本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)用zn-mn-cu系鋅合金及其制備方法，具體涉及一種zn-mn-cu系鋅合金的制備方法及其在可降解醫(yī)用植入體中的應(yīng)用，屬于醫(yī)用可降解金屬材料成分設(shè)計(jì)和制備技術(shù)領(lǐng)域。

技術(shù)背景

金屬材料、無(wú)機(jī)材料、高分子材料、復(fù)合材料及仿生材料等是目前應(yīng)用于臨床生物醫(yī)用的材料，其中醫(yī)用金屬材料因力學(xué)性能和加工性能較好而獲得了最廣泛的應(yīng)用，如：316l不銹鋼、co-cr-mo合金、we43鎂稀土合金、ti-6al-4v合金、zn-mg合金、純鐵等。這些材料可分為2類(lèi)，一類(lèi)為在人體內(nèi)可降解的材料，另一類(lèi)為在人體內(nèi)不可降解的材料。在人體內(nèi)不可降解的材料，如316l不銹鋼、ti-6al-4v合金、co-cr-mo合金等，為永久性植入，當(dāng)植入體在人體內(nèi)的服役期滿(mǎn)后必須通過(guò)二次手術(shù)取出，給患者增添了生理痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而在人體內(nèi)可降解的材料，如純鐵、鎂合金、鋅合金等，適于需要臨時(shí)服役的器件，如血管支架、尿道支架、骨折固定板等。這些器件植入人體起到輔助和促進(jìn)組織修復(fù)的作用，隨著組織修復(fù)逐漸完成，這些器件被體液逐漸降解，其分解產(chǎn)物一部分被人體吸收促進(jìn)組織修復(fù)，另一部分通過(guò)新陳代謝排出體外，無(wú)需二次手術(shù)取出，不會(huì)給患者增加苦痛和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。可降解醫(yī)用生物金屬材料已成為當(dāng)前國(guó)際生物材料領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

近年來(lái)，可降解生物醫(yī)用鎂合金材料成為研究的熱點(diǎn)之一，開(kāi)發(fā)了一系列的生物醫(yī)用可降解鎂合金，以含稀土元素的鎂合金最具臨床使用前景。德國(guó)biotronik公司用mg-re(稀土)合金制備的dreams1g血管支架，材料的抗拉強(qiáng)度達(dá)195mpa，但延伸率只有2％，吸收周期為0.5年。由此可知目前鎂合金作為可降解生物醫(yī)用材料存在的主要問(wèn)題是塑性較低以及在人體中被腐蝕的速度太快。

最近，鋅合金作為可降解生物醫(yī)用材料得到了人們的關(guān)注，相關(guān)研究尚在起步階段。在傳統(tǒng)工程應(yīng)用中，金屬zn常作為犧牲陽(yáng)極材料涂層對(duì)基體金屬起到防腐蝕保護(hù)作用，如，熱鍍鋅鋼材。但在生物醫(yī)用領(lǐng)域，與鎂相比，金屬鋅及其合金具有更高的腐蝕電位，因此比鎂的腐蝕速度慢，更加符合臨床需求，有望成為新型生物醫(yī)用可降解植入材料。中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利cn104212998a中公布了一種zn-mg系鋅合金及其制備方法與應(yīng)用，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利cn104195369b中公布了一種zn-ca系鋅合金及其制備方法與應(yīng)用，中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利cn102011029a中公布了一種拉鏈牙帶用zn-cu-al-mg系合金及其制備方法。

鋅、錳和銅均是人體需要的金屬元素。鋅在人體中作用非常大，有生命的火花塞之稱(chēng)。人體正常含鋅量為2～3克，成人每天需要鋅13-15毫克，它是人體內(nèi)多種酶的主要成分。鋅分布于大部分組織器官中，其中肝臟、肌肉和骨骼中含量較高。人體缺鋅將會(huì)視覺(jué)惡化、傷口和創(chuàng)傷愈合速度變慢、身體和智力發(fā)育不良，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致侏儒癥。錳在人體中的作用也不小，中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)制定的錳的安全和適宜的攝入量參考指標(biāo)中，各年齡階段人群對(duì)應(yīng)的指標(biāo)有所差異，其中11歲以上各年齡段人群每天均為2～3毫克。人體缺錳會(huì)影響骨骼的正常生長(zhǎng)和發(fā)育，影響糖的新陳代謝，引發(fā)神經(jīng)衰弱綜合癥，加速人體衰老等嚴(yán)重后果。銅也是人體必需的元素，世界衛(wèi)生組織建議成人每公斤體重每天應(yīng)攝入0.03毫克銅，孕婦和嬰兒應(yīng)加倍。銅是人體多種蛋白的組成元素，對(duì)中樞神經(jīng)、免疫系統(tǒng)、大腦、肝臟和心臟等多個(gè)臟器的發(fā)育和功能有重要影響。銅在人體內(nèi)含量約100～150毫克，是人體中含量位居第二的必需微量金屬元素。缺銅會(huì)引發(fā)骨質(zhì)酥松，導(dǎo)致貧血、冠心病、不孕癥等。

目前國(guó)內(nèi)外還沒(méi)有文獻(xiàn)和專(zhuān)利報(bào)道本專(zhuān)利所發(fā)明的zn-mn-cu系鋅合金的制備方法及性能，并提出將這種zn-mn-cu系鋅合金用作可降解生物醫(yī)用材料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種zn-mn-cu系鋅合金及其制備與應(yīng)用方法，涉及一種zn-mn-cu系鋅合金的制備方法及其在可降解醫(yī)用植入體中的應(yīng)用。本發(fā)明制備的鋅合金具有優(yōu)異的綜合力學(xué)性能，能夠在生物體內(nèi)提供長(zhǎng)期有效的支撐力，具有優(yōu)異的細(xì)胞相容性、血液相容性和組織、器官相容性，可用于生物醫(yī)用植入體的制備。

本發(fā)明提供的zn-mn-cu系鋅合金，包括zn元素、mn元素和cu元素。合金元素成分范圍是0.1～5％的mn，0.1～2％的cu，余量為zn，上述成分以質(zhì)量百分比計(jì)算，所述zn-mn-cu合金中mn的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)范圍是0.1～5％；cu的百分?jǐn)?shù)范圍是0.1～2％。

如上所述的zn-mn-cu系鋅合金，合金元素按重量百分比計(jì)算：

(1)由98.5％～99.6％的zn，0.3％～0.8％的mn和0.1％～0.7％cu組成；

(2)由98.8％的zn、0.8％的mn和0.4％的cu組成；

(3)由99.2％的zn、0.4％的mn和0.4％的cu組成。

本發(fā)明制備的zn-mn-cu系鋅合金為致密結(jié)構(gòu)，具備良好的組織相容性，是一種可靠的生物醫(yī)用植入材料。

如上所述的zn-mn-cu系鋅合金的制備方法，具體制備步驟如下：

1)鑄造：以純zn、純mn和純cu為原料，在氬氣氣氛保護(hù)的真空感應(yīng)熔煉爐中，在750～800℃精煉3～7分鐘，然后澆入模具空冷至室溫；

2)塑性加工：塑性加工方法包括軋制、擠壓和拉拔中至少一種。

如上所述的zn-mn-cu系鋅合金所述軋制分為2種軋制工藝路線(xiàn)，按這2種工藝路線(xiàn)的任何一種都可制得成品板材：

(1)熱軋：溫度為250～380℃；

(2)熱軋→冷軋：熱軋溫度為250～380℃，冷軋溫度為室溫；上述熱軋和冷軋的變形量為20～95％。

進(jìn)一步的，所述擠壓溫度為200～350℃進(jìn)行，擠壓比為10～90。

進(jìn)一步的，所述拉拔溫度為室溫至250℃，拉拔面縮率為5～95％。

如上所述鋅合金的表面還可涂覆可降解高分子涂層、陶瓷涂層或藥物涂層。

所述可降解高分子涂層、所述陶瓷涂層和所述藥物涂層的厚度均可為0.01～5mm。

所述可降解高分子涂層的制備材料可為下述至少一種：聚乳酸(pla)、l-聚乳酸(plla)、聚羥基乙酸(pga)、聚乙酸內(nèi)脂(pcl)、聚氰基丙烯酸脂(paca)、聚對(duì)二氧雜環(huán)乙烷酮(poly-(p-dioxanone))。

所述陶瓷涂層的制備材料可為下述至少一種：羥基磷灰石(hydroxyapatite)、磷酸三鈣(tcp)或磷酸四鈣(ttcp)。

所述藥物涂層可為下述至少一種：雷帕霉素(rapa)及其衍生物涂層，如羥乙基衍生物依維莫司(everolimus)涂層。

本發(fā)明利用zn及zn合金可在生物體內(nèi)降解的特點(diǎn)，選擇對(duì)人體有益的mn元素和cu元素作為合金元素改善純zn的力學(xué)性能。本發(fā)明的zn-mn-cu系合金的力學(xué)性能符合醫(yī)用植入體材料的強(qiáng)度和塑性要求，同時(shí)又可體內(nèi)降解，既可以克服mg及mg合金降解速率過(guò)快導(dǎo)致植入體內(nèi)力學(xué)性能快速喪失的缺點(diǎn)，又不存在ti及ti合金、不銹鋼、co-cr-mo合金等醫(yī)用金屬材料不可降解的問(wèn)題。本發(fā)明的zn-mn-cu系鋅合金兼具可生物降解和長(zhǎng)期有效的特點(diǎn)。

本發(fā)明提供的zn-mn-cu系鋅合金可用于制備如下醫(yī)用植入體：心臟支架、尿道支架、腸道支架、氣管支架、膽道支架、骨組織修復(fù)支架、接骨器、固定線(xiàn)、固定螺絲、固定針、夾骨板、牙髓針或牙齒填充材料。

本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明設(shè)計(jì)的zn-mn-cu系鋅合金，含量最多的合金元素采用低成本的mn元素，且合金元素總含量低，合金的成本低，適于大范圍推廣使用；

(2)本發(fā)明制備的zn-mn-cu系鋅合金的力學(xué)性能符合醫(yī)用植入體材料的強(qiáng)度和塑性要求，同時(shí)可體內(nèi)降解，具有適宜的體內(nèi)降解速度，可提供長(zhǎng)期有效的支撐效果；

(3)本發(fā)明設(shè)計(jì)的zn-mn-cu系鋅合金用于可降解醫(yī)用植入體時(shí)，在植入一段時(shí)間內(nèi)能發(fā)揮金屬材料高強(qiáng)度的優(yōu)勢(shì)，完成植入體的功能。植入人體病變部位后，隨著病變部位的修復(fù)，其被人體體液逐漸腐蝕降解，最終被完全降解。降解過(guò)程中釋放的mn離子可以促進(jìn)組織器官的生長(zhǎng)復(fù)原，并且具有減少肝臟內(nèi)脂肪含量、促進(jìn)膽固醇合成等諸多益處。降解過(guò)程中釋放的cu離子構(gòu)成含銅酶與銅結(jié)合蛋白，參與鐵的代謝和紅細(xì)胞生成。未能被人體吸收的zn、mn和cu可以通過(guò)人體新陳代謝排出體外。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1制備的鑄造zn-mn-cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)。

其中圖1a為鑄造zn-0.8mn-0.4cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)，

圖1b為鑄造zn-0.4mn-0.4cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)；

圖2為實(shí)施例2制備的熱軋zn-mn-cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)。

其中圖2a熱軋zn-0.8mn-0.4cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)，

圖2b熱軋zn-0.4mn-0.4cu系鋅合金的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)，

圖3為實(shí)施例2制備的熱軋zn-0.4mn-0.4cu合金在模擬體液中的電化學(xué)腐蝕極化曲線(xiàn)。

具體實(shí)施方式

下述實(shí)施例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特別說(shuō)明，均為常規(guī)方法。

下述實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特別說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。

下述實(shí)施例中所用的百分含量，如無(wú)特別說(shuō)明，均為質(zhì)量百分含量。

實(shí)施例1：

制備鑄造zn-mn-cu系合金并測(cè)量材料的力學(xué)性能。

以純zn(99.99％)、純mn(99.9％)、純cu(99.9％)作為原料，按下述2種質(zhì)量百分比混合，放入真空感應(yīng)熔煉爐中的al2o3坩堝中：(1)98.8％的zn、0.8％的mn和0.4％的cu；(2)99.2％的zn、0.4％的mn和0.4％的cu。先抽真空，待真空感應(yīng)熔煉爐內(nèi)氣壓將至30pa后通入氬氣，使氬氣壓力達(dá)0.04mpa。然后在氬氣保護(hù)下加熱裝有原料的al2o3坩堝，在760℃精煉5分鐘，然后將合金熔體澆入直徑75mm的圓柱形高純石墨模具中，空冷至室溫，制得zn-0.8mn-0.4cu和zn-0.4mn-0.4cu合金鑄錠。

按照gb/t228.1-2010《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分，室溫試驗(yàn)方法》制備圓棒拉伸試驗(yàn)樣品，采用萬(wàn)能材料力學(xué)試驗(yàn)機(jī)在室溫下進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，拉伸應(yīng)變速率為10^-3/s。鑄造zn-mn-cu系鋅合金的拉伸工程應(yīng)力應(yīng)變曲線(xiàn)如圖1所示，由圖1a可得鑄造zn-0.8mn-0.4cu合金的拉伸屈服強(qiáng)度為113.2mpa，抗拉強(qiáng)度為120.1mpa，延伸率為0.44％；由圖1b可得鑄造zn-0.4mn-0.4cu合金的抗拉強(qiáng)度為83.9mpa，延伸率為0.25％，因?yàn)檠由炻侍碗y以采用工程常用的rp0.2作為屈服強(qiáng)度，因此取rp0.1作為屈服強(qiáng)度，其值為76.7mpa。

實(shí)施例2：

制備熱軋zn-mn-cu系合金板材并測(cè)量材料的力學(xué)和腐蝕性能。

按照實(shí)施例1中提供的方法制備zn-mn-cu系合金鑄錠，從鑄錠上切取厚度為30mm的板材。熱軋前先對(duì)板材進(jìn)行預(yù)熱，工藝制度為320℃保溫1小時(shí)。然后從加熱爐中將板材取出送入熱軋機(jī)，經(jīng)過(guò)5道次熱軋將其厚度減至5mm，熱軋變形量達(dá)83.3％。

按照gb/t228.1-2010《金屬材料拉伸試驗(yàn)第1部分，室溫試驗(yàn)方法》制備板拉伸試驗(yàn)樣品，采用萬(wàn)能材料力學(xué)試驗(yàn)機(jī)在室溫下進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，拉伸應(yīng)變速率為10^-3/s。熱軋zn-mn-cu系合金的拉伸工程應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)如圖2所示，由圖2a可得熱軋zn-0.8mn-0.4cu合金的拉伸屈服強(qiáng)度為195.5mpa，抗拉強(qiáng)度為277.5mpa，延伸率為15.3％；由圖2b可得熱軋zn-0.4mn-0.4cu合金的拉伸屈服強(qiáng)度為198.4mpa，抗拉強(qiáng)度為292.4mpa，延伸率為29.6％。

從熱軋zn-0.4mn-0.4cu合金上切取尺寸為2mm(厚)×10mm×10mm的樣品，用800#至2000#的sic砂紙打磨樣品表面，然后機(jī)械拋光。樣品清洗烘干后，浸泡在ph值為7.40的模擬體液(在1000ml的模擬體液中按順序添加下列物質(zhì)：8.035gnacl，0.355gnahco3，0.225gkcl，0.231gna2hpo4·3h2o，0.311gmgcl2·6h2o，39ml1.0m·hcl，0.292gcacl2，0.072gnaso4，6.118gtris，0～5ml1.0m·hcl)中，保持模擬體液的溫度為37℃，在其中浸泡5分鐘后開(kāi)始測(cè)量電化學(xué)腐蝕極化曲線(xiàn)，掃描速度為1mv/s。圖3為測(cè)量結(jié)果，從中計(jì)算可得熱軋zn-0.4mn-0.4cu合金的腐蝕速率為0.056mm/年。

實(shí)施例3：

制備冷軋zn-mn-cu系合金板材。

按實(shí)施例1提供的方法制備zn-mn-cu系合金鑄錠，從鑄錠上切取厚度為30mm的板材。先進(jìn)行熱軋，熱軋前先對(duì)板材進(jìn)行預(yù)熱，工藝制度為320℃保溫1小時(shí)。然后從加熱爐中將板材取出送入熱軋機(jī)，經(jīng)過(guò)2道次熱軋將其厚度減至15mm，熱軋變形量是50％。待熱軋板材的溫度降為室溫，將其送入冷軋機(jī)，經(jīng)過(guò)4個(gè)道次將其厚度減至3mm，冷軋變形量是80％。

實(shí)施例4：

制備擠壓zn-mn-cu系合金棒材。

按實(shí)施例1提供的方法制備zn-mn-cu系合金鑄錠，從鑄錠上切取直徑為40mm的棒材。擠壓前對(duì)棒材進(jìn)行預(yù)熱，工藝制度為300℃保溫2小時(shí)。然后從加熱爐中取出棒材放入正向擠壓機(jī)中，經(jīng)過(guò)1道次擠出直徑為8mm的棒材，擠壓比是25。

實(shí)施例5：

制備拉拔zn-mn-cu系合金線(xiàn)材。

按實(shí)施例1提供的方法制備zn-mn-cu系合金鑄錠，從鑄錠上切取直徑為30mm的棒材。擠壓前對(duì)棒材進(jìn)行預(yù)熱，工藝制度為300℃保溫2小時(shí)。然后從加熱爐中取出棒材放入擠壓機(jī)中，經(jīng)過(guò)1道次擠出直徑為5mm的棒材，擠壓比是36。將直徑為5mm的棒材在室溫通過(guò)3個(gè)道次冷拉拔成直徑為2mm的線(xiàn)材，拉拔總面縮率是84％。

實(shí)施例6：

在zn-mn-cu系合金表面涂覆治療性藥物雷帕霉素(rapa)和可降解聚合物聚乳酸(pla)。

從實(shí)施例2制備的熱軋zn-mn-cu系合金板材上取樣品，用800#至2000#的sic砂紙打磨樣品表面，機(jī)械拋光，然后在去離子水中用超聲波清洗機(jī)清洗15分鐘，取出干燥。將樣品置于超聲霧化噴涂機(jī)內(nèi)進(jìn)行噴涂處理，在推進(jìn)器中盛放攜帶雷帕霉素的聚乳酸-氯仿均勻溶液，其中氯仿為有機(jī)溶劑。雷帕霉素與聚乳酸的比例為1:8，聚乳酸與氯仿的體積比為1:15。涂覆層的厚度為50μm。將涂覆后的樣品放入真空干燥箱中，在37℃干燥18小時(shí)，去除殘余的氯仿。