相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2009年2月13日提交的美國臨時申請第61/202,285號的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：：硝唑尼特(2-(乙酸基)-n-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)是具有下列結(jié)構(gòu)的化合物：該化合物的制備和用途在例如rossignol的美國專利第3,950,351號中公開。最初研制和銷售用于治療腸道寄生蟲感染的含有硝唑尼特及其代謝物(替唑尼特)的藥物組合物?？诜o藥硝唑尼特或硝唑尼特與替唑尼特的混合物之后，在人體內(nèi)，從腸道部分吸收這些化合物，并且硝唑尼特在血漿中迅速水解以生成替唑尼特。替唑尼特是共軛的葡萄糖醛酸，并且該藥物在尿液和膽汁中以替唑尼特或替唑尼特葡糖苷酸的形式排出。血漿中替唑尼特的半衰期只有大約1.5小時。含有硝唑尼特或硝唑尼特和替唑尼特的混合物和潤濕劑以及任選地含有淀粉衍生物的藥物組合物成功地用于治療腸道感染。粒徑為5微米至200微米的活性成分的使用表現(xiàn)出對于實現(xiàn)安全性和有效性是重要的。藥學上可接受的酸的使用已表現(xiàn)出改善了這些藥物組合物的穩(wěn)定性。參見，例如rossignol的美國專利第5,387,598號、第5,968,961號和第6,117,894號。不考慮相對生物利用度，片劑和懸浮液劑型已表現(xiàn)出對治療腸道寄生蟲感染同樣有效。硝唑尼特和硝唑尼特-替唑尼特混合物的腸道吸收隨藥物劑型的不同而發(fā)生很大變化。例如，口服懸浮液的相對生物利用度已意外地表現(xiàn)出只有片劑的相對生物利用度的70％。然而，這些化合物的全身生物利用度已不是最重要的，因為這些化合物已經(jīng)幾乎專門用于處理寄生在腸道的管腔或腸道粘膜中的寄生蟲。硝唑尼特和替唑尼特也已表現(xiàn)出在體外具有對抗某些體外dna病毒的活性(參見，例如rossignol的美國專利第5,578,621號和第5,886,013號)。近年來，在體外和臨床試驗中意外地發(fā)現(xiàn)它們具有對抗丙型肝炎病毒(hcv，一種rna病毒)的活性(參見，正在審查的美國申請“病毒性肝炎的治療”)。硝唑尼特和替唑尼特在抑制病毒復(fù)制方面的作用機理還不清楚，但由于該機理的廣譜抗病毒活性以及不誘導(dǎo)耐藥性而推定該機理是“細胞介導(dǎo)”的機理。硝唑尼特和替唑尼特在治療慢性丙型肝炎方面的早期臨床試驗使用為治療腸道寄生蟲感染而研制的片劑來進行。所述片劑含有500mg活性成分(99％硝唑尼特/1％替唑尼特)。在長期感染hcv4型基因型的患者中，當將所述片劑以每天兩次每次一片的劑量給藥持續(xù)4周至12周，接著再以同樣的給藥方案加上標準劑量的聚乙二醇干擾素α-2a(含有或不含病毒唑)持續(xù)36周時，持續(xù)病毒學應(yīng)答(svr)速率達到61％至80％。相比之下，用聚乙二醇干擾素α-2a加上病毒唑的標準療法治療患者持續(xù)48周，svr速率只有50％。雖然在感染了慢性丙型肝炎4型基因型的患者中的早期試驗表明使用500mg片劑改善了療效，但相當數(shù)量的患者沒有治愈。更高劑量的活性成分不可用于改善療效，因為先前的研究已表明每天兩次1000mg的劑量與副作用的顯著增加有關(guān)，所述副作用主要與腸道有關(guān)(如腹痛、腹瀉和惡心)。這些副作用降低了患者對治療方案的依從性，尤其對于丙型肝炎患者的長期治療而言是不可接受的。為了治療慢性hcv感染，替唑尼特必須遞送到血流中和感染的肝細胞中。理想地，為了使患者對治療方案的服從最大化，藥物應(yīng)當通過口服途徑給藥不超過每天兩次，且沒有重大副作用。在研制用于治療慢性丙型肝炎的新的優(yōu)化劑型中必須克服的問題是：在不同劑型中硝唑尼特和替唑尼特的吸收可變、替唑尼特在血漿中的半衰期非常短以及在腸道中與高劑量硝唑尼特和替唑尼特有關(guān)的副作用。另外，由于硝唑尼特對抗hcv的作用機理還不清楚，不可能知道在感染部位最高濃度和最低濃度的波動對改善療效是有益的還是有害的。因此，在治療慢性丙型肝炎方面需要比現(xiàn)有技術(shù)中描述的片劑具有更好療效的硝唑尼特和/或替唑尼特的固體劑型，并且副作用沒有任何增加。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明描述了硝唑尼特和硝唑尼特類似物的控制釋放劑型以及在丙型肝炎的治療中使用所述劑型的方法。具體而言，本發(fā)明描述了硝唑尼特和硝唑尼特類似物的固體劑型，所述固體劑型含有控制釋放部分和立即釋放部分。因此，在一些方面，本發(fā)明提供固體劑型形式的藥物組合物，所述組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。在一些實施方式中，所述組合物是片劑形式的固體口服劑型，或者，在其他實施方式中，所述組合物是膠囊形式的固體口服劑型。在其它方面，本發(fā)明提供用于治療患有丙型肝炎的患者的方法，所述方法包括將治療有效量的固體劑型形式的藥物組合物給藥于患者，所述組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。在又一些其它方面，本發(fā)明提供用于治療患有丙型肝炎的患者的方法，所述方法包括(i)通過將含有作為第一活性劑的硝唑尼特或其類似物的固體口服劑型形式的第一組合物給藥于患者持續(xù)一段時間，對患者進行預(yù)治療，其中，所述第一組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量，和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量；以及(ii)在(i)時間段之后，將含有治療有效量的第二活性劑的第二組合物給藥于患者。在一些方面，本發(fā)明提供用于減少患者中與用硝唑尼特或替唑尼特治療有關(guān)的一種或一種以上副作用的方法，所述方法包括將治療有效量的固體劑型形式的藥物組合物給藥于患者，所述組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。在其它方面，本發(fā)明提供用于增加患者體內(nèi)硝唑尼特或其類似物的生物利用度的方法，所述方法包括將治療有效量的固體劑型形式的藥物組合物給藥于患者，所述組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。在其它方面，本發(fā)明提供用于延長患者體內(nèi)硝唑尼特或其類似物的吸收的方法，所述方法包括將治療有效量的固體劑型形式的藥物組合物給藥于患者，所述組合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。在又一些其它方面，本發(fā)明提供用于口服給藥的控制釋放片劑，所述片劑含有硝唑尼特或其類似物和低粘度聚合物，其中所述低粘度聚合物控制硝唑尼特或其類似物的釋放。具體實施方式本發(fā)明的組合物是硝唑尼特或硝唑尼特類似物的控制釋放固體劑型，具體而言，本發(fā)明的組合物是控制釋放固體口服劑型，所述控制釋放固體口服劑型包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其類似物的控制釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第一數(shù)量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其類似物的立即釋放劑型，所述硝唑尼特或其類似物的含量為第二數(shù)量。所述控制釋放固體口服劑型典型地是用于口服給藥的雙層片劑形式。所述組合物可用于有效治療慢性丙型肝炎并且提供增加的生物利用度和對硝唑尼特的更好的吸收，并且伴隨更少的標準硝唑尼特劑型中常見的副作用。除非另有說明，本申請中的單數(shù)形式(“a”或“an”)指“一個(一種)或一個以上(一種以上)”。如本文使用的術(shù)語“控制釋放”是指藥物組合物的性質(zhì)，其中，組合物中活性劑的吸收和生物利用度得以保持使治療有效量的活性劑在延長的時間段中是生物可利用的。如本文使用的術(shù)語“立即釋放”是指藥物組合物的性質(zhì)，其中，組合物中的活性劑是生物可利用的，不會有實質(zhì)性延遲。如本文使用的術(shù)語“治療(treating和treatment)”是指減輕癥狀的嚴重性和/或出現(xiàn)頻率，消除癥狀和/或潛在病因，預(yù)防癥狀的發(fā)生和/或癥狀發(fā)生的潛在病因(例如，預(yù)防性治療)，改善或修復(fù)損傷，或減少感染強度。術(shù)語本發(fā)明的化合物的“有效量”和“治療有效量”是指無毒但足以提供期望的效果的化合物的量?！八帉W上可接受的”是指不是生物學上的物質(zhì)或其他不理想的物質(zhì)，即可被摻入給藥于患者的藥物組合物中而不引起任何不理想的生物效應(yīng)或不以有害的方式與組合物中所含的任何其他組分相互作用的物質(zhì)。當使用術(shù)語“藥學上可接受的”用于指代藥物載體或藥物賦形劑時，說明所述載體或賦形劑已滿足了毒理學檢測和生產(chǎn)檢測所要求的標準或包括在美國食品藥品管理局制定的惰性成分指南中?！盎颊摺笔侵感枰委煹娜魏蝿游铩；颊呖梢允遣溉閯游铮⑶业湫偷?，本文中使用的患者是人類個體。本發(fā)明的固體組合物可包含兩個部分，每個部分含有一定量的硝唑尼特或硝唑尼特類似物。因此，在一些實施方式中，所述組合物包括含有硝唑尼特或類似物的控制釋放劑型的第一部分和含有硝唑尼特類似物的立即釋放劑型的第二部分。在一些實施方式中，所述固體組合物是片劑形式，其中，立即釋放部分以層的形式沉積在控制釋放部分的頂部，并且被壓縮以形成片劑。所述固體劑型也可以是含有控制釋放顆粒和立即釋放顆粒的膠囊形式。本發(fā)明的劑型含有作為活性劑的硝唑尼特或其類似物。制備硝唑尼特的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。參見，例如，rossignol的美國專利第3,950,351號。在美國專利第7,285,567號和第6,117,894號，以及公開的美國專利申請第2007/0167504號、第2007/0015803號、第2008/0097106號、第2008/0096941號和第2009/0036467號中公開了硝唑尼特類似物及其制備方法的例子。這些美國專利和公開文獻中的每一個的全部內(nèi)容通過引用并入本文。如本文使用的術(shù)語“硝唑尼特”是指硝唑尼特(2-(乙酸基)-n-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)和硝唑尼特類似物，例如，術(shù)語“硝唑尼特”是指美國專利第7,285,567號或us2007/0167504中公開的化合物中的一種。硝唑尼特或任何硝唑尼特類似物可以化合物本身的形式給藥，和/或，在合適的情況下，以鹽、多形體、酯、酰胺、前藥、衍生物之類的形式給藥，只要鹽、多形體、酯、酰胺、前藥或衍生物在藥理學上是合適的。這些活性劑的鹽、酯、酰胺、前藥和其它衍生物可采用有機合成化學領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標準步驟以及例如，advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructure,4thed.(newyork:wiley-interscience,1992)中j.march所描述的標準步驟來制備。對于任何可以對映體的形式存在的硝唑尼特類似物活性劑而言，所述活性劑可作為外消旋物或者以對映體富集的形式摻入本發(fā)明的組合物中。典型地，本發(fā)明的組合物中硝唑尼特的總量占組合物重量百分比為約60％至75％。在那些具有控制釋放部分和立即釋放部分的實施方式中，控制釋放部分中硝唑尼特的量通常大于立即釋放部分中硝唑尼特的量，控制釋放部分中硝唑尼特的量與立即釋放部分中硝唑尼特的量的比率為約2.5：1至4.0：1。例如，在一些實施方式中，控制釋放部分含有約500mg硝唑尼特，立即釋放部分含有約175mg硝唑尼特。在其它實施方式中，控制釋放部分含有約250mg硝唑尼特，立即釋放部分含有約87.5mg硝唑尼特。本發(fā)明的組合物可包含一種或一種以上額外的藥學上可接受的添加劑或賦形劑。在那些具有控制釋放部分和立即釋放部分的實施方式中，控制釋放部分和立即釋放部分都可包含一種或一種以上額外的藥學上可接受的添加劑或賦形劑。這些賦形劑是本領(lǐng)域眾所周知和認可的治療惰性成分。如本文使用的術(shù)語“惰性成分”是指那些藥物科學領(lǐng)域眾所周知的治療惰性成分，所述治療惰性成分可單獨使用或在各種組合中使用，并且包括，例如，稀釋劑、崩解劑、粘合劑、懸浮劑、助流劑、潤滑劑、填充劑、包被劑、增溶劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑和抗氧化劑。參見，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy1995,editedbye.w.martin,mackpublishingcompany,19thedition,easton,pa。稀釋劑或填充劑的例子包括，但不限于：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸氫鈣或磷酸三鈣、脫水磷酸氫鈣、硫酸鈣，等等。典型地，稀釋劑或填充劑占控制釋放部分或立即釋放部分的重量百分比為約10％至15％，或者占全部組合物的重量百分比為約2％至約15％。崩解劑的例子包括，但不限于：藻酸、甲基丙烯酸dvb、交聯(lián)的pvp、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羧基乙酸淀粉鈉、包括玉米(corn或maize)淀粉在內(nèi)的淀粉、預(yù)凝膠化淀粉，等等。典型地，崩解劑占控制釋放部分或立即釋放部分的重量百分比為約10％至15％，或者占全部組合物的重量百分比為約2％至約15％。粘合劑的例子包括，但不限于：諸如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉之類的淀粉；微晶纖維素；諸如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hpmc)、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉之類的纖維素；諸如阿拉伯樹膠、藻酸、瓜爾豆膠之類的天然膠；液體葡萄糖、糊精、聚維酮、糖漿、聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚-n-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明膠、聚丙二醇、黃芪膠，等等。典型地，粘合劑占控制釋放部分或立即釋放部分的重量百分比為約2％至15％，或者占全部組合物的重量百分比為約0.2％至約14％。助流劑的例子包括，但不限于：二氧化硅、無水二氧化硅膠體、三硅酸鎂、磷酸三鈣、硅酸鈣、硅酸鎂、膠體二氧化硅、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉，等等。典型地，助流劑占控制釋放部分或立即釋放部分的重量百分比為約0.1％至0.5％，或者占全部組合物的重量百分比為約0.01％至約0.3％。潤滑劑的例子包括，但不限于：硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、聚乙二醇、山崳酸甘油酯、礦物油、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、氫化植物油，等等。典型地，潤滑劑占控制釋放部分或立即釋放部分的重量百分比為約0.5％至1.5％，或者占全部組合物的重量百分比為約0.2％至約1.0％。例如，在一些實施方式中，控制釋放部分、立即釋放部分或者這兩者含有作為稀釋劑的淀粉(例如，玉米(corn或maize)淀粉)；作為崩解劑的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；作為粘合劑的羥丙基纖維素、微晶纖維素、和/或羥丙基甲基纖維素；作為填充劑的脫水磷酸氫鈣；作為助流劑的無水二氧化硅膠體；以及作為潤滑劑的硬脂酸鎂。本發(fā)明的控制釋放組分還含有低粘度聚合物的粘合劑。低粘度聚合物的例子包括，但不限于：低粘度羥丙基甲基纖維素聚合物和低粘度羥乙基纖維素聚合物，所述低粘度羥丙基甲基纖維素聚合物例如陶氏化學公司按照商標出售的那些低粘度羥丙基甲基纖維素聚合物(例如，methocelmethocelandmethocel)。低粘度的聚合物控制劑型中硝唑尼特或其類似物的釋放。典型地，所述低粘度聚合物占全部組合物的總重量的約10％至約20％，或約10％至約15％，或優(yōu)選為約12％，或者，在那些具有控制釋放部分和立即釋放部分的實施方式中，典型地，控制釋放部分中的低粘度聚合物占控制釋放部分的重量百分比為約15％至約20％，優(yōu)選為約18％。本發(fā)明的組合物還可包含包衣物質(zhì)。典型地，所述包衣物質(zhì)作為完全覆蓋制劑的劑型的外層存在。例如，在一些實施方式中，所述劑型是口服片劑，在所述口服片劑中，控制釋放部分形成片劑的第一層并且立即釋放部分形成沉積在所述第一層頂部的第二層，從而形成片芯片劑(coretablet)。在這些實施方式中，例如，所述包衣物質(zhì)可以是沉積在片芯片劑頂部的外層包衣的形式。典型地，所述包衣物質(zhì)占組合物的重量百分比為約1％至約5％。所述包衣物質(zhì)可含有羥丙基甲基纖維素和/或聚乙二醇，并且可含有一種或一種以上賦形劑，所述賦形劑選自：包被劑、遮光劑、掩味劑、填充劑、拋光劑、著色劑、抗粘著劑，等等。例如，所述包衣物質(zhì)可含有作為遮光劑的二氧化鈦。薄膜衣物質(zhì)的實例和使用這種包衣物質(zhì)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。例如，在本發(fā)明的組合物中使用的包衣物質(zhì)可以是如下面實施例中的歐巴代amb80w91416或歐巴代fx63f97546。固體藥物劑型的制造方法是藥物劑型領(lǐng)域技術(shù)人員已知的并且可用來制備本發(fā)明的組合物。參見，例如，remington:thescienceandpracticeofpharmacy(1995),editedbye.w.martin,mackpublishingcompany,19thedition,easton,pa。本發(fā)明的組合物可用于有效治療慢性丙型肝炎并且提供增加的生物利用度和對硝唑尼特的更好的吸收，并伴隨更少的在標準硝唑尼特劑型中常見的副作用。所述組合物可給藥持續(xù)適于有效治療丙型肝炎的任何時間長度。任何適合的劑量和方案可用于所述組合物。典型地，可進行給藥持續(xù)約3天至約104周，但是可進行給藥持續(xù)大于104周的時間段并且甚至可無限期地進行給藥。例如，典型地，使用本發(fā)明的劑型治療丙型肝炎將包括給藥所述劑型持續(xù)12周、24周或48周的時間段。合適的方案可由醫(yī)生來確定。一種或一種以上額外的活性劑可包含在本發(fā)明的藥物組合物和治療方法中。例如，在一些實施方式中，所述組合物可包含一種或一種以上在治療丙型肝炎方面有用的額外的治療劑，所述治療劑例如，病毒唑和免疫刺激劑，所述免疫刺激劑包括，但不限于：諸如干擾素α-2b之類的干擾素、諸如干擾素α-2b的聚乙二醇共軛形式之類的干擾素α-2b的衍生物、干擾素α-2a或復(fù)合α干擾素。所述組合物和額外的活性劑(例如，干擾素)可同時，或分別地，在相同的時間，或在不同的組合物中(包括在劑型、釋放曲線等方面不同的單獨的組合物中)進行給藥。例如，在一些實施方式中，患有丙型肝炎的患者首先用本文所述的硝唑尼特組合物中的一種來進行預(yù)治療。預(yù)治療期的持續(xù)時間段可以為約3天至約6個月，例如，約1周至約12周，在另一實施例中，為約1周至約4周。預(yù)治療期隨后可緊接治療期，其中，已預(yù)治療的患者用干擾素單獨進行治療或用干擾素加硝唑尼特以及，任選地，一種或一種以上諸如抗病毒劑(例如，病毒唑)之類的額外的藥物進行治療?？稍谥委熎陂g使用本文所述的任何干擾素。治療期的持續(xù)時間可以是獲得所期望的反應(yīng)所需的任何時間段并且典型地，所述治療期的持續(xù)時間將為約1天至約12個月或更長時間。例如，治療期可以包括每周注射干擾素，并且可包括1周的治療、2至4周的治療、4至12周的治療或更長時間(如6個月、1年、2年或無限期地)需要理解的是，以上的描述以及下面的實施例意在舉例說明而不是限定本發(fā)明的范圍。本發(fā)明保護范圍內(nèi)的其他方面、優(yōu)點以及變化對于本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
：的技術(shù)人員而言是顯而易見的。實施例實施例1影響硝唑尼特生物利用度的因素為了調(diào)查下列各個因素對硝唑尼特的生物利用度的影響，本發(fā)明進行了研究：(1)替唑尼特的吸收與硝唑尼特的吸收對比，(2)改變在胃腸道中的釋放部位，(3)不同聚合物的效果，以及(4)酒精中顆?；男Чc水中顆?；男Ч麑Ρ取榱搜芯棵總€因素，將六種不同的硝唑尼特和/或替唑尼特劑型與食物一起口服給藥于四個健康成年男性志愿者。每個志愿者在六個不同的治療期接受六種劑型中的每一種，每個治療期間隔至少一周。伴隨食物口服給藥所述劑型。在下列十一個時間點采集血樣：臨服藥時采集以及服藥后1、2、3、4、5、6、7、8、10和12小時采集。給藥下列劑型：(1)含有作為活性成分的500mg99％的硝唑尼特/1％的替唑尼特的立即釋放(“ir”)硝唑尼特/替唑尼特片劑；(2)含有作為活性成分的500mg替唑尼特的立即釋放替唑尼特片劑；(3)用70包被的腸溶ir硝唑尼特/替唑尼特片劑(重量增加10％)；(4)含有作為活性成分的500mg99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片劑，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作為粘合劑的羥丙基-甲基纖維素(metolose90sh)100.000sr和作為填充劑的磷酸氫鈣二水合物的酒精中被顆?；?；(5)含有作為活性成分的500mg99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片劑，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作為粘合劑的羥丙基-甲基纖維素(metolose90sh)100.000sr和作為填充劑的磷酸氫鈣二水合物的水中被顆粒化；以及(6)含有作為活性成分的450mg99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片劑，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作為粘合劑的羥丙基-甲基纖維素(methocelk100lv)，100cp和作為填充劑的磷酸氫鈣二水合物的水中被顆粒化(將兩種片劑給藥于患者)。通過從志愿者采集的血樣來計算血清藥代動力學(pk)參數(shù)。auct中值(μg·hr/ml),cmax(μg/ml),cmin(μg/ml),和tmax(hr)在表1中列出。表1.1含有大約500mg活性成分的標準立即釋放片劑，所述活性成分是99％硝唑尼特/1％替唑尼特。2除了活性成分是100％替唑尼特之外，與ir片劑相同的劑型。3用70包被的ir片劑(重量增加10％)。4500mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有作為粘合劑的羥丙基-甲基纖維素(hpmc)，100,000厘泊(“cp”)(metolose90sh100.000sr)和作為填充劑的磷酸氫鈣二水合物的酒精中被顆粒化。5500mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有作為粘合劑的hpmc，100,000cp(metolose90sh100.000sr)和作為填充劑的磷酸氫鈣二水合物的水中被顆粒化。6450mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有hpmc，100cp(methocelk100lv)的水中被顆粒化。將兩種片劑給藥于這些患者。意外地，口服給藥替唑尼特(劑型2)后的生物利用度與硝唑尼特(劑型1)相比低得多。正如tmax從3小時增加到8小時所證明的那樣，在兩位患者中，ir硝唑尼特/替唑尼特片劑(劑型3)的腸溶衣延遲了吸收，但是在其他兩位患者中腸溶衣阻止了吸收。劑型4和劑型5中的高粘度聚合物(hpmc100,000cp)基本上阻止了吸收。與在酒精中進行顆?；?劑型4)相比，使用高粘度聚合物(劑型5)在水中顆?；纳屏宋铡pmc的粘度降低至100cp(劑型6)導(dǎo)致吸收(auct)顯著改善，但是所述吸收仍然低于ir片劑的吸收。此外，盡管延遲吸收并且使用900mg的較高劑量，替唑尼特從血清中迅速排出，以使得服藥后12小時所有四位患者的血清中替唑尼特的濃度低于2μg/ml(中間值1.28μg/ml)。實施例2雙層片劑劑型如前所述，使用標準劑型技術(shù)制造總共含有650mg硝唑尼特的雙層片劑。雙層片劑的組成在表2中列出。表2：675mg硝唑尼特控制釋放片劑的組成。*參考目前的版本。實施例3雙層片劑的批量制劑如表3中所說明的，制備一批100,000個實施例2的硝唑尼特雙層片劑(650mg)。表3.675mg硝唑尼特控制釋放片劑的批量生產(chǎn)配方按照下面概述的生產(chǎn)方案生產(chǎn)片劑。a.設(shè)備frewitt篩colletteplanetary攪拌機烘箱壓片機-manestybb壓力片劑除塵器包被設(shè)備-accelacota在使用前清潔所有生產(chǎn)設(shè)備。b.立即釋放顆粒(顆粒a)的制備1.對粗原料進行稱重并裝入密封的塑料袋。2.使用前后檢查機器的完整性。3.如果需要的話，用frewitt機器通過篩目尺寸為1.25mm的篩子篩分硝唑尼特和玉米淀粉。4.將這些成分轉(zhuǎn)移至colletteplanetary攪拌機的盆內(nèi)并以低速攪拌15分鐘。5.將羥丙基纖維素(hpc)溶于水，使其靜置過夜。6.緩慢添加該hpc溶液并混合，以低速混合內(nèi)含物5分鐘至10分鐘。7.如果需要的話，添加額外的水。8.使用frewitt機器，通過篩目尺寸為4mm的篩子來篩分顆粒，將顆粒置于托盤上并在50℃干燥12小時至16小時。9.從烘箱中取出托盤，取樣檢測干燥過程中的損失。10.用frewitt機器通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來再次篩分干燥的顆粒并將其轉(zhuǎn)移至攪拌器的桶中。11.用frewitt機器，通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來篩分氣相二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素，并將其加至上述物質(zhì)中且以低速混合15分鐘。12.用frewitt機器，通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來篩分硬脂酸鎂，并將其加至上述物質(zhì)中且以低速混合4分鐘。c.控制釋放顆粒(顆粒b)的制備1.對粗原料進行稱重并裝入密封的塑料袋。2.使用前后檢查機器的完整性。3.將硝唑尼特轉(zhuǎn)移至colletteplanetary攪拌機的盆內(nèi)。4.將羥丙基纖維素(hpc)溶于水，使其靜置過夜。5.緩慢添加該hpc溶液并混合，以低速混合內(nèi)含物5分鐘至10分鐘。6.如果需要的話，添加額外的水。7.使用frewitt機器，通過篩目尺寸為4mm的篩子來篩分顆粒，將顆粒置于托盤上并在50℃干燥12小時至16小時。8.從烘箱中取出托盤，取樣檢測干燥過程中的損失。9.用frewitt機器，通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來再次篩分干燥的顆粒，并將其轉(zhuǎn)移至攪拌器的桶中。10.用frewitt機器，通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來篩分羥丙基甲基纖維素、磷酸氫鈣二水合物和氣相二氧化硅。11.將這些成分加至colletteplanetary攪拌機的盆內(nèi)并以低速攪拌15分鐘。12.用frewitt機器，通過篩目尺寸為1.25mm的篩子來篩分硬脂酸鎂，并將其加至上述物質(zhì)中且以低速混合4分鐘。d.壓片1.使用manestybb壓力壓片機器(19mm橢圓形雙凸沖床)進行壓片。2.顆粒b的填充和預(yù)壓縮：目標重量＝750mg用顆粒a第二次填充：目標重量＝250mg以及最后壓縮：最終重量＝1000mg目測后調(diào)整壓力。1.對片劑進行除塵。2.記錄片劑的重量控制、易碎性、檢測、厚度和硬度。3.記錄生產(chǎn)的片劑的毛重和凈重。如果毛重和凈重不在±5％的限量內(nèi)，必須記錄損失的原因。e.包被1.檢驗用于生產(chǎn)的物質(zhì)的一致性與生產(chǎn)線清潔度。2.將片劑轉(zhuǎn)移至包被設(shè)備(accelacota).3.按照下列步驟制備包衣懸浮液：將純凈水轉(zhuǎn)移至合適的容器中。通過快速攪拌的方法分散歐巴代amb80w91416,綠。加入所有的歐巴代之后，繼續(xù)攪拌45分鐘。4.將包衣懸浮液倒入包被設(shè)備(accelacota)中。5.在噴灑包衣懸浮液時輕輕混合。6.用歐巴代fx63f97546光澤劑重復(fù)步驟32至34。7.然后，檢驗100個片劑的重量增加，重量增加必須為至少35mg/片。8.制樣并控制單位重量和崩解。9.經(jīng)過質(zhì)量保證許可后，將片劑轉(zhuǎn)移至干凈的容器中，所述容器內(nèi)襯兩個聚乙烯袋子。實施例4檢測最終的雙層片劑在下列兩個臨床研究中檢測實施例2和實施例3中描述的675mg硝唑尼特片劑(“ntz675mg片劑”)。1.rm06-1001研究(使用675mg控制釋放片劑在健康的志愿者中進行的藥代動力學和耐受性研究)。12名成年志愿者以雙盲的方式隨機接受一片ntz675mg片劑和一片安慰劑片劑1天兩次或者隨機接受兩片ntz675mg片劑1天兩次持續(xù)7天。7天清除期之后，每個受治者反過來接受在第一個7天治療期中沒有接受過的劑量的治療7天。在第一天的第一次給藥后的12小時期間，在第5天和第6天早晨給藥之前以及在第7天早晨給藥(最后一次給藥)之后24小時期間收集血漿樣品以檢測ntz代謝物、替唑尼特(t)和替唑尼特葡糖苷酸(tg)。下表顯示與使用500mg硝唑尼特立即釋放(“ir”)片劑(198.637研究)的類似研究得到的結(jié)果相比，控制釋放片劑給藥7天后得到重要的替唑尼特藥代動力學參數(shù)?？刂漆尫牌瑒┑目偙┞读?auc)和最低血漿濃度(cmin)顯著高于ir片劑，但最大血漿濃度相似。表4.表4中列出的值是算術(shù)平均數(shù)。cr片劑的數(shù)據(jù)來自rm06-1001研究。ir片劑的數(shù)據(jù)來自198.637研究。在兩個研究中，將片劑和食物一同每天兩次給藥于健康成年男性志愿者。所顯示的藥代動力學參數(shù)是每天兩次給藥第7天的藥代動力學參數(shù)。在rm06-1001研究中只觀察到輕度到中度的不良事件，最常見的是色尿癥、疲勞、腹瀉、結(jié)膜脫色、腹痛和惡心。在高劑量治療過程中更加頻繁發(fā)生的不良事件為：腹瀉(8個[73％]受治者相對于4個[33％]受治者)、惡心(7個[64％]受治者相對于3個[25％]受治者)、腹痛(6個[55％]受治者相對于2個[17％]受治者)和食欲下降(4個[36％]受治者相對于1個[8％]受治者)。兩種治療方案的所有其他不良事件的發(fā)生率是相似的。臨床實驗室數(shù)值、生命體征或ecg參數(shù)沒有明顯變化。歷史上，與口服給藥硝唑尼特相關(guān)的最常見的不良事件與胃腸道有關(guān)。下表顯示了使用500mg立即釋放(ir)片劑的198.637研究報道的胃腸不良事件和rm06-1001研究所報道的最常見的胃腸不良事件。表5中的數(shù)據(jù)表明控制釋放片劑的耐受性優(yōu)于立即釋放片劑。表5.1來自198.637研究。2來自rm06-1001研究。3所有其他不良事件是輕度的。4由于不良事件而中止。cr片劑的數(shù)據(jù)來自rm06-1001研究(制備中的最終報道)。ir片劑的數(shù)據(jù)和安慰劑片劑的數(shù)據(jù)來自198.637研究。在兩項研究中，將片劑和食物一同每天兩次給藥于于健康成年男性志愿者持續(xù)7天。兩項研究由sgs生物醫(yī)藥(cro)在同一臨床中心進行，且兩項研究都是雙盲的，這樣患者或醫(yī)生都不知道治療組的分配。ir片劑的研究于1998年進行，cr片劑的研究于2008年進行。2.rm06-1002研究(使用675mg控制釋放片劑在具有慢性丙型肝炎4型基因型的患者中進行的病毒動力學研究)。40位具有慢性丙型肝炎4型基因型的干擾素-不適用的患者以雙盲的方式隨機(2:2:1)接受ntz675mg每天兩次持續(xù)4周，接著每天兩次ntz675mg+pegifn+rbv持續(xù)48周，每天兩次ntz1350mg持續(xù)4周，接著每天兩次ntz1350mg+pegifn+rbv持續(xù)48周，或者每天兩次安慰劑持續(xù)4周，接著安慰劑+pegifn+rbv持續(xù)48周。pegifn(聚乙二醇干擾素α-2a，羅氏，巴塞爾，瑞士)的劑量為180μg/周，并且rbv(十月制藥，開羅，埃及)的劑量為1000mg/天(重量<75kgs)，或1200mg/天(體重≥75kgs)。在基線處對hcvrna進行定量，在單一療法的引入階段的第3天、第7天、第14天和第28天對hcvrna進行定量，并且在聯(lián)合治療的第3天、第7天、第14天和第28天對hcvrna進行定量。主要終點是從基線至聯(lián)合治療的第四周定量的hcvrna的變化。次要終點包括rvr(聯(lián)合治療4周后hcvrna<12iu/ml)，cevr(聯(lián)合治療12周后hcvrna<12iu/ml)以及evr(聯(lián)合治療12周后hcvrna降低≥2log10)。使用abbott實時hcvrt-pcr檢測(lod＝12iu/ml)對hcvrna進行定量。下表描述了通過16周研究的病毒學反應(yīng)。表6：使用控制釋放片劑治療的病毒學反應(yīng)未報道嚴重的不良事件，并且沒有患者因不良事件而中止治療。這項研究說明了在治療的病毒學反應(yīng)方面的與劑量相關(guān)的改善。在用ir片劑每天兩次加上聚乙二醇干擾素α-2a和病毒唑治療具有慢性丙型肝炎4型基因型的患者的在先研究中，聯(lián)合治療12周后hcvrna達到檢測不到的水平(cevr)的患者比例為86％(24/28)。具有較少副作用的新的控制釋放片劑劑型的使用允許我們將活性成分的劑量增加至每天兩次1350mg，提高了替唑尼特在血漿中的濃度，并提高了達到cevr的患者的比例。盡管上述內(nèi)容涉及具體的優(yōu)選實施方式，可以理解，本發(fā)明并不局限于此，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可對所公開的實施方式進行各種改變，并且這些改變落入本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本說明書中引用的所有出版物、專利申請和專利的全部內(nèi)容通過引用并入本文。當前第1頁12當前第1頁12