本申請涉及一種對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

重酒石酸卡巴拉汀（rivastigminetartrate），化學(xué)名稱（s）-n-乙基-n-甲基-3-[1-（二甲氨基）-乙基]氨基甲酸苯酯-2r,3r-酒石酸氫鹽]（結(jié)構(gòu)式見下式），是一種氨基甲酸酯類腦組織選擇性膽堿酯酶抑制劑。原研公司為諾華公司，1997年12月以商品名exelon^?（艾斯能^?）在瑞士上市，并于2000年4月在fda獲批，用于治療療輕、中度阿爾茨海默型癡呆，即可疑阿爾茨海默病或阿爾茨海默病。2006年7月，fda又批準(zhǔn)重酒石酸卡巴拉汀可用于治療帕金森病所導(dǎo)致的中、輕度癡呆，成為第一個fda批準(zhǔn)可用于治療帕金森病所致癡呆的藥物：

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技術(shù)實現(xiàn)要素：

卡巴拉汀歐洲藥典雜質(zhì)c（結(jié)構(gòu)式如下）是重酒石酸卡巴拉汀的合成中間體，在酸堿濕熱條件下，重酒石酸卡巴拉汀會脫去酒石酸，并進(jìn)一步降解為雜質(zhì)c。由于雜質(zhì)c無藥理作用，且可能存在毒副作用，應(yīng)嚴(yán)格控制其含量限度。根據(jù)本申請一種對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制備方法，申請人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制劑中微晶纖維素重量比不低于55%時，可以穩(wěn)定雜質(zhì)c的含量，抑制重酒石酸卡巴拉汀降解為雜質(zhì)c，目前歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)為雜質(zhì)c含量不得高于0.1%：

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一方面，本申請涉及對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纖維素不低于55份，其他填充劑0-41份，崩解劑1-10份，潤滑劑0.1-2份。

對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片制備方法包括如下步驟：取所述重酒石酸卡巴拉汀、所述填充劑、所述崩解劑、所述潤滑劑進(jìn)行預(yù)處理；取所述預(yù)處理后重酒石酸卡巴拉汀、填充劑加入潤濕劑得軟材；取所述軟材通過篩網(wǎng)得到顆粒；顆粒干燥后折算崩解劑和潤滑劑用量，加入崩解劑和潤滑劑混合均勻，得總混物料；取所述總混物料進(jìn)行壓片。

根據(jù)本申請對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制備方法，采用重酒石酸卡巴拉汀與輔料通過濕法制粒工藝，與外加物料混合均勻后，進(jìn)行壓片。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀2-10份，微晶纖維素不低于55份，其他填充劑0-41份，崩解劑1-10份，潤滑劑0.1-2份。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，填充劑除微晶纖維素外還包括甘露醇、乳糖、淀粉中的一種或幾種，優(yōu)選為乳糖。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮中的一種或幾種，優(yōu)選為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅中的一種或幾種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纖維素重量份數(shù)不低于55份，例如60份，例如65份，例如70份，例如75份，例如80份，例如85份，例如90份。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，微晶纖維素重量份數(shù)優(yōu)選為不低于60份。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片微晶纖維素型號可以是ph101、ph102、ph105、ph112和ph301。

在某些實施方案中，所述對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀2.4-7.2份，微晶纖維素不低于60份，其他填充劑0-35份，崩解劑2-10份，潤滑劑0.5-1.5份。

在某些實施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀為2.4-4.8份，微晶纖維素為58-62份，其他填充劑為34-36份，崩解劑為2-5份，潤滑劑為0.5-1份。

在某些實施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀優(yōu)選為2.4-4.8份，微晶纖維素優(yōu)選為60份，其他填充劑優(yōu)選為34-35份，崩解劑優(yōu)選為2-4份，潤滑劑優(yōu)選為0.5-0.7份。

在某些實施方案中，所述的重酒石酸卡巴拉汀片，包括如下重量份數(shù)的組分：重酒石酸卡巴拉汀為2.4份，微晶纖維素為60份，其他填充劑為34.2份，崩解劑為2.9份，潤滑劑為0.5份。

另一方面，本申請涉及重酒石酸卡巴拉汀片的制備方法，其包括如下步驟：

（1）取重酒石酸卡巴拉汀、填充劑、崩解劑、潤滑劑進(jìn)行預(yù)處理；

（2）取預(yù)處理后重酒石酸卡巴拉汀、填充劑充分混合均勻后，加入潤濕劑，攪拌均勻后得軟材；

（3）取軟材通過篩網(wǎng)制得濕顆粒；

（4）取濕顆粒通過干燥后得到干燥顆粒，整粒，外加崩解劑和潤滑劑充分混合均勻，得總混物料；

（5）將總混物料進(jìn)行壓片。

在某些實施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制備方法，其中步驟（1）

包括將重酒石酸卡巴拉汀粉碎通過篩網(wǎng)，所述篩網(wǎng)目數(shù)為60-120目；將填充劑、崩解劑、潤滑劑過篩處理，所述篩網(wǎng)目數(shù)為60-100目；或者步驟（3）包括所述濕顆粒通過粒徑為10-30目的篩網(wǎng)制得；或者步驟（4）包括所述干燥顆粒水分含量為1%-3%，所述干燥顆粒整粒后粒徑為16-40目。

在某些實施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制備方法，所述潤濕劑為純化水、乙醇或者二者組成的混合物。

在某些實施方案中，所述重酒石酸卡巴拉汀片的制備方法，微晶纖維素在片劑中的加入方式可以是內(nèi)加、外加、內(nèi)外加。其中內(nèi)加是指在濕法制粒前加入微晶纖維素，微晶纖維素與重酒石酸卡巴拉汀和乳糖一同濕法制粒；外加是指在濕顆粒烘干后與潤滑劑一起加入微晶纖維素；內(nèi)外加為一部分微晶纖維素在濕法制粒前加入，另一部分微晶纖維素在濕顆粒烘干后加入。

具體實施方式

下面用實施例來進(jìn)一步說明本申請，進(jìn)一步了解一種對于雜質(zhì)c穩(wěn)定的重酒石酸卡巴拉汀片及其制備方法，但本申請不受其限制。

以下各實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機(jī)進(jìn)行壓制，片重為100mg，并均將硬度控制在40-60n的范圍內(nèi)。雜質(zhì)c結(jié)構(gòu)式如下：

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實施例12mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過80目篩，乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過30目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于50-55℃干燥至顆粒水分為2.5%左右，并用40目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例22.4mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過16目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于熱循環(huán)烘箱中45-55℃干燥至顆粒水分為2%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例34.8mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過60目篩，微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，硬脂酸富馬酸鈉過80目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、內(nèi)加微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量30%（乙醇/水）作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過10目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中45-55℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用16目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算外加微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸富馬酸鈉用量，混合均勻后壓片。

實施例44.8mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過60目篩，淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、淀粉、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量乙醇作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過24目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中45-55℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例56mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過60目篩，甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、甘露醇、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量乙醇作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過24目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中45-55℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算交聯(lián)聚維酮和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例68mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過120目篩，乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過100目篩，二氧化硅過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入50%（乙醇/水）作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過16目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于烘箱中45-55℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用30目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化硅用量，混合均勻后壓片。

實施例77.2mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過120目篩，淀粉、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別過100目篩，硬脂酸鎂過80目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、淀粉、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入50%（乙醇/水）作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過30目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中50-60℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用40目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例83mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉分別過60目篩，硬脂酸富馬酸鈉過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過30目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中50-60℃干燥至顆粒水分為1.5%左右，并用40目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算外加微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸富馬酸鈉用量，混合均勻后壓片。

實施例910mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素ph301、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過100目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纖維素ph301于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過30目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中50-60℃干燥至顆粒水分為3%左右，并用30目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例107.2mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素ph102、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂分別過80目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纖維素ph102于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入乙醇作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過16目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于流化床中50-60℃干燥至顆粒水分為2.5%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

實施例112.4mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素ph101和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、內(nèi)加微晶纖維素ph101于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過16目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于熱循環(huán)烘箱中45-55℃干燥至顆粒水分為2%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算外加微晶纖維素ph101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

對比實施例12.4mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過100目篩，乳糖、微晶纖維素ph101和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，硬脂酸鎂過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過16目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于熱循環(huán)烘箱中45-55℃干燥至顆粒水分為2%左右，并用24目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算外加微晶纖維素ph101、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂用量，混合均勻后壓片。

對比實施例24.8mg規(guī)格重酒石酸卡巴拉汀片的制備

處方組成：

制備工藝：

（1）原輔料預(yù)處理：將重酒石酸卡巴拉汀粉碎過80目篩，乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂分別過60目篩，備用；

（2）制軟材：稱取預(yù)處理過的處方量的重酒石酸卡巴拉汀、乳糖、微晶纖維素于濕法制粒機(jī)中混合均勻；向濕法制粒機(jī)中加入適量純化水作為潤濕劑，攪拌均勻得軟材；

（3）濕法制粒：將軟材通過30目篩制濕顆粒；

（4）顆粒干燥：將所述濕顆粒于50-55℃干燥至顆粒水分為2.5%左右，并用40目篩網(wǎng)整粒；

（5）壓片：折算崩解劑和潤滑劑用量，混合均勻后壓片。

實驗結(jié)果：

1、取所述樣品于光照強(qiáng)度5000lx±500lx、高溫（40℃、60℃）、高濕（rh92.5％、rh75%）條件下分別放置10天，考察雜質(zhì)c的增長情況，結(jié)果如下：

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由上述實驗結(jié)果可知，重酒石酸卡巴拉汀原料藥和對比實施例1、2在光照條件下雜質(zhì)c增幅較小，主要是在高溫（40℃、60℃）、高濕（rh92.5％、rh75%）條件下增幅較大，，含量超過0.1%，按照本申請實施例1-11制備成重酒石酸卡巴拉汀片后，雜質(zhì)c的增幅明顯降低，說明本申請的處方組成和制備方法可以很好抑制雜質(zhì)c的產(chǎn)生。

2、取所述樣品分別于溫度25±2℃、相對濕度rh60±5%條件下放置至12個月，考察雜質(zhì)c的增長情況，結(jié)果如下：

。

由上述實驗結(jié)果可知，重酒石酸卡巴拉汀原料藥和對比實施例1、2在溫度25±2℃、相對濕度rh60±5%長期條件放置12個月，雜質(zhì)c增幅較大，含量超過0.1%，按照本申請實施例1-11制備成重酒石酸卡巴拉汀片后，雜質(zhì)c的增幅明顯降低，說明本申請的處方組成和制備方法可以很好抑制雜質(zhì)c的產(chǎn)生。

2、取所述樣品于溫度40±2℃、相對濕度rh75±5%條件下放置至6個月，考察雜質(zhì)c的增長情況，結(jié)果如下：

。

由上述實驗結(jié)果可知，重酒石酸卡巴拉汀原料藥和對比實施例1、2在溫度40±2℃、相對濕度rh75±5%條件放置12個月后，雜質(zhì)c增幅較大，含量超過0.1%，按照本申請實施例1-11制備成重酒石酸卡巴拉汀片后，雜質(zhì)c的增幅明顯降低，說明本申請的處方組成和制備方法可以很好抑制雜質(zhì)c的產(chǎn)生。

綜上，根據(jù)本申請實施例1-11制備成重酒石酸卡巴拉汀片后，雜質(zhì)c的增幅明顯降低，且含量小于0.1%，在可接受的范圍內(nèi)，說明本申請的處方組成和制備方法可以很好抑制雜質(zhì)c的產(chǎn)生，提高重酒石酸卡巴拉汀片的穩(wěn)定性。

盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實施例，可以理解的是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對上述實施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。