3.94-3.80(m，8h)，2.98(t，j＝5.46hz，2h)，2.45(s，3h)，2.33-2.28(m，8h)。ms(apci)m/z384[c21h25n3o4+h]+。
實施例43：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)丙-2-磺酰胺的制備
將3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛(0.600g，4.00mmol)、n-(2-溴乙基)-鄰苯二甲酰亞胺(1.22g，4.80mmol)、k2co3(0.829g，6.00mmol)、nai(3.00g，20.0mmol)在dmf(40.0ml)中的混合物在80℃下加熱2.5小時。將反應冷卻至室溫，用etoac(200ml)稀釋，用1mnaoh(2×100ml)、1mhcl(2×100ml)、鹽水(75ml)洗滌，硫酸鈉干燥，濾過，并真空濃縮。殘留物硅膠色譜(40g，己烷/etoac)處理得到黃色固體狀的預期的醚(0.300g，23％)。該醚(0.293g，0.907mmol)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.178g，0.907mmol)、nahso3(94％，0.100g，0.907mmol)和p-tsoh·h2o(0.0173g，0.0907mmol)在dma(11.3ml)中的混合物回流攪拌1.5小時，然后冷卻至室溫?；旌衔飁toac(250ml)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(3×75ml)、然后鹽水(75ml)洗滌，硫酸鈉干燥，濾過，并真空濃縮。殘留物在硅膠上進行色譜分離(40g，ch2cl2/ch3oh)得到淡黃色固體狀的預期產(chǎn)物(0.075g，17％)。以上化合物(0.213g，0.426mmol)與2m甲胺在thf(25.0ml)中的混合物室溫攪拌17小時。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)，分離出白色固體狀的2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.036g，23％)。
將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.125g，0.338mmol)、2-丙基磺酰氯(0.040ml，0.36mmol)和dbu(0.100ml，0.67mmol)在thf(2.5ml)中的混合物在60℃下攪拌18小時。然后，將混合物冷卻至室溫，并用硅膠色譜純化，用92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫?；旌衔镞M一步用反相hplc純化，用10％至90％ch3cn在加0.1％tfa的h2o的溶液中洗脫，得到所需的產(chǎn)物。將產(chǎn)物從ch3cn/h2o中冷凍干燥得到白色固體狀的標題化合物(0.080g，50％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6：δ11.85(s，1h)，8.09(s，2h)，7.33(t，j＝6.0hz，1h)，6.74(d，j＝2.3hz，1h)，6.52(d，j＝2.3hz，1h)，3.89(s，3h)，3.82-3.86(m，5h)，3.21-3.39(m，3h)，2.31(s，6h)，1.26(d，j＝6.8hz，6h)。apcimsm/z476[m+h]+。
實施例44：2-(4-(2-(異丙基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.200g，0.54mmol)在etoh(10ml)和丙酮(0.198ml，2.71mmol)中的溶液用pto2(0.050g)處理。反應混合物在1個大氣壓的氫氣下攪拌48小時。然后，混合物通過硅藻土過濾，用乙醇洗滌，濃縮，并用硅膠色譜純化，得到標題化合物(0.155g，70％)。產(chǎn)物用反相hplc進一步純化，用10％至90％ch3cn在加0.1％tfa的h2o中的溶液洗脫，得到白色固體狀的標題化合物。1hnmr(300mhz，
實施例45：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2-甲基苯氧基)乙基)乙酰胺的制備
2-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮按照從3-甲基-4-羥基苯甲醛制備2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的方法合成(見實施例43)。
2-(4-(2-氨基乙氧基)-3-甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.12g，0.33mmol)在ch2cl2(5ml)中的混懸液用et3n(0.05ml，0.41mmol)和乙酰氯(0.026ml，0.37mmol)處理，混合物在室溫下攪拌3小時。然后，將混合物真空濃縮，殘留物用硅膠快速色譜純化，用97∶3在90∶10的ch2cl2/meoh在92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh中洗脫得到粗品。在反相c18柱上進一步純化，用10％至90％ch3cn在加0.05％tfa的h2o的溶液中洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.080g，61％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.65(s，1h)，7.93-8.18(m，3h)，7.05(d，j＝8.4hz，1h)，6.71(d，j＝2.3hz，1h)，6.50(d，j＝2.3hz，1h)，4.07(t，j＝5.6hz，2h)，3.88(s，3h)，3.84(s，3h)，3.35-3.52(m，2h)，2.23(s，3h)，1.83(s，3h)。apcimsm/z398[m+h]+。
實施例46：2-(4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
向2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.150g，0.41mmol)在meoh(16ml)和ch2cl2(5ml)中的溶液中加入37％甲醛水溶液(0.300ml，4.0mmol)，混合物攪拌1小時。然后，加入nabh4(0.078g，2.05mmol)，反應室溫下攪拌16小時。再加入37％甲醛水溶液(1.0ml)，此時，再加入nabh4(0.100g，2.63mmol)，攪拌1小時。將反應混合物濃縮，再溶于ch2cl2，用鹽水(100ml)洗滌，干燥(na2so4)，濾過，并濃縮。殘留物用硅膠色譜純化，用9∶1的ch2cl2/meoh至92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh水溶液洗脫。殘留物用反相hplc進一步純化，用10％至90％ch3cn在加0.1％tfa的h2o的溶液中洗脫得到白色固體狀的標題化合物(0.070g，43％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)δ11.70(brs，1h)，7.90(s，2h)，6.74(d，j＝2.3hz，1h)，6.52(d，j＝2.3hz，1h)，3.84-3.89(m，8h)，2.64(t，j＝5.8hz，2h)，2.30(s，6h)，2.24(s，6h)。apcimsm/z398[m+h]+。
實施例47：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基乙酰胺的制備
向2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.110g，0.287mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液中加入et3n(0.080ml，0.574mmol)，接著加入乙酰氯(0.022ml，0.315mmol)。混合物室溫氮氣下攪拌10分鐘，濃縮，硅膠色譜純化，用9∶1ch2cl2/meoh洗脫，之后用反相hplc純化，用10％至90％ch3cn在加0.1％tfa的h2o的溶液洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.078g，64％)。1hnmr(酰胺旋轉異構體的混合物，300mhz，dmso-d6：δ11.85(s，1h)，7.90(d，j＝2.7hz，2h)，6.74(d，j＝2.2hz，1h)，6.52(d，j＝2.2hz，1h)，3.84-3.95(m，8h)，3.65-3.74(m，2h)，3.12(s，1.5h)，2.92(s，1.5h)，2.27(d，j＝1.1hz，6h)，2.11(s，1.5h)，2.03(s，1.5h)。apcimsm/z424[m-h]-。
實施例48：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)甲酰胺的制備
將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.086g，0.23mmol)在乙醇(10ml)和甲酸甲酯(0.028ml，0.46mmol)中的溶液室溫攪拌5小時。此時，再加入甲酸甲酯(5ml，80.6mmol)，混合物回流加熱4天。將混合物濃縮，并用硅膠色譜純化，用92∶7∶1的chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫。將產(chǎn)物從ch3cn/h2o冷凍干燥，得到白色固體狀的標題化合物(0.065g，71％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6：
實施例49：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)-n-甲基甲酰胺的制備
向2-(3，5-二甲基-4-(2-(甲基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.080g，0.21mmol)在etoh(15ml)中的溶液中加入甲酸甲酯(5ml)。將混合物回流加熱24小時，濃縮，用硅膠色譜純化，用9∶1的ch2cl2/meoh洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.080g，93％)：1hnmr(酰胺旋轉異構體的混合物，300mhz，dmso-d6：δ11.85(s，1h)，8.12(d，j＝1.9hz，1h)，7.90(s，2h)，6.74(d，j＝2.2hz，1h)，6.52(d，j＝2.2hz，1h)，3.88-3.93(m，5h)，3.84(s，3h)，3.62-3.68(m，2h)，3.08(s，0.5h)，2.88(s，0.5h)，2.25-2.35(m，6h)；apcimsm/z410[m-h]-。
實施例50：m(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)二甲基氨基-n-磺酰胺的制備
將2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.150g，0.41mmol)在ch2cl2(10ml)中的溶液先用et3n(0.083g，0.82mmol)、然后用二甲基氨磺酰氯(0.065g，0.45mmol)處理，反應混合物室溫氮氣下攪拌1小時。然后，加入dbu并在室溫下持續(xù)攪拌1小時。然后，將反應混合物回流加熱18小時，再加入二甲基氨磺酰氯(0.150ml)，回流加熱再持續(xù)2小時。將反應混合物冷卻，并用硅膠快速色譜純化，用100％ch2cl2至100％(92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh)洗脫。得到的固體用反相hplc進一步純化，用10％至90％ch3cn在加0.1％tfa的h2o的溶液中洗脫。然后將固體用ch3cn研細，得到白色固體狀的標題化合物。1hnmr(300mhz，cdci3)δ9.20(s，1h)，7.69(s，2h)，6.82(d，j＝2.3hz，1h)，6.5(d，j＝2.3hz，1h)，4.72-4.80(m，1h)，3.93-3.98(m，8h)，3.46-3.56(m，2h)，2.87(s，6h)，2.38(s，6h)；esimsm/z477[m+h]+。
實施例51：n-(2-(4-(5，7-二甲氧基-4-氧代-3，4-二氫喹唑啉-2-基)-2，6-二甲基苯氧基)乙基)氰胺的制備
向2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.150g，0.41mmol)在meoh(15ml)中的溶液中加入brcn(0.043g，0.41mmol)和nahco3(0.044g，0.52mmol)。將反應在室溫下攪拌1小時，然后真空濃縮。硅膠快速色譜純化，用2％至10％meoh/ch2cl2洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.120g，74％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ11.85(s，1h)，7.82-7.92(m，2h)，7.03-7.14(m，1h)，6.72(d，j＝1.4hz，1h)，6.59(d，j＝1.4hz，1h)，3.81-3.93(m，8h)，3.15-3.29(m，2h)，2.28(s，6h)。apcimsm/z395[m+h]+。
實施例52：2-(3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
向5-甲基異噁唑-3-胺(1.0g，10.2mmol)在ch2cl2中的溶液中加et3n(1.03g，10.2mmol)和溴乙酰氯(1.60g，10.2mmol)。混合物在室溫下攪拌1小時，用水(100ml)、之后鹽水(100ml)洗滌，干燥(na2so4)，濾過，濃縮，得到白色固體狀的2-溴-n-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酰胺(1.2g，55％)。
氮氣下向2-溴-n-(5-甲基異噁唑-3-基)乙酰胺(0.223g，1.0mmol)在thf(10ml)中的溶液中加入1.0mbh3·thf(3.0ml，3.0mmol)。反應混合物室溫下攪拌18小時，用1mnaoh終止反應，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取，無水na2so4干燥，濾過，濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯洗脫，得到白色固體狀的n-(2-溴乙基)-5-甲基異噁唑-3-胺(0.061g，30％)。
向4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(0.036g，0.24mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液中加入k2co3(0.050g，0.36mmol)，混合物室溫氮氣下攪拌30分鐘。此時，加入n-(2-溴乙基)-5-甲基異噁唑-3-胺(0.060g，0.29mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液，反應混合物回流加熱2小時。將混合物濃縮并用硅膠快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯洗脫，得到3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯甲醛(0.028g，26％)。
3，5-二甲基-4-(2-(5-甲基異噁唑-3-基氨基)乙氧基)苯甲醛(0.121g，0.44mmol)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.087g，0.44mmol)、nahso3(0.050g，0.48mmol)和p-tsoh(0.008g，0.044mmol)在dma(3ml)中的混合物在155℃氮氣下加熱9小時。然后，將反應混合物冷卻，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，用水(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用100％ch2cl2至100％92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫得到標題化合物(0.129g，65％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6：δ11.99(s，1h)，7.99(s，2h)，6.77(d，j＝2.3hz，1h)，6.55(d，j＝2.3hz，1h)，5.29(s，1h)，4.70-4.72(m，1h)，3.90(s，3h)，3.85(s，3h)，3.55-3.61(m，4h)，2.22(s，6h)，2.21(s，3h)。apcimsm/z451[m+h]+。
實施例53：2-(3，5-二甲基-4-(2-(嘧啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
向2-(4-(2-氨基乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮(0.145g，0.40mmol)在叔丁醇(10ml)中的溶液中加入et3n(0.06ml，0.47mmol)和2-氯嘧啶(0.045g，0.40mmol)。攪拌反應并在回流溫度下加熱過夜，然后真空濃縮。硅膠快速色譜純化，用95∶5ch2cl2/meoh洗脫，得到白色固體狀的標題化合物(0.038g，21％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ8.29(d，j＝4.7hz，2h)，7.87(s，2h)，7.31(t，j＝6.1hz，1h)，6.72(d，j＝2.3hz，1h)，6.58(t，j＝4.7hz，1h)，6.51(s，1h)，3.95(t，j＝5.9hz，1h)，3.88(s，3h)，3.84(s，3h)，3.65-3.71(m，2h)，2.25(s，6h)。esimsm/z448[m+h]+。
實施例54：2-(4-(2-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
0℃氮氣下向異噁唑-3-胺(2.28g，27.1mmol)在ch2cl2中的溶液中加入et3n(2.74g，27.1mmol)，接著加入溴乙酰氯(4.26g，27.1mmol)。將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時，依次用水(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(na2so4)，濾過，并濃縮，得到棕褐色固體狀的2-溴-n-(異噁唑-3-基)乙酰胺(4.5g，81％)。
氮氣下向2-溴-n-(異噁唑-3-基)乙酰胺(1.0g，4.9mmol)在thf(50ml)中的溶液中加入1.0mbh3·thf(14.6ml，14.6mmol)。混合物室溫下攪拌3.5小時，然后再加入一份bh3·thf(5.0ml，5.0mmol)。室溫再攪拌15小時后，反應用1mnaoh終止，用乙酸乙酯(2×150ml)萃取，干燥(na2so4)，濾過，并濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯洗脫，得到n-(2-溴乙基)異噁唑-3-胺(0.133g，14％)。
向4-羥基-3，5-二甲基苯甲醛(0.471g，3.14mmol)在dmf(20ml)中的溶液中加入k2co3(0.650g，4.71mmol)。反應混合物室溫氮氣下攪拌30分鐘。然后，加入在dmf(10ml)中的n-(2-溴乙基)異噁唑-3-胺(0.600g，3.14mmol)?；旌衔锘亓骷訜?小時，濃縮，并用硅膠快速色譜純化，用30％乙酸乙酯/庚烷至100％乙酸乙酯洗脫，得到白色固體狀的4-(2-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.260g，32％)。
將4-(2-(異噁唑-3-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.253g，0.97mmol)、2-氨基-4，6-二甲氧基苯甲酰胺(0.190g，0.97mmol)、nahso3(0.111g，1.07mmol)和p-tsoh(0.018g，0.097mmol)在dma(10ml)中的混合物在150℃氮氣下攪拌44小時。然后，將反應混合物濃縮，用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用水(150ml)、之后鹽水(150ml)洗滌，無水na2so4干燥，濾過，并濃縮。殘留物用硅膠快速色譜純化，用100％ch2cl2至100％92∶7∶1chcl3/meoh/濃nh4oh洗脫，得到標題化合物(0.150g，35％)。1hnmr(300mhz，dmso-d6：δ11.82(s，1h)，8.39(d，j＝1.7hz，1h)，7.89(s，2h)，6.73(d，j＝2.2hz，1h)，6.51(d，j＝2.2hz，1h)，6.44(t，j＝6.1hz，1h)，6.02(d，j＝1.7hz，1h)，3.94(t，j＝5.5hz，2h)，3.89(s，3h)，3.84(s，3h)，3.46-3.51(m，2h)，2.27(s，6h)。apcimsm/z437[m+h]+。
實施例55：2-(4-(2-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氨基)乙氧基)-3，5-二甲基苯基)-5，7-二甲氧基喹唑啉-4(3h)-酮的制備
按照以上實施例51所描述的方法，從2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶(0.071g，0.40mmol)制備標題化合物，收率35％。1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ11.82(s，1h)，7.88(s，2h)，7.22(t，j＝6.1hz，1h)，6.72(d，j＝2.3hz，1h)，6.51(s，1h)，5.38(s，1h)，3.90-4.02(m，2h)，3.88(s，3h)，3.84(s，3h)，3.77(s，6h)，3.59-3.72(m，2h)，2.27(s，6h)。apcimsm/z506[m-h]-。
實施例56：2-[4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲氧基苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
在0℃下向攪拌的4-羥基-3，5-二甲氧基苯甲醛(5.87g，32.2mmol)在ch2cl2(50ml)和吡啶(8.6ml)中的溶液中，加入三氟甲磺酸酐(10.0g，35.4mmol)。加完后，攪拌在室溫下持續(xù)16小時。反應混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，并用水(3×100ml)洗滌。分離的有機相用無水硫酸鈉干燥，濾過，濃縮。粗品三氟甲磺酸4-甲酰基-2，6-二甲氧基苯基酯未進一步純化用于下一步。收率：10.0g(98.9％)。
室溫氮氣下向攪拌的三氟甲磺酸4-甲?；?2，6-二甲氧基苯基酯(8.00g，25.4mmol)在無水dmf(80ml)中的溶液中依次加入三乙胺(5.14g，50.8mmol)、丙烯酸甲酯(21.9g，254.0mmol)、1，3-雙-(二苯基膦)-丙烷(0.84g，2.03mmol)和醋酸鈀(0.40g，1.77mmol)。反應混合物在115℃下攪拌16小時。減壓除去dmf，并將殘留物吸收在乙酸乙酯(200ml)中，用1nhcl溶液(2×50ml)和飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥，濾過，濃縮。殘留物用柱色譜純化(硅膠230-400目；用己烷/乙酸乙酯＝3∶1洗脫)得到3-(4-甲?；?2，6-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯。收率：4.0g(62％)。
向3-(4-甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-丙烯酸甲酯(5.00g，20.0mmol)在甲醇(80ml)中的溶液中，加入1.5n氫氧化鈉(45ml)?；鞈乙菏覝叵聰嚢?6小時。蒸出甲醇，并加入醋酸(4.0ml)。水層用二氯甲烷(200ml)萃取，然后用2nhcl酸化至ph3。濾出固體并用冷水洗滌(100ml)得到黃色固體狀的3-(4-甲?；?2，6-二甲氧基苯基)-丙烯酸。收率：4.20g(89％)。
向3-(4-甲?；?2，6-二甲氧基苯基)-丙烯酸(4.20g，17.7mmol)和n，n-二異丙基乙胺(3.5ml)在乙醇(80ml)中的溶液中加入pd/c(400mg，10wt％)?；鞈乙涸?巴的氫氣壓下劇烈攪拌16小時。將混合物用硅藻土墊濾過并將濾液蒸發(fā)。殘留物傾至冷卻的1nhcl(200ml)中，濾出固體，并用冷水(100ml)再次洗滌得到白色固體狀的3-(4-甲?；?2，6-二甲氧基苯基)-丙酸和3-(4-羥基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-丙酸的混合物。收率：3.30g。
向lialh4(1.00g，26.3mmol)在無水thf(40ml)中的混懸液中滴加3-(4-甲酰基-2，6-二甲氧基苯基)-丙酸和3-(4-羥基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-丙酸(3.30g，13.8mmol)混合物的溶液。加完后，反應混合物回流攪拌2小時?；鞈乙河胻hf(20ml)稀釋，并再加一份lialh4(0.60g，15.8mmol)?；旌衔镌倩亓?小時。反應冷卻至室溫，仔細用飽和nh4cl溶液(8ml)終止反應，用2nhcl酸化至ph1-2，并用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，濾過并濃縮得到無色結晶固體狀的3-(4-羥基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-丙-1-醇。收率：3.08g(98.7％)。
向3-(4-羥基甲基-2，6-二甲氧基苯基)-丙-1-醇(3.08g，13.6mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入活化的mno2(4.15g，47.6mmol)，得到的混懸液回流攪拌16小時。反應混合物用硅藻土墊濾過，將濾液濃縮。殘留物用柱色譜純化(硅膠230-400目；用2∶1庚烷和乙酸乙酯洗脫)得到4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲氧基苯甲醛。收率：1.10g(36％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.35g，1.78mmol)和4-(3-羥基-丙基)-3，5-二甲基苯甲醛(0.40g，1.78mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(8ml)中的溶液中加入nahso3(0.35g，1.96mmol)和p-tsa(34mg，0.18mmol)，反應混合物在115-120℃下加入5小時，然后冷卻至室溫。減壓除去n，n-二甲基乙酰胺。殘留物用水(50ml)稀釋，加入碳酸氫鈉溶液將ph調(diào)至7。收集固體，用醚洗滌并與甲醇(30ml)再次混合，攪拌1小時，濾過，真空干燥得到白色固體狀的標題化合物。收率：0.25g(35％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ11.13(s，1h)，7.30(s，2h)，6.86(d，j＝2.4hz，1h)，6.47(d，j＝2.4hz，1h)，3.98(s，6h)，3.95(s，3h)，3.94(s，3h)，3.52(m，2h)，2.86(t，j＝6.6hz2h)，2.27(t，j＝6.6hz，1h)，1.81(m，2h)。ms(es+)m/z：401.49(m+1)。
實施例57：2-[4-(3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
在0℃向4-羥基-3-甲氧基-苯甲醛(5.00g，32.8mmol)在ch2cl2(50ml)和吡啶(8ml)中的攪拌溶液中加入三氟甲磺酸酐。加完后，室溫下攪拌持續(xù)16小時，反應混合物用乙酸乙酯(200ml)稀釋，并用水(3×100ml)和鹽水(100ml)洗滌。分離的有機層用無水硫酸鈉干燥，濾過，濃縮。粗品用柱色譜純化(硅膠230-400目；20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑)得到三氟甲磺酸4-甲酰基-2-甲氧基-苯基酯。收率：8.00g，(85％)。
室溫氮氣下向三氟甲磺酸4-甲?；?2-甲氧基-苯基酯(5.00g，17.5mmol)在無水dmf(75ml)中的攪拌溶液中依次加入三乙胺(3.50g，34.5mmol)、丙烯酸乙酯(17.50g，174.7mmol)、1，3-雙-(二苯基膦)-丙烷(0.40g，0.96mmol)和醋酸鈀(ii)(0.20g，0.87mmol)。反應混合物在100℃下攪拌5小時。減壓除去dmf，將殘留物吸收至乙酸乙酯(200ml)中，用1nhcl溶液(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌。有機相用硫酸鈉干燥，濾過，濃縮。殘留物用柱色譜(硅膠230-400目；20％乙酸乙酯在己烷中的溶液作為洗脫劑)得到褐色固體狀的3-(4-甲?；?2-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯。收率：3.00g(73％)。
向3-(4-甲?；?2-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯(3.00g，13.6mmol)和n，n-二異丙基乙胺(3.0ml)在乙醇(100ml)中的溶液中加入pd/c(10wt％，400mg)?；鞈乙涸?5psi壓力下氫化5小時?；旌衔锿ㄟ^硅藻土濾墊濾過，蒸發(fā)濾液。殘留物傾至冷的1nhcl(200ml)中，濾出固體，并用冷水(100ml)再次洗滌得到褐色固體狀的3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯。收率：2.80g(93％)。
向lialh4(0.51g，26.3mmol)在無水thf(100ml)中的混懸液中滴加3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(2.5g，11.1mmol)在thf(10ml)中的溶液。加完后，將反應混合物回流攪拌3小時。然后，將反應冷卻至室溫，小心地用飽和nh4cl水溶液(8ml)終止反應，用2nhcl酸化至ph約1-2，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有機相用硫酸鈉干燥，濾過，濃縮，得到無色結晶固體狀的3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-丙-1-醇。收率：1.80g(90％)。
向3-(4-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-丙-1-醇(1.8g，9.1mmol)在乙醇(50ml)中的溶液中加入活化的mno2(2.79g，32.0mmol)，將得到的混懸液回流攪拌16小時。反應混合物通過硅藻土濾墊濾過，并將濾液濃縮。殘留物用柱色譜純化(硅膠230-400目；2∶1己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑)得到4-(3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯甲醛。收率：1.2g(67％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.48g，2.44mmol)和4-(3-羥基-丙基)-3-甲氧基-苯甲醛(0.40g，2.05mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(10ml)中的溶液中加入nahso3(58.5wt％，0.40g，2.25mmol)和對甲苯磺酸一水合物(78mg，0.41mmol)，反應混合物在115℃下加熱15小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑。殘留物用水(50ml)稀釋，加入碳酸氫鈉溶液將ph調(diào)節(jié)至約7。濾出固體并用水洗滌。粗品化合物通過柱色譜純化(硅膠230-400目；5％甲醇在二氯甲烷中的溶液作為洗脫劑)得到類白色固體狀的標題化合物。收率：0.35g(46％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ12.02(s，1h)，7.75-7.73(m，2h)，7.28(d，j＝7.8hz，1h)，6.75(d，j＝2.3hz，1h)，6.53(d，j＝1.9hz，1h)，4.48(t，j＝5.0hz，1h)，3.90(d，j＝4.2hz，6h)，3.85(s，3h)，3.44(q，j＝6.6hz，2h)，2.65(t，j＝7.4hz2h)，1.71-1.67(m，2h)。ms(es+)m/z：371.51(m+1)。
實施例58：2-[2-(2-羥基乙基)-1h-吲哚-6-基]-5，7-二甲氧基-3h-喹唑啉-4-酮的制備
向甲基-3-氨基-4-吲哚苯甲酸酯(2.00g，7.22mmol)在5∶1dmf-三乙胺(30ml)混合物中的脫氣溶液中加入pdcl2(pph3)2(0.25g，0.36mmol)和碘化亞銅(i)(0.41g，2.16mmol)，將混合物再次脫氣。氮氣下在45分鐘的時間里滴加脫氣的2-(3-丁炔氧基)四氫-2h-吡喃(1.7ml，10.83mmol)在5∶1dmf-三乙胺(12ml)混合物中的脫氣溶液。加完后很快地tlc顯示反應完全。將反應混合物冷卻至室溫，減壓除去溶劑，殘留物用水(75ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機相用水(50ml)、鹽水(50ml)洗滌，無水mgso4干燥。蒸出溶劑，粗品化合物用柱色譜純化(硅膠230-400目；2∶1己烷和乙酸乙酯作為洗脫劑)得到棕色固體狀的3-氨基-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]苯甲酸甲酯。收率：1.70g(78％)。
0℃氮氣下向3-氨基-4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]苯甲酸甲酯(1.68g，5.55mmol)在無水吡啶(5ml)中的攪拌溶液中加入乙酰氯(0.43ml，6.11mmol)。在0℃下持續(xù)攪拌。30分鐘后，tlc顯示反應完全。減壓除去吡啶，殘留物用乙酸乙酯(100ml)稀釋。得到的混合物用2nhcl(20ml)、水(2×15ml)和鹽水(20ml)洗滌。無水mgso4干燥后，除去溶劑得到褐色固體狀的3-乙?；被?4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]苯甲酸甲酯。收率：1.67g(87％)。粗品未進一步純化用于下一步。
室溫下將四丁基氟化銨(9.67ml，9.67mmol)在thf中的1.0m溶液加至3-乙?；被?4-[4-(四氫吡喃-2-基氧基)-丁-1-炔基]苯甲酸甲酯(1.67g，4.83mmol)在無水thf(20ml)中的溶液中。將得到的紅色-棕色溶液回流加熱2小時，然后冷卻至室溫。減壓除去溶劑，將殘留物吸收至水中(50ml)，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。有機相用水(25ml)、鹽水(50ml)洗滌，無水mgso4干燥。蒸出溶劑，并將粗品用柱色譜純化(硅膠230-400目；二氯甲烷作為洗脫劑)得到淺棕色固體狀的2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h吲哚-6-甲酸甲酯。收率：1.27g(87％)。
在-30℃至-20℃氮氣下在15分鐘的時間里向氫化鋁鋰(0.32g，8.37mmol)在無水thf(20ml)的混懸液中滴加2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h吲哚6-甲酸甲酯(1.27g，4.19mmol)在無水thf(10ml)中的溶液。使溫度溫熱至室溫，并持續(xù)攪拌15小時。在0℃下加飽和氯化銨水溶液終止反應，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并濾過。固體用乙酸乙酯洗滌。合并的有機相用無水mgso4干燥。蒸出溶劑并用simpliflash系統(tǒng)(3∶2乙酸乙酯-己烷作為洗脫劑)純化得到白色固體狀的{2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h-吲哚-6-基}-甲醇。收率：0.61g(53％)。
將ibx(0.62g，2.21mmol)加至{2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h-吲哚-6-基}-甲醇(0.61g，2.21mmol)在dmso(10ml)中的溶液中。30min后，反應混合物成為澄清的溶液。攪拌在室溫持續(xù)2小時，在此時，一些固體沉淀。加水(50ml)，濾出固體，并用乙酸乙酯洗滌(50ml)。收集濾液，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。有機相用鹽水(30ml)洗滌，并用無水mgso4干燥。除去溶劑得到淺棕色固體狀的2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h吲哚-6-甲醛。收率：0.60g(99％)。
向2-氨基-4，6-二甲氧基-苯甲酰胺(0.48g，2.42mmol)和2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-1h吲哚6-甲醛(0.60g，2.20mmol)在n，n-二甲基乙酰胺(20ml)中的溶液中加入nahso3(58.5wt％，0.60g，3.30mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.17g，0.88mmol)。反應混合物在110℃下加熱20小時，然后冷卻至室溫。減壓除去n，n-二甲基乙酰胺。殘留物用飽和碳酸鈉溶液(50ml)稀釋，并用二氯甲烷(4×25ml)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑，粗品用柱色譜純化(硅膠230-400目；7％甲醇在二氯甲烷中作為洗脫劑)。收率：0.45g(56％)?；衔镉弥苽湫蚳plc進一步純化得到類白色固體的標題化合物。收率：123mg。1hnmr(400mhz，dmso-d6)：δ11.89(s，1h)，11.25(s，1h)，8.18(s，1h)，7.82(d，j＝8.40hz，1h)，7.50(d，j＝8.40hz，1h)，6.73(d，j＝2.4hz，1h)，6.49(d，j＝2.0hz，1h)，6.27(s，1h)，4.80(t，j＝5.2hz，1h)，3.90(s，3h)，3.85(s，3h)，3.78-3.73(m，2h)，2.92(t，j＝7.2hz，2h)。ms(es+)m/z366.54(100％，m+1)。
實施例59：hil-6mrna的定量
在本實施例中，對組織培養(yǎng)細胞中的hil-6mrna進行定量，以測定當用本發(fā)明的化合物處理時hil-6轉錄的抑制作用。
將人白血病單核細胞淋巴瘤細胞系(u937)點板(3.2×105個細胞/孔)在96-孔板的100μlrpmi1640+10％fbs中，并分化成有pma(60ng/ml)的巨噬細胞，3天后加入感興趣的化合物。細胞用在dmso中的受試化合物預處理1h，之后用1μg/ml的大腸埃希菌中的脂多糖刺激。孵育3h后收集細胞。收集時，細胞用200μlpbs沖洗。將細胞裂解液(70μl)加入細胞10mn，然后按照應用方案使用“mrnacatcherplus板”(invitrogen)制備。
然后將洗脫的分離的mrna用于一步定量實時pcr反應，使用ultrasense試劑盒的組分連同appliedbiosystems引物-探針混合物。10μl模板用1.75μl的il-6引物探針和1μl的h親環(huán)素引物探針擴增，反應多重進行。分析實時pcr數(shù)據(jù)，將和hil-6的ct值標準化為h親環(huán)素，之后測定每種未知樣品相對于對照的誘導倍數(shù)。
表2中，活性化合物是以小于或等于10μm濃度引起≥il-6mrna的20％抑制的化合物。
表2.
實施例60：hvcam-1mrna的定量
在本實施例中，對組織培養(yǎng)細胞中的hvcam-1mrna進行定量，以測定當用本發(fā)明的化合物處理時hvcam轉錄的抑制作用。
將人臍靜脈內(nèi)皮細胞系(huv-ec-c)點板(5.0×103個細胞/孔)在96-孔板的100μlegm全基質(zhì)中，孵育24h后加入感興趣的化合物。細胞用在dmso中的受試化合物預處理1h，之后用腫瘤壞死因子-α(10ng/ml)刺激。細胞再孵育24h，之后收集。收集細胞時，細胞用200μlpbs沖洗。將細胞裂解液(70μl)加入細胞10min，然后按照應用方案使用“mrnacatcherplus板”(invitrogen)制備。
然后將洗脫的mrna用于一步定量實時pcr反應，使用ultrasense試劑盒的組分連同appliedbiosystems引物-探針混合物。10μl模板用1.75μl的hvcam-1引物探針和1μl的h親環(huán)素引物探針擴增，反應多重進行。分析實時pcr數(shù)據(jù)，將hvcam-1的ct值標準化為h親環(huán)素，之后測定每種未知樣品相對于對照的誘導倍數(shù)。
表3中，活性化合物是以小于或等于10μm濃度引起≥vcam-1mrna20％抑制的化合物。
表3.