3,4?二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含該化合物的組合物與流程

文檔序號：11675134閱讀：255來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

本申請是2012年11月02日提交的發(fā)明名稱為“3,4-二取代的吡啶化合物、其使用方法以及包含該化合物的組合物”的第201280065915.x號(國際申請?zhí)杙ct/us2012/063415)中國專利申請的分案申請。

交叉引用

本申請要求2011年11月3日提交的美國申請序列號61/555,450和2012年3月27日提交的美國申請序列號61/616,363的優(yōu)先權(quán)，該美國申請?zhí)卮送ㄟ^引用整體并入。

發(fā)明背景

尿酸是黃嘌呤氧化的結(jié)果。尿酸代謝病癥包括但不限于紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生、痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征(lesch-nyhansyndrome)、凱-賽二氏綜合征(kelley-seegmillersyndrome)、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬或結(jié)節(jié)病。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在某些實(shí)施方案中，本文提供了一種用于降低人的血清尿酸水平的化合物，其中該化合物是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在所述用途的化合物的一些實(shí)施方案中，向人施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，向人施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，向人施用約40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，向人施用約20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，向人施用少于20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，向人施用約5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，向人施用少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，向人施用約2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，向人施用少于2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，向人施用約1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在所述用途的化合物的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約2mg/dl。

在所述用途的化合物的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約60％。

在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約50％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約30％。

在某些實(shí)施方案中，所述化合物用于治療或預(yù)防以異常的組織或器官尿酸水平為特征的病狀。在一些實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hprt)缺乏癥或其組合。在特定實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)。

在所述用途的化合物的某些實(shí)施方案中，向人施用有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。在一些實(shí)施方案中，該第二藥劑是urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。在某些實(shí)施方案中，該urat1抑制劑是2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，該黃嘌呤氧化酶抑制劑是別嘌呤醇或非布索坦(febuxostat)。

在某些實(shí)施方案中，本文提供了降低人的血清尿酸水平的方法，其包括向人施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用少于100mg、少于50mg/天、約40mg/天、約20mg/天、少于20mg/天、約5mg/天、少于5mg/天、約2mg/天、少于2mg/天或約1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少0.8mg/dl、至少1mg/dl、至少2mg/dl或至少3mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或至少3mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或2mg/dl。

在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、約20％、約40％或約60％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％、至少20％、至少30％、約40％或約50％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％、至少20％、約20％或約30％。

在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療或預(yù)防以異常的組織或器官尿酸水平為特征的病狀。在某些實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hprt)缺乏癥或其組合。在特定實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)。

在某些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括施用有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。在一些實(shí)施方案中，該第二藥劑是urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。在某些實(shí)施方案中，該urat1抑制劑是2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一些實(shí)施方案中，該黃嘌呤氧化酶抑制劑是別嘌呤醇或非布索坦。

在某些實(shí)施方案中，本文提供了化合物在制備用于降低人血清尿酸水平的藥物中的用途，其中該化合物是2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

在化合物在藥物制備中的用途的一些實(shí)施方案中，向人施用少于100mg/天、少于50mg/天、約40mg/天、約20mg/天、少于20mg/天、約5mg/天、少于5mg/天、約2mg/天、少于2mg/天或約1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在化合物在藥物制備中的用途的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少0.8mg/dl、至少1mg/dl、至少2mg/dl或至少3mg/dl。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或至少3mg/dl。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl、至少1mg/dl或約2mg/dl。

在化合物在藥物制備中的用途的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％、至少20％、至少30％、至少40％、約20％、約40％或約60％。在某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％、至少20％、至少30％、約40％或約50％。在一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％、至少20％、約20％或約30％。

在化合物在藥物制備中的用途的某些實(shí)施方案中，該藥物用于治療或預(yù)防以異常的組織或器官尿酸水平為特征的病狀。在一些實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hprt)缺乏癥或其組合。在特定實(shí)施方案中，該病狀是痛風(fēng)。

在化合物在藥物制備中的用途的某些實(shí)施方案中，該藥物與有效治療痛風(fēng)的第二藥劑一起施用。在一些實(shí)施方案中，該第二藥劑是urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。在某些實(shí)施方案中，該urat1抑制劑是2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。在一些實(shí)施方案中，該黃嘌呤氧化酶抑制劑是別嘌呤醇或非布索坦。

具體而言，本發(fā)明涉及：

1.一種用于降低人的血清尿酸水平的化合物，其中該化合物為2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

2.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

3.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用約40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

5.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用約20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

6.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

7.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用約5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

8.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

9.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用約2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

10.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用少于2mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

11.如段1所述的用途的化合物，其中向人施用約1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

12.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

13.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。

14.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

15.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。

16.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

17.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

18.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

19.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

20.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。

21.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

22.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約2mg/dl。

23.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。

24.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。

25.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。

26.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。

27.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。

28.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。

29.根據(jù)段1-11中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約60％。

30.根據(jù)段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％。

31.根據(jù)段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。

32.根據(jù)段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。

33.根據(jù)段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。

34.根據(jù)段1-11或23-29中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約50％。

35.根據(jù)段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。

36.根據(jù)段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。

37.根據(jù)段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。

38.根據(jù)段1-11或23-34中的任一段所述的用途的化合物，其中在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約30％。

39.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中所述化合物用于治療或預(yù)防以異常的組織或器官尿酸水平為特征的病狀。

40.如段39所述的用途的化合物，其中所述病狀是痛風(fēng)、反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hprt)缺乏癥或其組合。

41.如段40所述的用途的化合物，其中所述病狀是痛風(fēng)。

42.根據(jù)前述段中的任一段所述的用途的化合物，其中向人施用有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。

43.如段42所述的用途的化合物，其中所述第二藥劑是urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。

44.如段43所述的用途的化合物，其中所述urat1抑制劑為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。

45.如段43所述的用途的化合物，其中所述黃嘌呤氧化酶抑制劑是別嘌呤醇或非布索坦。

附圖說明

本發(fā)明的新特征在隨附的權(quán)利要求中具體闡述。通過參考以下闡述了利用本發(fā)明原理的說明性實(shí)施方案的詳細(xì)描述和附圖，將會更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)，在附圖中：

圖1a示出了在實(shí)施例3所述的試驗(yàn)期間事件日程表的示意圖。

圖1b示出了在實(shí)施例5所述的試驗(yàn)期間事件日程表的示意圖。

圖2a示出了第1組(2mg，禁食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl)。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖2b示出了第1組(2mg，禁食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的血清尿酸從基線改變的％。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖3a示出了第2組(5mg，禁食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl)。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖3b示出了第2組和第3組(5mg，分別為禁食和進(jìn)食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的血清尿酸從基線改變的％。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖4a示出了第4組和第5組(20mg，分別為禁食和進(jìn)食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl)。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖4b示出了第4組和第5組(20mg，分別為禁食和進(jìn)食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的血清尿酸從基線改變的％。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖5a示出了第6組(40mg，禁食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl)。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖5b示出了第6組(40mg，禁食)在給藥后0-72小時(shí)所測得的血清尿酸從基線改變的％。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

圖6a示出了第1組、第2組、第4組和第6組在給藥(分別為2mg、5mg、20mg和40mg，全部禁食)后0-72小時(shí)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl)。

圖6b示出了第1組、第2組、第4組和第6組在給藥(分別為2mg、5mg、20mg和40mg，全部禁食)后0-72小時(shí)所測得的血清尿酸從基線改變的％。

圖7a示出了第7組中的12名受試者(1mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl；對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-12取平均值)，如實(shí)施例6a所述。

圖7b示出了第7組中的12名受試者(1mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的血清尿酸從基線改變的％(對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-12取平均值)，如實(shí)施例6a所述。

圖8a示出了第8組中的10名受試者(5mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl；對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-10取平均值)，如實(shí)施例6b所述。

圖8b示出了第8組中的10名受試者(1mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的血清尿酸從基線改變的％(對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-10取平均值)，如實(shí)施例6b所述。

圖9a示出了第9組中的11名受試者(10mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的絕對血清尿酸濃度(mg/dl；對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-11取平均值)，如實(shí)施例6c所述。

圖9b示出了第9組中的11名受試者(10mg，每天一次，10天)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的血清尿酸從基線改變的％(對安慰劑-受試者1、2和3取平均值；并對活性劑-受試者4-11取平均值)，如實(shí)施例6c所述。

圖10a示出了第7組、第8組和第9組(分別為1mg、5mg和10mg，每天一次，10天，合并安慰劑組)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的平均絕對血清尿酸濃度(mg/dl)，如實(shí)施例6所述。

圖10b示出了第7組、第8組和第9組(分別為1mg、5mg和10mg，每天一次，10天，合并安慰劑組)在標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)所測得的血清尿酸從基線改變的平均％，如實(shí)施例6所述。

發(fā)明詳述

本發(fā)明的新穎特征在所附權(quán)利要求書中詳細(xì)闡述。通過參考闡述了其中利用本發(fā)明原理的說明性實(shí)施方案的以下詳細(xì)描述，將會獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)的更好的理解。

盡管已在本文中顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的是，這些實(shí)施方案僅作為示例提供。在不背離本發(fā)明的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會想到眾多變化、改變和替代。應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方案可用于實(shí)施本發(fā)明。以下權(quán)利要求旨在限定本發(fā)明的范圍，并且因此涵蓋這些權(quán)利要求的范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同物。

本文使用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，不應(yīng)解釋為限制所述主題。

某些藥學(xué)術(shù)語

術(shù)語“患者”、“受試者”或“個(gè)體”可互換使用。如本文使用的，它們是指罹患病癥的個(gè)體等，涵蓋哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。這些術(shù)語均不需要個(gè)體處于醫(yī)學(xué)專業(yè)人員的醫(yī)護(hù)和/或監(jiān)督下。哺乳動(dòng)物是哺乳動(dòng)物綱中的任何成員，包括但不限于人；非人靈長類動(dòng)物，如黑猩猩和其他猿和猴的物種；農(nóng)畜，如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養(yǎng)動(dòng)物，如兔、狗和貓；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，包括嚙齒動(dòng)物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳動(dòng)物的實(shí)例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供的方法和組合物的一些實(shí)施方案中，個(gè)體是哺乳動(dòng)物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，個(gè)體是人。

本文使用的術(shù)語“治療”及其他語法等同物包括減輕、減退或緩解疾病或病狀或其一種或多種癥狀，預(yù)防額外的癥狀，緩解或預(yù)防癥狀的潛在代謝原因，抑制疾病或病狀，例如阻止疾病或病狀的發(fā)展，緩解疾病或病狀，使疾病或病狀消退，緩解由疾病或病狀引起的病狀，或終止疾病或病狀的癥狀，并且意在包括預(yù)防。這些術(shù)語進(jìn)一步包括獲得治療益處和/或預(yù)防益處。所謂治療益處是指所治療的潛在病癥的根除或緩解。另外，治療益處通過一種或多種與潛在病癥相關(guān)的生理癥狀的根除或緩解而獲得，從而在個(gè)體中觀察到改善，盡管該個(gè)體仍被該潛在病癥所困擾。對于預(yù)防益處，向處于發(fā)展特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體或向即使尚未診斷為疾病但報(bào)告了該疾病的一種或多種生理癥狀的個(gè)體施用組合物。

術(shù)語“約”通常是指本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)為等同于所列的數(shù)值的數(shù)字范圍(例如，具有相同的功能或結(jié)果)。在許多情況下，術(shù)語“約”可包括四舍五入為最接近的有效數(shù)的數(shù)字。在優(yōu)選的情況下，術(shù)語“約”意指在給定值或范圍的10％以內(nèi)。

本文使用的術(shù)語“施用”、“給藥”及類似術(shù)語是指可用于將化合物或組合物遞送至所需生物作用部位的方法。這些方法包括但不限于口服途徑、十二指腸內(nèi)途徑、腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)、局部和直腸給藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉可與本文所述的化合物和方法結(jié)合使用的給藥技術(shù)。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，口服施用本文所述的化合物和組合物。

本文使用的術(shù)語“有效量”、“治療有效量”或“藥學(xué)上有效的量”是指至少一種所施用的藥劑或化合物的足夠量，該量將在一定程度上緩解所治療的疾病或病狀的一或多種癥狀。結(jié)果可以是疾病的指征、癥狀或病因的減少和/或減輕，或生物系統(tǒng)的任何其他期望的變化。舉例而言，用于治療用途的“有效量”是包含2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的組合物提供疾病的臨床上顯著的減輕所需要的量。適當(dāng)?shù)摹坝行А绷吭趥€(gè)體與個(gè)體之間可能不同。在任何個(gè)別的情況下，適當(dāng)?shù)摹坝行А绷靠墒褂弥T如劑量遞增研究等技術(shù)來確定。

本文中與制劑、組合物或成分結(jié)合使用的術(shù)語“可接受的”是指對所治療個(gè)體的一般健康狀況沒有持續(xù)的有害作用。

本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指不會消除2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的生物活性或性質(zhì)且相對無毒的材料，如載體或稀釋劑，即，可向個(gè)體施用該材料而不會導(dǎo)致不期望的生物效應(yīng)或者不會與含有它的組合物中的任何組分以有害方式相互作用。

本文使用的術(shù)語“前藥”是指在向個(gè)體施用和隨后吸收后，經(jīng)由諸如通過代謝途徑的轉(zhuǎn)化等某些過程轉(zhuǎn)化成有活性的或活性更強(qiáng)的物質(zhì)的藥物前體。因此，該術(shù)語涵蓋在向接受者施用后能夠直接或間接地提供2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)活性代謝物或殘余物的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的任何衍生物。一些前藥在前藥上存在使其活性較低和/或賦予藥物溶解性或一些其他性質(zhì)的化學(xué)基團(tuán)。一旦該化學(xué)基團(tuán)從前藥上裂解和/或修飾，即生成活性藥物。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谀承┣樾蜗滤鼈兛赡鼙饶阁w藥物更易于給藥。例如，它們可通過口服給藥而成為生物可用的，而母體藥物則不行。尤其青睞的衍生物或前藥是當(dāng)向個(gè)體施用時(shí)提高2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的生物可用性(例如，通過使口服的化合物更易于吸收至血液中)或增強(qiáng)母體化合物向生物區(qū)室(例如腦或淋巴系統(tǒng))的遞送的那些衍生物或前藥。

本文使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的游離酸和堿的生物有效性且在生物學(xué)上或其他方面并非不合需要的鹽。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可與無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)及有機(jī)酸反應(yīng)，以形成藥學(xué)上可接受的鹽。這些鹽可在最終分離和純化過程中原位制備，或通過使處于游離堿形式的經(jīng)純化的化合物分別與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)并分離由此形成的鹽來制備。

本文使用的術(shù)語“藥物組合物”是指任選地與至少一種藥學(xué)上可接受的化學(xué)成分(例如但不限于載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、賦形劑等)混合的生物活性化合物。

本文使用的術(shù)語“載體”是指促進(jìn)化合物并入細(xì)胞或組織中的相對無毒的化合物或藥劑。

本文使用的術(shù)語“藥物組合”、“施用額外的療法”、“施用額外的治療劑”及類似術(shù)語是指由混合或組合超過一種活性成分而得到的藥物療法，且包括此類活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語“固定組合”是指2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和至少一種輔劑以單一實(shí)體或劑量的形式同時(shí)向個(gè)體施用。術(shù)語“非固定組合”是指2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和至少一種輔劑作為單獨(dú)的實(shí)體同時(shí)、并行或以可變間隔時(shí)限依次向個(gè)體施用，其中這樣的施用提供兩種或更多種化合物在個(gè)體體內(nèi)的有效水平。這些組合也適用于雞尾酒療法，例如三種或更多種活性成分的給藥。

本文使用的術(shù)語“共同施用”、“聯(lián)合施用”及其語法等同物或類似術(shù)語意在涵蓋向單一個(gè)體施用選定的治療劑，且意在包括通過相同或不同的給藥途徑或在相同或不同時(shí)間施用藥劑的治療方案。在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸將與其他藥劑共同施用。這些術(shù)語涵蓋向動(dòng)物施用兩種或更多種藥劑以使藥劑和/或其代謝物同時(shí)存在于動(dòng)物中。其包括以單獨(dú)的組合物同時(shí)施用，以單獨(dú)的組合物在不同時(shí)間施用，和/或以存在這兩種藥劑的組合物施用。因此，在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和其他藥劑以單一組合物施用。在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸和其他藥劑混合于組合物中。

本文使用的術(shù)語“代謝物”是指當(dāng)2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸代謝時(shí)形成的該化合物的衍生物。

本文使用的術(shù)語“活性代謝物”是指當(dāng)2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸代謝時(shí)形成的該化合物的生物活性衍生物。

本文使用的術(shù)語“代謝”是指特定物質(zhì)被生物體改變的過程(包括但不限于水解反應(yīng)和由酶催化的反應(yīng))的總和。因此，酶可使化合物產(chǎn)生特定結(jié)構(gòu)變化。舉例而言，細(xì)胞色素p450催化多種氧化和還原反應(yīng)，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化經(jīng)活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游離巰基上的轉(zhuǎn)移。關(guān)于代謝的進(jìn)一步的信息可自thepharmacologicalbasisoftherapeutics,第9版,mcgraw-hill(1996)獲得。

給藥方式

在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸單獨(dú)給藥或與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑在藥物組合物中聯(lián)合給藥。給藥可通過能使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸遞送至作用部位的任何方法來實(shí)現(xiàn)。這些方法包括但不限于經(jīng)由腸內(nèi)途徑(包括經(jīng)口、胃或十二指腸飼管、直腸栓劑及直腸灌腸劑)、腸胃外途徑(注射或輸注，包括動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、皮內(nèi)、十二指腸內(nèi)、髓內(nèi)、肌肉內(nèi)、骨內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、血管內(nèi)、靜脈內(nèi)、玻璃體內(nèi)、硬膜外及皮下)、吸入、經(jīng)皮、經(jīng)黏膜、舌下、頰部及局部(包括表皮外、真皮、灌腸劑、滴眼劑、滴耳劑、鼻內(nèi)、陰道)給藥來遞送，但最合適的途徑可取決于例如接受者的病狀和病癥。僅舉例而言，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可局部施用至需要治療的區(qū)域，例如，通過在手術(shù)期間進(jìn)行局部輸注、局部施涂(如乳膏或軟膏)、注射、導(dǎo)管或植入物，所述植入物由例如多孔、無孔或凝膠狀材料制成，包括膜，如硅橡膠(silastic)膜，或纖維。也可通過直接注射于病變組織或器官的部位進(jìn)行給藥。

在一些實(shí)施方案中，適于口服給藥的制劑以如下形式提供：離散單元，例如各自含有預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊劑或片劑；粉劑或顆粒劑；在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液；或水包油型液體乳液或油包水型液體乳液。在一些實(shí)施方案中，活性成分以大丸劑、藥糖劑或糊劑形式提供。

可口服使用的藥物制劑包括片劑、由明膠制成的推入配合式膠囊以及由明膠和諸如甘油或山梨糖醇的增塑劑制成的密封軟膠囊。片劑可通過任選地與一種或多種助劑一起壓制或模制來制備。壓制片劑可通過在合適的機(jī)器中壓制處于諸如粉末或顆粒的自由流動(dòng)形式的活性成分來制備，該活性成分任選地與粘合劑、惰性稀釋劑或潤滑劑、表面活性劑或分散劑混合。模制片劑可通過在合適的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末狀化合物的混合物來制備。在一些實(shí)施方案中，對片劑進(jìn)行包衣或刻痕并且配制，以便提供其中的活性成分的緩慢或控制釋放。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)為適于這種給藥的劑量。推入配合式膠囊可含有活性成分與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及任選的穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮于諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇的合適液體中。在一些實(shí)施方案中，添加穩(wěn)定劑。糖錠劑核心具有合適的包衣。為此，可使用濃縮糖溶液，其可任選地含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液以及合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。染料或色素可添加至片劑或糖錠劑包衣中以供標(biāo)識或表征活性化合物劑量的不同組合。

在一些實(shí)施方案中，藥物制劑配制成用于通過注射例如通過快速濃注或連續(xù)輸注來腸胃外給藥。用于注射的制劑可以以添加有防腐劑的單位劑型(例如在安瓿或多劑量容器中)提供。組合物可采用諸如在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有諸如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑的配制用劑。制劑可在單位劑量或多劑量容器例如密封的安瓿和小瓶中提供，并且可以以粉末形式或在冷凍干燥(凍干)條件下儲存，其僅需要在臨使用前添加無菌液體載體，例如鹽水或無菌無熱原水。即時(shí)注射溶液和懸浮液可由先前所述種類的無菌粉末、顆粒和片劑制備。

用于腸胃外給藥的制劑包括活性化合物的水性和非水性(油性)無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使制劑與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；以及可包括懸浮劑和增稠劑的水性和非水性無菌懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油，如芝麻油；或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯；或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，懸浮液也可含有合適的穩(wěn)定劑或增加2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的溶解度以允許制備高度濃縮的溶液的藥劑。

藥物制劑也可配制為遲效制劑(depotpreparation)。此類長效制劑可通過植入(例如皮下或肌肉內(nèi))或通過肌肉注射而施用。因此，例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可與適合的聚合或疏水性物質(zhì)(例如，作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂一起配制，或配制為微溶衍生物，例如配制為微溶鹽。

對于頰部或舌下給藥，組合物可采取以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑的形式。這樣的組合物可包含處于諸如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠的調(diào)味基質(zhì)中的活性成分。

藥物制劑也可配制為直腸組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有諸如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯的常規(guī)栓劑基質(zhì)。

藥物制劑可局部給藥，即非全身性給藥。這包括將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸外部施涂于表皮或口腔以及將其滴入耳、眼和鼻中，以使化合物不明顯進(jìn)入血流中。相比之下，全身性給藥是指經(jīng)口、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和肌肉內(nèi)給藥。

適于局部給藥的藥物制劑包括適于穿過皮膚滲透至炎癥部位的液體或半液體制劑，如凝膠、搽劑、洗劑、乳膏、軟膏或糊劑，以及適于眼、耳或鼻給藥的滴劑。用于局部給藥時(shí)，活性成分按重量計(jì)可占制劑的0.001％至10％w/w，例如1％至2％。然而，其可占制劑的多達(dá)10％w/w，但優(yōu)選地占制劑的小于5％w/w，更優(yōu)選0.1％至1％w/w。

用于經(jīng)吸入給藥的藥物制劑方便地從吹入器、噴霧器加壓包或其他遞送氣霧噴霧劑的適宜裝置來遞送。加壓包可包含合適的推進(jìn)劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可通過提供閥門以遞送經(jīng)計(jì)量的量來確定?；蛘?，對于經(jīng)吸入或吹入給藥而言，藥物制劑可采取干粉組合物的形式，例如具有合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以以單位劑型來提供，例如在膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，可借助于吸入器或吹入器從其施用粉末。

應(yīng)當(dāng)理解，除了上文具體提及的成分外，考慮到所討論的制劑的類型，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸還可包含本領(lǐng)域中常規(guī)的其他藥劑，例如，適于口服給藥的制劑可包含調(diào)味劑。

制劑

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可在諸如脂質(zhì)體的囊泡中遞送。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸也可在控制釋放系統(tǒng)中遞送，或者控制釋放系統(tǒng)可置于治療目標(biāo)附近。在一個(gè)實(shí)施方案中，可使用泵。

本文所述的藥物組合物也可含有處于適于口服使用的形式的活性成分，例如作為片劑、含錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。預(yù)期口服使用的組合物任選地根據(jù)已知方法制備，并且此類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和防腐劑的藥劑，以便提供藥學(xué)上精致且可口的制劑。片劑含有活性成分與適于制造片劑的藥學(xué)上可接受的無毒賦形劑的混合物。例如，這些賦形劑可以是：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以沒有包衣或通過已知技術(shù)包覆包衣以遮蔽藥物味道或延遲在胃腸道中的崩解和吸收，從而在較長時(shí)期內(nèi)提供持續(xù)作用。例如，可酌情使用水溶性味道遮蔽物質(zhì)，如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延時(shí)物質(zhì)，如乙基纖維素或乙酸丁酸纖維素。供口服使用的制劑也可以以硬明膠膠囊的形式提供，其中活性成分與諸如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土的惰性固體稀釋劑混合；或以軟明膠膠囊的形式提供，其中活性成分與諸如聚乙二醇的水溶性載體或諸如花生油、液體石蠟或橄欖油的油性介質(zhì)混合。

水性懸浮液含有活性物質(zhì)與適于制備水性懸浮液的賦形劑的混合物。這類賦形劑為：懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或環(huán)氧烷與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七亞乙基-氧基十六醇，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸正丙酯)、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑以及一或多種甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

合適的藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水以及各種有機(jī)溶劑。必要時(shí)，藥物組合物可含有其他成分，如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等等。因此，對于口服給藥，含有諸如檸檬酸的各種賦形劑的片劑可連同諸如淀粉、海藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽的各種崩解劑以及諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠的粘合劑一起使用。另外，諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石的潤滑劑通常適用于制片目的。類似類型的固體組合物也可以在軟和硬填充明膠膠囊中使用。因此，優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。當(dāng)希望將水性懸浮液或酏劑用于口服給藥時(shí)，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可與各種甜味劑或調(diào)味劑、著色物質(zhì)或染料以及需要時(shí)與乳化劑或懸浮劑以及諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合的稀釋劑組合。

油性懸浮液可通過使活性成分懸浮于例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油的植物油中或諸如液體石蠟的礦物油中來配制。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加諸如上文所述的甜味劑及調(diào)味劑來提供可口的口服制劑。可通過添加諸如丁基羥基茴香醚或α-生育酚的抗氧化劑來保存這些組合物。

適于通過添加水來制備水性懸浮液的可分散性粉劑和顆粒劑提供活性成分與分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑的混合物。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑由上文已提及的那些物質(zhì)來舉例說明。也可存在另外的賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑?？赏ㄟ^添加諸如抗壞血酸的抗氧化劑來保存這些組合物。

藥物組合物也可處于水包油型乳液的形式。油相可以是諸如橄欖油或花生油的植物油或諸如液體石蠟的礦物油，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)以及所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液也可含有甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑和抗氧化劑。

糖漿劑和酏劑可以用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味劑來配制。此類制劑也可含有緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和著色劑以及抗氧化劑。

藥物組合物可為無菌可注射水溶液的形式?？刹捎玫目山邮艿妮d體和溶劑包括水、林格氏液以及等滲氯化鈉溶液。無菌可注射制劑也可以是活性成分溶解于油相中的無菌可注射水包油型微乳液。例如，可首先將活性成分溶解于大豆油與卵磷脂的混合物中。接著將油性溶液引入水與甘油的混合物中并進(jìn)行處理以形成微乳液?？赏ㄟ^局部快速濃注將可注射溶液或微乳液引入個(gè)體的血流中?；蛘撸赡苡欣氖且跃S持2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的恒定循環(huán)濃度的方式施用溶液或微乳液。為維持這種恒定濃度，可使用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。這類裝置的一個(gè)實(shí)例為delteccadd-plus^tm5400型靜脈內(nèi)泵。藥物組合物可為用于肌肉內(nèi)和皮下給藥的無菌可注射水性或油性懸浮液的形式。這種懸浮液可根據(jù)已知技術(shù)使用上文已提及的那些合適的分散劑或潤濕劑及懸浮劑來配制。無菌可注射制劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可使用任何無刺激性的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯。此外，諸如油酸的脂肪酸也可用于制備注射劑。

藥物組合物也可以以用于藥物的直腸給藥的栓劑形式給藥?？赏ㄟ^將活性成分與合適的非刺激性賦形劑混合來制備這些組合物，該非刺激性賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體，因此將會在直腸中熔融從而釋放藥物。此類物質(zhì)包括可可脂、甘油化明膠、氫化植物油、不同分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。

對于局部使用，可使用含有2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的乳膏、軟膏、凝膠劑、溶液或懸浮液等。如本文中所用的局部應(yīng)用可包括口洗劑和含漱劑。

藥物組合物可經(jīng)由局部使用合適的鼻內(nèi)載體和遞送裝置以鼻內(nèi)形式給藥，或經(jīng)由經(jīng)皮途徑使用經(jīng)皮皮膚貼片給藥。對于以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)形式給藥，在整個(gè)給藥方案中，劑量給藥當(dāng)然是連續(xù)的而非間歇性的。

制劑可以方便地以單位劑型提供，并且可通過制藥領(lǐng)域中熟知的任何方法制備。所有方法包括使2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥或溶劑化物(“活性成分”)與構(gòu)成一種或多種助劑的載體相結(jié)合的步驟。一般而言，通過使活性成分與液體載體或粉碎的固體載體或此兩者均一且密切地結(jié)合，然后在需要時(shí)使產(chǎn)物成形為所需的制劑來制備所述制劑。

劑型

藥物組合物，例如，可為適于口服給藥的形式，如片劑、膠囊、丸劑、粉劑、持續(xù)釋放制劑、溶液、懸浮液；適于腸胃外注射的形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適于局部給藥的形式，如軟膏或乳膏；或適于直腸給藥的形式，如栓劑。藥物組合物可為適于單次施用精確劑量的單位劑型。藥物組合物可包括常規(guī)的藥用載體或賦形劑以及作為活性成分的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。另外，它可包括其他醫(yī)用或藥用藥劑、載體、佐劑等。

示例性的胃腸外給藥形式包括2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸在無菌水溶液例如丙二醇或右旋糖水溶液中的溶液或懸浮液。必要時(shí)，此類劑型可以適當(dāng)?shù)鼐彌_。

劑量

所施用的藥物組合物的量首先取決于所治療的哺乳動(dòng)物。在向人類個(gè)體施用藥物組合物的情況下，日劑量通常由處方醫(yī)師確定，其中劑量一般根據(jù)以下因素而變化：個(gè)體的年齡、性別、飲食、體重、一般健康狀況及反應(yīng)，個(gè)體癥狀的嚴(yán)重性，所治療的確切適應(yīng)癥或病狀，所治療的適應(yīng)癥或病狀的嚴(yán)重性，給藥時(shí)間，給藥途徑，組合物的處置，排出率，藥物組合，以及處方醫(yī)師的裁量。另外，給藥途徑也可根據(jù)病狀及其嚴(yán)重性而變化。優(yōu)選地，藥物組合物為單位劑型的形式。以這樣的形式，制劑再分成含有適量(例如，有效達(dá)到所需目的的量)的活性成分的單位劑量。針對具體情況確定適當(dāng)?shù)膭┝吭诒绢I(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。在一些情況下，可以以小于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的最佳劑量的較小劑量開始治療。此后，以小增量增加劑量直至達(dá)到這種情況下的最佳效果。為方便起見，可將總?cè)談┝糠珠_并在需要時(shí)在一天當(dāng)中逐份施用。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及(如適用)其他治療劑和/或療法的施用量及頻率將根據(jù)主治醫(yī)師(內(nèi)科醫(yī)師)在考慮如上所述的這些因素后的判斷來調(diào)整。因此，藥物組合物的給藥量可廣泛變化。

給藥可以以低于約50mg/kg體重/天的量來進(jìn)行(以單次或分次劑量給藥)。具體治療劑量可包括例如低于約1000mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸，優(yōu)選地包括例如低于約250mg。單位劑量的制劑中2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的量可根據(jù)具體應(yīng)用從低于約500mg、優(yōu)選從低于約100mg、更優(yōu)選從低于約50mg或從低于5mg起變化或調(diào)整。在一些情況下，低于上述范圍的下限的劑量水平可能已經(jīng)足夠，而在其他情況下可能在不引起任何有害副作用下采用更大的劑量，例如通過將這種更大的劑量分成若干小劑量，以供在一整天內(nèi)給藥。在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不是唯一治療的聯(lián)合應(yīng)用中，可施用較低的量并且仍具有治療或預(yù)防效果。

在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸每天施用一次。在其他實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸一天施用兩次。在一些實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸與食物一起施用。在其他實(shí)施方案中，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不與食物一起施用。

在題為“降低血清尿酸水平的方法”的部分以及實(shí)施例中所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的治療性給藥可用于治療本文所述的任何疾病。

聯(lián)合療法

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥可以作為單一療法施用，或與另一種或多種療法聯(lián)合施用。

例如，通過佐劑的施用可提高療效(即，佐劑本身可能僅具有最小的治療益處，但與另一治療劑聯(lián)合時(shí)，對個(gè)體的總體治療益處得到增強(qiáng))。或者，僅舉例而言，通過施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸與也具有治療益處的另一種治療劑(也包括治療方案)可提高個(gè)體體驗(yàn)到的益處。僅舉例而言，在痛風(fēng)的治療中，通過也向個(gè)體提供另一種用于痛風(fēng)的治療劑可獲得增加的治療益處。或者，其他一種或多種療法可包括但不限于物理療法、心理療法、放射療法、將敷布施用于病變區(qū)域、休息、改變飲食等。不管所治療的疾病、病癥或病狀如何，個(gè)體所體驗(yàn)到的總體益處可以是兩種療法或治療劑的益處的加和，或者個(gè)體可能體驗(yàn)到協(xié)同益處。

在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸與其他治療劑聯(lián)合施用的情況下，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸不必與其他治療劑在同一藥物組合物中施用，而可因不同的物理及化學(xué)特征而通過不同途徑施用。例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可經(jīng)口施用以產(chǎn)生及維持其良好的血液水平，而其他治療劑可以靜脈內(nèi)施用。因此，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可與其他治療劑并行(例如同時(shí)、基本上同時(shí)或在同一治療方案內(nèi))、依次施用或分開給藥。初始施用可根據(jù)本領(lǐng)域已知的已經(jīng)確立的方案進(jìn)行，然后，基于所觀察到的效果，熟練的臨床醫(yī)師可對劑量、給藥方式及給藥次數(shù)進(jìn)行修改。

其他治療劑的具體選擇將取決于主治醫(yī)師的診斷及其對個(gè)體的狀況及適當(dāng)治療方案的判斷。在一些實(shí)施方案中，其他藥劑為urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶(pnp)抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glut)抑制劑、glut-9抑制劑、溶質(zhì)運(yùn)載蛋白家族2(促進(jìn)型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體)成員9(slc2a9)抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(oat)抑制劑、oat-4抑制劑或其組合。在某些情況下，urat1為介導(dǎo)尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)的離子交換劑。在某些情況下，urati介導(dǎo)近端小管中的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)。在某些情況下，urati將在近端小管中的尿酸鹽交換為乳酸鹽及煙酸鹽。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，并進(jìn)一步氧化為尿酸。在某些情況下，黃嘌呤脫氫酶催化黃嘌呤、nad⁺和h2o轉(zhuǎn)化為尿酸鹽、nadh和h⁺。在一些實(shí)施方案中，其他藥劑為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸、別嘌呤醇、非布索坦(2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸)、fyx-051(4-(5-吡啶-4-基-1h-[1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-甲腈)、丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆、醋氨酚、類固醇、非固醇類抗炎藥(nsaid)、促腎上腺皮質(zhì)激素(acth)、秋水仙素、糖皮質(zhì)激素、雄激素、cox-2抑制劑、ppar促效劑、萘普生、司維拉姆、諾美婷(sibutmaine)、曲格列酮、吡格列酮(proglitazone)、另一種尿酸降低劑、氯沙坦、纖維酸、苯碘達(dá)隆、水楊酸鹽(salisylate)、氨氯地平(anlodipine)、維生素c或其組合。

疾病

本文描述了對罹患疾病的個(gè)體治療所述疾病的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。

本文還描述了對處于發(fā)展疾病的風(fēng)險(xiǎn)中的個(gè)體預(yù)防所述疾病或延遲其發(fā)作的方法，其包括向所述個(gè)體施用有效量的組合物以預(yù)防所述疾病或延遲其發(fā)作，該組合物包含2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物、酯、互變異構(gòu)體或前藥。

本文進(jìn)一步描述了用于預(yù)防或治療人類或其他哺乳動(dòng)物中異常尿酸水平發(fā)揮作用的任何疾病或病癥的方法，該疾病或病癥包括但不限于：高尿酸血癥、痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎石病(腎結(jié)石)、關(guān)節(jié)炎癥、尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中沉積、尿石癥(結(jié)石在泌尿道中形成)、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)、腎功能衰竭或其組合。本文所公開的方法擴(kuò)展至這種用途及2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸在制備治療這類疾病或病癥的藥物中的用途。進(jìn)一步地，本文所公開的方法擴(kuò)展至向人類施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸以便治療任何這樣的疾病或病癥。

可根據(jù)本發(fā)明的方法用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、前藥、溶劑化物、水合物或衍生物治療的個(gè)體包括，例如，已診斷為患有痛風(fēng)、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、炎癥性關(guān)節(jié)炎、腎病、腎石病(腎結(jié)石)、關(guān)節(jié)炎癥、尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中沉積、尿石癥(結(jié)石在泌尿道中形成)、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石性痛風(fēng)、腎功能衰竭或其組合的個(gè)體。

在一些實(shí)施方案中，向具有異常尿酸水平的個(gè)體施用足以調(diào)節(jié)異常尿酸水平(例如至醫(yī)學(xué)上可接受的水平)的量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體顯示出異常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平超出醫(yī)學(xué)上可接受的范圍(即高尿酸血癥)。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體顯示出異常尿酸水平，其中血液中的尿酸水平在女性個(gè)體中超過360μmol/l(6mg/dl)或在男性個(gè)體中超過400μmol/l(6.8mg/dl)。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體顯示出異常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超出醫(yī)學(xué)上可接受的范圍(即高尿酸尿癥)。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體顯示出異常尿酸水平，其中尿液中的尿酸水平超過800mg/天(在男性個(gè)體中)和大于750mg/天(在女性個(gè)體中)。

在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患心血管病癥。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患動(dòng)脈瘤、心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、中風(fēng)、腦血管疾病、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病和/或心肌梗塞。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)顯示出(a)c反應(yīng)蛋白(crp)水平高于約3.0mg/l；(b)高半胱氨酸水平高于約15.9mmol/l；(c)ldl水平高于約160mg/dl；(d)hdl水平低于約40mg/dl；和/或(e)血清肌酐水平高于約1.5mg/dl。

在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患糖尿病。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患i型糖尿病。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患ii型糖尿病。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患胰腺中胰島β細(xì)胞減少。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患胰島素抗性和/或胰島素敏感性降低。在一些實(shí)施方案中，用本文所公開的化合物治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)顯示出(a)空腹血糖水平≥126mg/dl；(b)葡萄糖耐量試驗(yàn)后2小時(shí)血糖水平≥200mg/dl；和/或(c)高血糖癥的癥狀及偶測血糖水平≥200mg/dl(11.1mmol/l)。

在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患代謝綜合征。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患(a)糖尿病、糖耐量減低、空腹血糖降低和/或胰島素抗性，(b)以下中的至少兩個(gè)：(i)血壓：≥140/90mmhg；(ii)血脂異常：甘油三酯(tg)：≥1.695mmol/l，且高密度脂蛋白膽固醇(hdl-c)≤0.9mmol/l(男性)，≤1.0mmol/l(女性)；(iii)向心性肥胖：腰:臀比>0.90(男性)；>0.85(女性)，和/或身體質(zhì)量指數(shù)>30kg/m²；及(iv)微量白蛋白尿：尿白蛋白排泄率≥20mg/min或白蛋白:肌酐比≥30mg/g。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患胰島素抗性(即，非糖尿病個(gè)體中的空腹胰島素值的前25％)，和(b)以下中的至少兩個(gè)：(i)向心性肥胖：腰圍≥94cm(男性)，≥80cm(女性)；(ii)血脂異常：tg≥2.0mmol/l和/或hdl-c<1.0mmol/l，或因血脂異常而接受治療；(iii)高血壓：血壓≥140/90mmhg或抗高血壓藥物治療；及(iv)空腹血糖≥6.1mmol/l。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)顯示出以下中的至少三個(gè)：(a)腰圍增加：人類≥40英寸(男性)和≥35英寸(女性)；(b)甘油三酯升高：≥150mg/dl；(c)hdl降低：<40mg/dl(男性)和<50mg/dl(女性)；(d)血壓升高：≥130/85mmhg或使用高血壓藥物治療；及(e)空腹葡萄糖水平升高：≥100mg/dl(5.6mmol/l)或使用高血糖癥藥物治療。

在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)罹患腎病或腎功能衰竭。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)顯示少尿癥(尿產(chǎn)生減少)。在一些實(shí)施方案中，用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸治療的個(gè)體(1)顯示出異常尿酸水平，且(2)每天產(chǎn)生少于400ml的尿(成人)，產(chǎn)生少于0.5ml/kg/h的尿(兒童)，或產(chǎn)生少于1ml/kg/h的尿(嬰兒)。

尿酸

在某些情況下，來源于食物或組織周轉(zhuǎn)(細(xì)胞核苷酸經(jīng)歷連續(xù)周轉(zhuǎn))的嘌呤(腺嘌呤、鳥嘌呤)在人體中代謝成為其最終氧化產(chǎn)物，尿酸。在某些情況下，鳥嘌呤氧化為黃嘌呤，黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下又進(jìn)一步氧化為尿酸；腺苷轉(zhuǎn)化為肌苷，肌苷進(jìn)一步氧化為次黃嘌呤。在某些情況下，黃嘌呤氧化酶將次黃嘌呤氧化為黃嘌呤，且進(jìn)一步氧化為尿酸。在某些情況下，作為反向過程的一部分，次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hgprt)拯救鳥嘌呤和次黃嘌呤。

在某些情況下，尿酸的酮式與烯醇式保持平衡，烯醇式在生理ph值下丟失一個(gè)質(zhì)子形成尿酸根。在某些情況下，(例如在血清條件(ph7.40，37℃)下)，約98％的尿酸被離子化為尿酸單鈉鹽。在某些情況下，尿酸鹽是強(qiáng)還原劑和有效的抗氧化劑。在人類中，血漿中約一半抗氧化能力來自尿酸。

在某些情況下，大部分尿酸溶解于血液中并傳遞至腎，在腎中其通過腎小球過濾及腎小管分泌而排出。在某些情況下，相當(dāng)一部分尿酸被腎小管再吸收。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的一種特別特征在于，盡管腎小管功能的凈活動(dòng)為尿酸再吸收，但分子在其通過腎單位期間同時(shí)被分泌及再吸收。在某些情況下，再吸收在近端小管的s1及s3段中占優(yōu)勢而分泌在s2段中占優(yōu)勢。在某些情況下，雙向轉(zhuǎn)運(yùn)導(dǎo)致抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物減少而不是增加尿酸的排泄，從而降低其治療效用。在某些情況下，成年人中的正常尿酸水平(5.1+/-0.93mg/dl)接近尿酸鹽溶解度的極限值(在37℃下為約7mg/dl)，這產(chǎn)生精妙的生理性尿酸鹽平衡。在某些情況下，女性的正常尿酸范圍比男性范圍低約1mg/dl。

高尿酸血癥

在某些情況下，高尿酸血癥的特征在于血液尿酸水平持續(xù)長時(shí)間地高于正常水平。在某些情況下，血液尿酸鹽水平增加可歸因于尿酸產(chǎn)生增加(約10-20％)和/或尿酸的腎排泄減少(約80-90％)。在某些情況下，高尿酸血癥的病因可包括：

·肥胖癥/體重增加

·酒精過量飲用

·飲食中嘌呤攝入過量(食物，如貝類、魚卵、扇貝、金麥豌豆(peaslentils)、菜豆及紅肉，尤其是內(nèi)臟—腦、腎、肚、肝)

·某些藥物，包括低劑量阿司匹林、利尿劑、煙酸、環(huán)孢菌素、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、某些高血壓藥物及某些癌癥化療劑、免疫抑制劑和細(xì)胞毒性劑

·特定疾病狀態(tài)，尤其是與高細(xì)胞轉(zhuǎn)換率相關(guān)的疾病狀態(tài)(如惡性腫瘤、白血病、淋巴瘤或牛皮癬)，也包括高血壓、血紅蛋白病癥、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血、各種腎病、骨髓增生性病癥及淋巴組織增生性病癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎臟病、與胰島素抗性及糖尿病相關(guān)的病狀，和移植接受者中的病狀，也可能包括心臟病

·遺傳性酶缺陷

·腎功能異常(例如atp轉(zhuǎn)換增加，腎小球尿酸鹽過濾減少)

·暴露于鉛(鉛中毒或“鉛中毒性痛風(fēng)”)。

在某些情況下，高尿酸血癥可能無癥狀，但與以下病狀有關(guān)：

·痛風(fēng)

·痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎

·泌尿道中的尿酸結(jié)石(尿石癥)

·尿酸在軟組織中的沉積(痛風(fēng)石)

·尿酸在腎中的沉積(尿酸性腎病)

·腎功能受損，可能引起慢性及急性腎功能衰竭

痛風(fēng)

患病率

痛風(fēng)的患病率在過去的二十年中有所增加，在美國影響到20歲及20歲以上人群中的多達(dá)2.7％，總共有510余萬美國成年人患病。痛風(fēng)在男性中比在女性中更常見(3.8％或340萬男性對比1.6％或170萬女性)，男性通常在40多歲及50多歲時(shí)發(fā)病(但痛風(fēng)發(fā)作可能在青春期后出現(xiàn)，能觀察到尿酸水平增加)。觀察到痛風(fēng)的患病率在1990年至1999年期間從千分之2.9增至千分之5.2，大多數(shù)增加出現(xiàn)在65歲以上的人群中。痛風(fēng)發(fā)作在女性絕經(jīng)期之后更常見。在某些情況下，痛風(fēng)是關(guān)節(jié)炎最常見的一種形式，占所有關(guān)節(jié)炎病例的約5％。在某些情況下，腎功能衰竭和尿石癥出現(xiàn)在10-18％的患有痛風(fēng)的個(gè)體中，并且是該疾病的發(fā)病率及死亡率的常見原因。

主要病因

在大多數(shù)情況下，痛風(fēng)與高尿酸血癥有關(guān)。在某些情況下，對于任何指定的血漿尿酸鹽濃度，罹患痛風(fēng)的個(gè)體比無痛風(fēng)個(gè)體少排泄約40％的尿酸。在某些情況下，尿酸鹽水平增加直至達(dá)到飽和點(diǎn)。在某些情況下，當(dāng)達(dá)到飽和點(diǎn)時(shí)，出現(xiàn)尿酸鹽結(jié)晶沉淀。在某些情況下，這些硬化的結(jié)晶沉積物(痛風(fēng)石)在關(guān)節(jié)和皮膚中形成，造成關(guān)節(jié)炎癥(關(guān)節(jié)炎)。在某些情況下，在關(guān)節(jié)液(滑液)中和/或關(guān)節(jié)滑膜(滑液膜)中形成沉積物。這些沉積物的常見區(qū)域?yàn)榇竽_趾、腳、踝和手(較少見區(qū)域包括耳和眼)。在某些情況下，受累關(guān)節(jié)周圍的皮膚變紅且發(fā)亮，同時(shí)受累區(qū)域壓痛且觸痛。在某些情況下，痛風(fēng)發(fā)作的頻率增加。在某些情況下，未經(jīng)治療的急性痛風(fēng)發(fā)作導(dǎo)致永久性關(guān)節(jié)損傷和殘疾。在某些情況下，尿酸鹽的組織沉積導(dǎo)致：急性炎癥性關(guān)節(jié)炎、慢性關(guān)節(jié)炎、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中沉積及尿石癥。在某些情況下，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率在血清尿酸鹽水平為7至8.9mg/dl的個(gè)體中增加5倍且在水平>9mg/dl(530μmol/l)的個(gè)體中增加可達(dá)50倍。在某些情況下，患有痛風(fēng)的個(gè)體發(fā)生腎功能不全和晚期腎病(即“痛風(fēng)性腎病”)。在某些情況下，痛風(fēng)性腎病的特征在于慢性間質(zhì)性腎病，其由尿酸單鈉在髓質(zhì)中沉積而促發(fā)。

在某些情況下，痛風(fēng)包括急性、單關(guān)節(jié)、炎癥性關(guān)節(jié)炎的疼痛性發(fā)作、尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中的沉積、尿酸鹽結(jié)晶在腎實(shí)質(zhì)中的沉積、尿石癥(結(jié)石在泌尿道中的形成)和腎石病(腎結(jié)石的形成)。在某些情況下，繼發(fā)性痛風(fēng)在患有癌癥，尤其是白血病的個(gè)體中發(fā)生，并且在患有其他血液病癥(例如紅細(xì)胞增多癥、髓樣化生等)的個(gè)體中發(fā)生。

癥狀

在某些情況下，痛風(fēng)發(fā)作發(fā)生極快，首次發(fā)作常常在夜晚出現(xiàn)。在某些情況下，癥狀包括突發(fā)性嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛及關(guān)節(jié)區(qū)域極度壓痛、關(guān)節(jié)腫脹及關(guān)節(jié)周圍皮膚呈亮紅或紫色。在某些情況下，發(fā)作罕見地持續(xù)5-10天，在發(fā)作之間無癥狀。在某些情況下，發(fā)作變得更頻繁且可持續(xù)較長時(shí)間，當(dāng)病癥未加以控制時(shí)尤其如此。在某些情況下，發(fā)作損害患病關(guān)節(jié)，導(dǎo)致僵硬、腫脹、運(yùn)動(dòng)受限和/或持續(xù)性輕度至中度疼痛。

治療

在某些情況下，通過減少尿酸的產(chǎn)生來治療痛風(fēng)。在某些情況下，通過增加尿酸的排泄來治療痛風(fēng)。在某些情況下，利用以下藥物來治療痛風(fēng)：urat1、黃嘌呤氧化酶、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶、嘌呤核苷磷酸化酶(pnp)抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(urat)抑制劑、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glut)抑制劑、glut-9抑制劑、溶質(zhì)運(yùn)載蛋白家族2(促進(jìn)型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體)成員9(slc2a9)抑制劑、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(oat)抑制劑、oat-4抑制劑或其組合。一般而言，痛風(fēng)治療的目標(biāo)為i)減少急性發(fā)作的疼痛、腫脹和持續(xù)時(shí)間，及ii)預(yù)防以后發(fā)作及關(guān)節(jié)損傷。在某些情況下，使用治療組合成功地治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，痛風(fēng)是最易治療的關(guān)節(jié)炎形式之一。

i)治療痛風(fēng)發(fā)作。在某些情況下，與痛風(fēng)急性發(fā)作相關(guān)的疼痛和腫脹可用以下藥物處理：例如醋氨酚、類固醇、非固醇類抗炎藥(nsaid)、促腎上腺皮質(zhì)激素(acth)或秋水仙素。在某些情況下，適當(dāng)?shù)乃幬锸雇达L(fēng)在12至24小時(shí)內(nèi)得到控制并且在幾天之后停止治療。在某些情況下，藥物與休息、流體攝取增加、冰敷、抬高和/或保護(hù)累及區(qū)域結(jié)合使用。在某些情況下，上述治療并不預(yù)防復(fù)發(fā)性發(fā)作，并且不影響異常尿酸代謝的潛在病癥。

ii)預(yù)防以后發(fā)作。在某些情況下，使血清尿酸水平降至飽和水平以下是預(yù)防再次痛風(fēng)發(fā)作的目標(biāo)。在一些情況下，通過減少尿酸產(chǎn)生(例如別嘌呤醇)或用排尿酸劑(例如丙磺舒、磺吡酮、苯溴馬隆)增加尿酸排泄來實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)。

在某些情況下，別嘌呤醇抑制尿酸形成，導(dǎo)致血清和尿中的尿酸水平均降低并且在2至3個(gè)月以后變得完全有效。

在某些情況下，別嘌呤醇為次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似物(不同之處僅在于第7位和第8位處的碳與氮原子的轉(zhuǎn)位)，其抑制黃嘌呤氧化酶的作用，黃嘌呤氧化酶為負(fù)責(zé)次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤及黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的酶。在某些情況下，其代謝成為相應(yīng)的黃嘌呤類似物——?jiǎng)e黃嘌呤(羥嘌呤醇)，后者也是黃嘌呤氧化酶的抑制劑。在某些情況下，別黃嘌呤盡管在抑制黃嘌呤氧化酶上更有效，但因口服生物利用度較低而在藥學(xué)上不太被接受。在某些情況下，已有關(guān)于使用別嘌呤醇由于超敏反應(yīng)、骨髓抑制、肝炎和血管炎而導(dǎo)致致命反應(yīng)的報(bào)道。在某些情況下，副作用的總發(fā)生率可以是用該藥物治療的所有個(gè)體的20％。在引入別嘌呤醇之后的20年中，尿酸代謝病癥的治療沒有明顯進(jìn)展。

在某些情況下，排尿酸劑(例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬隆)增加尿酸排泄。在某些情況下，丙磺舒使腎小管分泌的尿酸增加，并且當(dāng)長期使用時(shí)，動(dòng)員尿酸鹽的體內(nèi)儲存。在某些情況下，25-50％用丙磺舒治療的個(gè)體未能實(shí)現(xiàn)血清尿酸水平降至<6mg/dl。在某些情況下，對丙磺舒不敏感是由藥物耐受不良、伴隨的水楊酸鹽攝取及腎損傷而引起的。在某些情況下，三分之一的個(gè)體發(fā)生對丙磺舒的耐受不良。在某些情況下，排尿酸劑的給藥也導(dǎo)致尿結(jié)石、胃腸道梗阻、黃疸及貧血。

鉛中毒或“鉛中毒性痛風(fēng)”

在某些情況下，過度暴露于鉛(鉛中毒)導(dǎo)致“鉛中毒性痛風(fēng)”，這是一種鉛誘發(fā)的高尿酸血癥，原因在于鉛抑制腎小管尿酸鹽輸送而導(dǎo)致尿酸的腎排泄減少。在某些情況下，超過50％的罹患鉛性腎病的個(gè)體患有痛風(fēng)。在某些情況下，鉛中毒性痛風(fēng)的急性發(fā)作在膝中比在大腳趾中更常出現(xiàn)。在某些情況下，腎病在鉛中毒性痛風(fēng)中比在原發(fā)性痛風(fēng)中更常見且更嚴(yán)重。在某些情況下，治療由使個(gè)體避免進(jìn)一步暴露于鉛、使用螯合劑移除鉛及控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥組成。在某些情況下，鉛中毒性痛風(fēng)的特征在于其發(fā)作頻率比原發(fā)性痛風(fēng)低。在某些情況下，鉛相關(guān)性痛風(fēng)出現(xiàn)在絕經(jīng)前女性中，其較少出現(xiàn)非鉛相關(guān)性痛風(fēng)。

萊-萘二氏綜合征

在某些情況下，萊-萘二氏綜合征(lns或萘恩綜合征)在100,000例活產(chǎn)中約有一例患病。在某些情況下，lns由次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hgprt)的遺傳性缺乏造成。在某些情況下，lns為x連鎖的隱性疾病。在某些情況下，lns存在于新生男嬰中。在某些情況下，該病癥導(dǎo)致嚴(yán)重痛風(fēng)、肌肉控制不良及中度精神發(fā)育不全，其在出生后的第一年中出現(xiàn)。在某些情況下，該病癥也導(dǎo)致在出生第二年開始出現(xiàn)自殘行為(例如咬唇及手指、撞頭)。在某些情況下，該病癥也在關(guān)節(jié)中導(dǎo)致痛風(fēng)樣腫脹及嚴(yán)重的腎問題。在某些情況下，該病癥導(dǎo)致神經(jīng)學(xué)癥狀，包括扮鬼臉、非自主扭動(dòng)以及類似于亨廷頓病中所見的手臂及腿的重復(fù)運(yùn)動(dòng)?；加衛(wèi)ns的個(gè)體預(yù)后不良。在某些情況下，未經(jīng)治療的患有l(wèi)ns的個(gè)體的預(yù)期壽命短于約5年。在某些情況下，經(jīng)治療的患有l(wèi)ns的個(gè)體的預(yù)期壽命長于約40歲。

高尿酸血癥及其他疾病

在某些情況下，高尿酸血癥見于患有心血管疾病(cvd)和/或腎病的個(gè)體中。在某些情況下，高尿酸血癥見于出現(xiàn)以下情況的個(gè)體中：高血壓前期、高血壓、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂合素血癥、周邊動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合征、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮素水平升高和/或c反應(yīng)蛋白水平升高。在某些情況下，高尿酸血癥見于患有肥胖癥(例如向心性肥胖)、高血壓、高脂血癥和/或空腹血糖降低的個(gè)體中。在某些情況下，高尿酸血癥見于患有代謝綜合征的個(gè)體中。在某些情況下，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎指示急性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加。在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于降低與高尿酸血癥有關(guān)的疾病或病狀的相關(guān)臨床事件的可能性，該疾病或病狀包括但不限于：高血壓前期、高血壓、近端鈉再吸收增加、微量白蛋白尿、蛋白尿、腎病、肥胖癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白膽固醇、超高胰島素血癥、高瘦素血癥、低脂合素血癥、周邊動(dòng)脈、頸動(dòng)脈及冠狀動(dòng)脈病、動(dòng)脈粥樣硬化、充血性心力衰竭、中風(fēng)、腫瘤溶解綜合征、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、腎素水平升高、內(nèi)皮素水平升高和/或c-反應(yīng)蛋白水平升高。

一個(gè)實(shí)施方案提供一種治療或預(yù)防個(gè)體中以異常的組織或器官尿酸水平為特征的病狀的方法，包括向該個(gè)體施用有效量的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。另一個(gè)實(shí)施方案提供該方法，其中該病狀為痛風(fēng)、復(fù)發(fā)性痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、高血壓、心血管疾病、冠心病、萊-萘二氏綜合征、凱-賽二氏綜合征、腎病、腎結(jié)石、腎功能衰竭、關(guān)節(jié)炎癥、關(guān)節(jié)炎、尿石癥、鉛中毒、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hprt)缺乏癥或其組合。另一個(gè)實(shí)施方案提供該方法，其中該病狀為痛風(fēng)。

另一個(gè)實(shí)施方案提供該方法，進(jìn)一步包括施用有效治療痛風(fēng)的第二藥劑。另一個(gè)實(shí)施方案提供該方法，其中第二藥劑為urat1抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、黃嘌呤脫氫酶、黃嘌呤氧化還原酶抑制劑或其組合。另一個(gè)實(shí)施方案提供該方法，其中第二藥劑為2-((5-溴-4-(4-環(huán)丙基-1-萘基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫基)乙酸、別嘌呤醇、非布索坦、fyx-051或其組合。

在一些實(shí)施方案中，向罹患需要用利尿劑治療的疾病或病狀的個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，向罹患需要用利尿劑治療的疾病或病狀的個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸，其中該利尿劑引起尿酸鹽的腎潴留。在一些實(shí)施方案中，該疾病或病狀為充血性心力衰竭或原發(fā)性高血壓。

在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于改善運(yùn)動(dòng)性或改善生活質(zhì)量。

在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于治療或減少癌癥治療的副作用。

在一些實(shí)施方案中，向個(gè)體施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于降低順鉑的腎毒性。

降低血清尿酸水平的方法

在一些實(shí)施方案中，本文提供了通過施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸來降低血清尿酸水平的方法。在一些實(shí)施方案中，降低哺乳動(dòng)物的血清尿酸水平的方法包括施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些實(shí)施方案中，該哺乳動(dòng)物是人。在一些實(shí)施方案中，降低人的血清尿酸水平的方法包括向人施用2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯。

在一些實(shí)施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于100mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些實(shí)施方案中，該方法包括施用少于50mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用少于150mg、少于125mg、少于100mg、少于90mg、少于80mg、少于70mg、少于60mg、少于50mg、少于45mg、少于40mg、少于35mg、少于30mg、少于25mg、少于20mg、少于10mg或少于5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于2mg或少于1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用不超過150mg、不超過125mg、不超過100mg、不超過90mg、不超過80mg、不超過70mg、不超過60mg、不超過50mg、不超過45mg、不超過40mg、不超過35mg、不超過30mg、不超過25mg、不超過20mg、不超過10mg或不超過5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該用于降低血清尿酸水平的方法包括施用不超過2mg或不超過1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在某些實(shí)施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在其他實(shí)施方案中，該方法包括施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用約150mg、約125mg、約100mg、約90mg、約80mg、約70mg、約60mg、約50mg、約45mg、約40mg、約35mg、約30mg、約25mg、約20mg、約10mg或約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該用于降低血清尿酸水平的方法包括施用約4mg、約3mg、約2mg、約1mg或約0.5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在一些實(shí)施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于100mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些實(shí)施方案中，該方法包括施用少于50mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用少于150mg/天、少于125mg/天、少于100mg/天、少于90mg/天、少于80mg/天、少于70mg/天、少于60mg/天、少于50mg/天、少于45mg/天、少于40mg/天、少于35mg/天、少于30mg/天、少于25mg/天、少于20mg/天、少于10mg/天或少于5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該用于降低血清尿酸水平的方法包括施用少于2mg/天或少于1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用不超過150mg/天、不超過125mg/天、不超過100mg/天、不超過90mg/天、不超過80mg/天、不超過70mg/天、不超過60mg/天、不超過50mg/天、不超過45mg/天、不超過40mg/天、不超過35mg/天、不超過30mg/天、不超過25mg/天、不超過20mg/天、不超過10mg/天或不超過5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該用于降低血清尿酸水平的方法包括施用不超過2mg/天或不超過1mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在某些實(shí)施方案中，用于降低血清尿酸水平的方法包括施用約40mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該方法包括施用約20mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在其他實(shí)施方案中，該方法包括施用約5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在某些實(shí)施方案中，該降低血清尿酸水平的方法包括施用約150mg/天、約125mg/天、約100mg/天、約90mg/天、約80mg/天、約70mg/天、約60mg/天、約50mg/天、約45mg/天、約40mg/天、約35mg/天、約30mg/天、約25mg/天、約20mg/天、約10mg/天或約5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。在一些實(shí)施方案中，該用于降低血清尿酸水平的方法包括施用約4mg/天、約3mg/天、約2mg/天、約1mg/天或約0.5mg/天的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低至少4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低約3mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約0.8mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約3mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平降低約4mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少60％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少50％或至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低至少60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低約60％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約60％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸施用后6小時(shí)、12小時(shí)、18小時(shí)、24小時(shí)、30小時(shí)、36小時(shí)、42小時(shí)、48小時(shí)、54小時(shí)、60小時(shí)、72小時(shí)、84小時(shí)、96小時(shí)、108小時(shí)或120小時(shí)，血清尿酸水平從基線降低約70％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少0.5mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少2mg/dl。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平降低至少1mg/dl。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少5％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約1mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少8％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約2mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少15％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約5mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少10％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸24小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少30％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約20mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。

在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸之后，血清尿酸水平從基線降低至少50％。在用于降低血清尿酸水平的方法的某些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸48小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少40％。在用于降低血清尿酸水平的方法的一些實(shí)施方案中，在施用約40mg的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸72小時(shí)之后，血清尿酸水平從基線降低至少20％。

試劑盒

本文所述的化合物、組合物及方法提供用于治療病癥如本文所述的病癥的試劑盒。這些試劑盒包含處于容器中的一種或多種本文所述的化合物或組合物，且任選地包含教導(dǎo)根據(jù)本文所述的各種方法和方式使用該試劑盒的說明書。這些試劑盒也可包括信息，如科學(xué)參考文獻(xiàn)、包裝插頁材料、臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或這些信息的概述等等，其指示或確定該組合物的活性和/或優(yōu)點(diǎn)，以及/或者其描述對于醫(yī)療服務(wù)提供者有用的給藥、施用、副作用、藥物相互作用或其他信息。此類信息可基于各種研究的結(jié)果，例如，使用涉及體內(nèi)模型的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的研究以及基于人類臨床試驗(yàn)的研究。本文所述的試劑盒可被提供、銷售和/或推廣至健康提供者，包括醫(yī)師、護(hù)士、藥劑師、處方人員(formularyofficial)等。在一些實(shí)施方案中，也可直接向消費(fèi)者銷售試劑盒。

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸可用于診斷和用作研究試劑。例如，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸單獨(dú)或與其他化合物組合可在差示和/或組合分析中用作闡明在細(xì)胞及組織內(nèi)表達(dá)的基因的表達(dá)模式的工具。作為一個(gè)非限制性實(shí)例，將用一種或多種化合物處理的細(xì)胞或組織內(nèi)的表達(dá)模式與未用化合物處理的對照細(xì)胞或組織進(jìn)行比較，并且分析所產(chǎn)生的模式的差示基因表達(dá)水平，因?yàn)檫@些模式涉及到例如所研究的基因的疾病相關(guān)性、信號傳導(dǎo)路徑、細(xì)胞定位、表達(dá)水平、大小、結(jié)構(gòu)或功能?？稍诖嬖诨虿淮嬖谟绊懕磉_(dá)模式的其他化合物的情況下對受刺激或未受刺激的細(xì)胞進(jìn)行這些分析。

除用于人類治療外，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其制劑可用于伴侶動(dòng)物、外來動(dòng)物和家畜(包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等)的獸醫(yī)治療。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。

實(shí)施例

以下所提供的實(shí)施例和制備進(jìn)一步闡明并例示本發(fā)明。以下實(shí)施例的范圍不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的制備

如美國臨時(shí)專利申請61/355,491和pct/us11/40585中所述以及如以下所述制備2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

步驟a

在130℃下，將3-溴-4-氯吡啶(10.0g，52mmol)和硫化鈉(12.2g，156mmol)在dmf(100ml)中的混合物攪拌2小時(shí)。在冰水浴中冷卻該混合物，并在劇烈攪拌下滴加hcl水溶液(6n，45ml)。所得黃色糊狀物在水浴(80℃)上使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至干。所得黃色固體用甲醇(4×50ml)萃取，濃縮合并的萃取物，得到黃色固體(9.5g，96％)。

步驟b

在60℃下，將3-溴吡啶-4-硫醇(步驟a，4.75g，25mmol)、2-溴異丁酸乙酯(9.75g，50mmol)和碳酸鈉(7.95g，75mmol)在dmf(50ml)中的混合物攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物在水(100ml)與乙酸乙酯(100ml)之間分配。用水(2×100ml)和飽和氯化鈉(100ml)洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯(2×100ml)反萃取水性洗滌液。合并的有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮，并通過正相色譜法(含0-25％乙酸乙酯的己烷的梯度)純化，得到呈淺黃色油狀的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯(6.6g，88％)。

步驟c

向(4-氰基萘-1-基)硼酸和pd(dppf)cl2的混合物中添加2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸乙酯在thf、乙腈和碳酸鈉中的溶液。通過氮?dú)夤呐?分鐘使所得混合物脫氣，并在微波輻射下加熱至150℃維持30分鐘。將混合物加載至isco加樣柱上，并且在isco柱上用含0-100％乙酸乙酯的己烷的梯度洗脫，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。

步驟d

向2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯中加入甲醇和氫氧化鈉，并在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)縮減體積。在攪拌下向殘余物中加入hcl(6n水溶液)，直至ph6，導(dǎo)致形成白色沉淀物，通過過濾分離該沉淀物。用水洗滌固體，風(fēng)干，并在真空下干燥(p2o5)過夜，得到2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm13.22(bs,1h),8.61(s,1h),8.34-8.39(m,2h),8.02(dd,j＝7.2,7.2hz,1h),7.74-7.79(m,2h),7.60(dd,j＝7.6,7.6hz,1h),7.44-7.53(m,2h),1.61(s,3h),1.54(s,3h)。

ms(m/z),m+1,349.14

實(shí)施例2：采用urat1-模型試驗(yàn)的評估

如atcc所述，使hek293人胚腎細(xì)胞(atcc#crl-1573)在emem組織培養(yǎng)基中，在5％co2及95％空氣氣氛下繁殖。如制造商所述，使用l2000轉(zhuǎn)染試劑(invitrogen)，用模型urat1構(gòu)建體轉(zhuǎn)染hek293細(xì)胞。24小時(shí)后，將經(jīng)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞分至10cm組織培養(yǎng)板中并生長1天，之后用含有最終濃度為0.5mg/ml的g418(gibco)的新鮮生長培養(yǎng)基置換該培養(yǎng)基。約8天后選擇抗藥性集落，并接著檢測¹⁴c-尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)活性。將hek293/urat1-模型細(xì)胞以每孔125,000個(gè)細(xì)胞的密度接種于已用聚-d-賴氨酸包被的96孔板上。

使細(xì)胞在培養(yǎng)箱中在37℃下生長過夜(20-26小時(shí))。使培養(yǎng)板達(dá)到室溫，并用250μl洗滌緩沖液(125mm葡糖酸鈉、10mmhepesph7.3)洗滌一次將培養(yǎng)基洗出。將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸或載體與¹⁴c-尿酸一起添加于測定緩沖液中，使得最終濃度為125μm尿酸且比活性為54mci/mmol。測定緩沖液為125mm葡糖酸鈉、4.8mm葡糖酸鉀、1.2mm磷酸二氫鉀、1.2mm硫酸鎂、1.3mm葡糖酸鈣、5.6mm葡萄糖、25mmhepes，ph7.3。培養(yǎng)板在室溫下溫育10分鐘，然后用50μl洗滌緩沖液洗滌3次，并用250μl洗滌緩沖液洗滌3次。添加microscint20閃爍液并在室溫下溫育培養(yǎng)板過夜至平衡。然后在topcount讀板器上讀取培養(yǎng)板，得到ec50值。(參見enomoto等人，nature,2002,417,447-451和anzai等人，j.biol.chem.,2004,279,45942-45950)。

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸根據(jù)以上對于urat-1模型所述的方案進(jìn)行檢測。2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的ec50值≤0.05μm。

實(shí)施例3：單一劑量的i期臨床試驗(yàn)

根據(jù)以下所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

研究

在健康成年男性志愿者中進(jìn)行隨機(jī)的、雙盲的、以安慰劑為對照的i期研究，以評價(jià)單一劑量的urat1抑制劑的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步食物影響。

目的

評價(jià)以單一劑量口服片劑后的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和排尿酸作用以及食物對生物利用性的影響。

研究計(jì)劃/研究設(shè)計(jì)

受試者按以下劑量接受單一口服劑量的活性劑或安慰劑：

第1組：2mg(禁食)；

第2組：5mg(禁食)；

第3組：5mg(進(jìn)食)；

第4組：20mg(禁食)[前哨(sentinel)給藥]；

第5組：20mg(進(jìn)食)；

第6組：40mg(禁食)

研究內(nèi)容

受試者

48名受試者分成6個(gè)劑量組，每組8名受試者，以3:1的比例隨機(jī)接受活性劑(每組6名)或安慰劑(每組2名)。所有研究程序都是相同的，不論受試者是接受活性劑還是安慰劑。受試者參與的總持續(xù)時(shí)間，包括篩選期，為約2-4周，并且在整個(gè)研究期間從每名受試者中采集的血液總體積<500ml(少于無償獻(xiàn)血中通常采集的量)。

研究藥物

5mg和20mg，活性劑和安慰劑，包裝在35粒裝hdpe瓶中的片劑，存放在受控的室溫(15-30℃)下。安慰劑片劑被設(shè)計(jì)成與活性劑片劑相匹配——相同大小、形狀、味道和顏色，并含有相同的輔料。2mg以口服溶液給藥。

參與標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：

健康成年男性，年齡18-45歲，體重>50kg，并且bmi為18-30kg/m²。

所有實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(化學(xué)、血液、尿分析)均在正常范圍內(nèi)；sua≥5mg/dl。

受試者無臨床上顯著的疾病，并通過了正常的身體檢查，包括正常的血壓(90-140/50-90mmhg)、心率(50-100bpm)、體溫(35.0-37.5℃)和呼吸速率(8-20bpm)，并且無心電圖異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

在給藥1周以內(nèi)患有任何疾病，或hiv、hepb或hepc陽性。

有腎結(jié)石，顯著的代謝、血液、肺部、心血管、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、腎臟、泌尿系統(tǒng)、精神病癥，心臟異常的病史，或最近3個(gè)月內(nèi)動(dòng)過大手術(shù)。

在之前的3個(gè)月內(nèi)捐獻(xiàn)過血液或血漿，或接受過研究性治療。

在之前的14天內(nèi)接受過任何藥物治療，包括處方藥/otc藥或草藥制劑。

有藥物成癮、過量飲酒、大量飲用咖啡因史，在之前的30天內(nèi)使用過煙草產(chǎn)品，和/或拒絕在研究期間戒煙、戒酒、戒咖啡因。

拒絕在研究期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

對研究性產(chǎn)品中的任何成分具有變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)的受試者。

研究活動(dòng)概要/事件日程表

圖1a示出了事件日程表的示意圖。

篩選訪問：第-21天至第-3天

獲得書面知情同意書后，對受試者進(jìn)行篩選以確認(rèn)研究資格。

預(yù)治療：第-2天至第-1天

受試者在給藥前約48小時(shí)獲準(zhǔn)進(jìn)入cru，并繼續(xù)留在該中心直至所有研究評價(jià)完成，期間在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間供應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化的餐食。

在從給藥前24小時(shí)開始的第-1天進(jìn)行以下事項(xiàng)：

按以下間隔采集尿液(總采集量)：-24至-18、-18至-12、-12至0小時(shí)；

于-24、-18和-12小時(shí)采集血清樣品。

治療期：第1天至第4天

在治療期間進(jìn)行以下事項(xiàng)：

·第1天上午向受試者施用約240ml的室溫水。

禁食：受試者在過夜禁食>10小時(shí)后給藥，并保持禁食直至給藥后>4小時(shí)。

進(jìn)食：受試者過夜禁食>10小時(shí)，隨后在用完標(biāo)準(zhǔn)的中等脂肪的早餐(沒有高果糖谷物糖漿)后30分鐘給藥。

·血漿樣品采集于：

-0.5(給藥前)；

0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12、24、30、36、48、54、60和72小時(shí)(給藥后)

·給藥后4小時(shí)采集另外的血漿樣品(20ml)(代謝物檢測)

·按以下間隔采集尿液樣品(總采集量)：

給藥后0至6、6至12、12至24、24至36、36至48、48至60和60至72小時(shí)。

·血清樣品采集于：

給藥后0小時(shí)(給藥30分鐘以內(nèi))、6、12、24、30、36、48、54、60和72小時(shí)。

冷凍(-20℃)并儲存pd樣品；來自某一給定受試者的所有樣品在一次分析運(yùn)行中進(jìn)行分析。

研究結(jié)束

受試者繼續(xù)留在研究地點(diǎn)，直至第4天上午采集完所有計(jì)劃內(nèi)的樣品。受試者在所有研究相關(guān)程序和評價(jià)完成后離開。

受試者于第8±1天返回研究地點(diǎn)接受隨訪，進(jìn)行體檢、生命體征、ecg、安全性實(shí)驗(yàn)室檢測、ae和伴隨用藥。

不良事件、嚴(yán)重不良事件，以及從試驗(yàn)中排除

不良事件(ae)是與使用藥物相關(guān)的任何不良醫(yī)療事件，不論是否被認(rèn)為與藥物有關(guān)。不良事件在整個(gè)研究中持續(xù)監(jiān)測。

ae的嚴(yán)重程度應(yīng)被認(rèn)定為輕度、中度、重度或危及生命的。ae與研究藥物的關(guān)系應(yīng)被認(rèn)定為不相關(guān)、不太可能或可能的。

嚴(yán)重不良事件(sae)是導(dǎo)致以下結(jié)果的任何ae：死亡、危及生命的ae、住院、持續(xù)或顯著的殘疾/失能或基本破壞了行使正常生命功能的能力，或者先天性異常/出生缺陷。

受試者可以因違反協(xié)議、嚴(yán)重的ae、臨床上顯著的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化或應(yīng)受試者的要求而退出。在給藥后退出的受試者不予替換。

結(jié)果的評價(jià)

對藥代動(dòng)力學(xué)(pk)、藥效學(xué)(pd)以及安全性與不良事件進(jìn)行評價(jià)。所有具有可評價(jià)的pk數(shù)據(jù)的給藥受試者組成pk群體。所有給藥受試者組成安全性群體。所有采樣時(shí)間與給藥的開始(受試者服用第一片)相關(guān)。

實(shí)施例4a：第1組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果。

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)，對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第1組(2mg，禁食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示，并以圖形的形式在圖2a中呈現(xiàn)。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示，并以圖形的形式在圖2b中呈現(xiàn)。

實(shí)施例4b：第2組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第2組(5mg，禁食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示。

實(shí)施例4c：第3組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第3組(5mg，進(jìn)食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示。

第2組和第3組在給藥后0-72小時(shí)的絕對sua(mg/dl)和sua改變的％以圖形的形式分別在圖3a和圖3b中呈現(xiàn)。

實(shí)施例4d：第4組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第4組(20mg，禁食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示。

實(shí)施例4e：第5組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第5組(20mg，進(jìn)食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示。

第4組和第5組在給藥后0-72小時(shí)的絕對sua(mg/dl)和sua改變的％以圖形的形式分別在圖4a和圖4b中呈現(xiàn)。

實(shí)施例4f：第6組的單一劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如實(shí)施例3所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

第6組(40mg，禁食)中八名受試者的結(jié)果如下所示。受試者1和2接受安慰劑；受試者3-8接受活性劑。

給藥后0-72小時(shí)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示，并以圖形的形式在圖5a中呈現(xiàn)。

給藥后0-72小時(shí)的sua(從基線)改變的％如下表所示，并以圖形的形式在圖5b中呈現(xiàn)。

第1組、第2組、第4組和第6組(2mg、5mg、20mg和40mg，全部禁食)在給藥后0-72小時(shí)的絕對sua和sua改變的％以圖形的形式分別在圖6a和圖6b中呈現(xiàn)。

實(shí)施例5：多劑量的i期臨床試驗(yàn)

根據(jù)以下所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行研究。

研究

在健康成年男性志愿者中進(jìn)行隨機(jī)的、雙盲的、以安慰劑為對照的i期研究，以評價(jià)逐漸升高的多劑量的urat1抑制劑的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步食物影響。

研究計(jì)劃/研究設(shè)計(jì)

禁食的受試者按以下劑量接受口服劑量的活性劑或安慰劑，每天一次，10天：

第7組：1mg

第8組：5mg

第9組：10mg

研究內(nèi)容

受試者

36名受試者分成3個(gè)劑量組，每組12名受試者，以4:1的比例隨機(jī)接受活性劑(每組9名)或安慰劑(每組2名)。所有研究程序都是相同的，不論受試者是接受活性劑還是安慰劑。受試者參與的總持續(xù)時(shí)間，包括篩選期，為約2-4周，并且在整個(gè)研究期間從每名受試者中采集的血液總體積<500ml(少于無償獻(xiàn)血中通常采集的量)。

研究藥物

5mg，活性劑和安慰劑，包裝在35粒裝hdpe瓶中的片劑，存放在受控的室溫(15-30℃)下。安慰劑片劑被設(shè)計(jì)成與活性劑片劑相匹配——相同大小、形狀、味道和顏色，并含有相同的輔料。1mg劑量以口服溶液給藥。

參與標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：

健康成年男性，年齡18-45歲，體重>50kg，并且bmi為18-30kg/m²。

所有實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(化學(xué)、血液、尿分析)均在正常范圍內(nèi)；sua≥5mg/dl。

排除標(biāo)準(zhǔn)：

在給藥1周以內(nèi)患有任何疾病，或hiv、hepb或hepc陽性。

在之前的3個(gè)月內(nèi)捐獻(xiàn)過血液或血漿，或接受過研究性治療。

在之前的14天內(nèi)接受過任何藥物治療，包括處方藥/otc藥或草藥制劑。

有藥物成癮、過量飲酒、大量飲用咖啡因史，在之前的30天內(nèi)使用過煙草產(chǎn)品，和/或拒絕在研究期間戒煙、戒酒、戒咖啡因。

拒絕在研究期間避免劇烈運(yùn)動(dòng)。

對研究性產(chǎn)品中的任何成分具有變態(tài)反應(yīng)或超敏反應(yīng)的受試者。

研究活動(dòng)概要/事件日程表

圖1b示出了事件日程表的示意圖。

篩選訪問：第-21天至第-3天

獲得書面知情同意書后，對受試者進(jìn)行篩選以確認(rèn)研究資格。

預(yù)治療：第-2天至第-1天

在從給藥前24小時(shí)開始的第-1天采集尿液、血清和血漿樣品。

治療期：第1天至第13天

在治療期間進(jìn)行以下事項(xiàng)：

第1-10天上午向受試者施用約240ml的室溫水。

·定期采集尿液、血清和血漿樣品

冷凍(-20℃)并儲存pd樣品；來自某一給定受試者的所有樣品在一次分析運(yùn)行中進(jìn)行分析。

研究結(jié)束

受試者繼續(xù)留在研究地點(diǎn)，直至第13天上午采集完所有計(jì)劃內(nèi)的樣品。受試者在所有研究相關(guān)程序和評價(jià)完成后離開。

受試者于第17±1天返回研究地點(diǎn)接受隨訪，進(jìn)行體檢、生命體征、ecg、安全性實(shí)驗(yàn)室檢測、ae和伴隨用藥。

不良事件、嚴(yán)重不良事件，以及從試驗(yàn)中排除

不良事件(ae)是與使用藥物相關(guān)的任何不良醫(yī)療事件，不論是否被認(rèn)為與藥物有關(guān)。不良事件在整個(gè)研究中持續(xù)監(jiān)測。

受試者可因違反協(xié)議、嚴(yán)重的ae、臨床上顯著的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)變化或應(yīng)受試者的要求而退出。在給藥后退出的受試者不予替換。

結(jié)果的評價(jià)

實(shí)施例6a：第7組的多劑量臨床試驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)如以上實(shí)施例5所述的臨床試驗(yàn)對2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸進(jìn)行評價(jià)。

第7組中十二名受試者(接受1mg的活性劑或安慰劑，每天一次，10天)的結(jié)果如下所示。受試者1、2和3接受安慰劑；受試者4-12接受活性劑。

按標(biāo)定時(shí)間點(diǎn)(即，第0-9天——每天給藥一次，加上第10-13天，給藥后)的絕對sua濃度(mg/dl)如下表所示，并以圖形的形式在圖7a中呈現(xiàn)。