本發(fā)明屬于藥物制造新
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
：復(fù)合磷酸氫鉀注射液，規(guī)格為2ml：0.639gk2hpo4·3h2o與0.4354gkh2po4，英文名：compositepotassiumhydrogenphosphateinjection，漢語拼音：fuhelinsuanqingjiazhusheye，主要用于完全胃腸外營(yíng)養(yǎng)療法中作為磷的補(bǔ)充劑，如中等以上手術(shù)或其他創(chuàng)傷需禁食5天以上的病人的磷的補(bǔ)充劑。本品亦可用于某些疾病所致低磷血癥。磷參與糖代謝中的糖磷酸化，構(gòu)成膜成份中的磷脂質(zhì)，是組成細(xì)胞內(nèi)rna、dna及許多輔酶的重要成份之一。磷還參與能量的貯藏轉(zhuǎn)換、輸送及體液緩沖機(jī)能的調(diào)節(jié)。健康成人每日約需900mg磷，每日排泄量與之相當(dāng)，所需之磷約60％由空腸迅速吸收，余者在腸道其他部位吸收。維生素d、甲狀旁腺激素可促進(jìn)磷的腸道吸收，降鈣素可抑制磷的腸道吸收，食物中ca2+、mg2+、fe2+、al3+等金屬離子過多，能與磷酸結(jié)合成不溶性的鹽，阻礙磷的吸收。腎臟是調(diào)節(jié)磷平衡的主要器官，每日由尿排出的磷約相當(dāng)于攝取量的90％，其余由胃腸道及皮膚排泄。磷以有機(jī)磷和無機(jī)磷的形式存在，各自在生物體內(nèi)都有著重要的生物化學(xué)功能，參與幾乎所有器官與組織的多種重要的代謝及酶反應(yīng)。它可以影響鈣的穩(wěn)態(tài)水平，發(fā)揮著酸堿平衡的緩沖作用，以及重要的氫離子腎排泄作用。磷存在于血漿、細(xì)胞外液、細(xì)胞膜以及細(xì)胞內(nèi)液中，同樣也存在于膠原及骨骼中。細(xì)胞外液中的磷主要是無機(jī)磷形式，血漿水平與年齡相關(guān)。細(xì)胞外液ph值為7.4的情況下，磷酸二鈉與磷酸鈉的比例為4:1(80％:20％)。該緩沖比例隨著ph值得變化而變化，但是由于相對(duì)濃度較低，對(duì)細(xì)胞外液的緩沖能力幫助較少。紅細(xì)胞及其他組織細(xì)胞中存在大量的磷，在細(xì)胞內(nèi)高能有機(jī)磷的合成中起著重要作用。在全胃腸外營(yíng)養(yǎng)及長(zhǎng)期靜脈輸注期間，應(yīng)當(dāng)避免低磷血癥的出現(xiàn)。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清磷水平，適當(dāng)添加磷至輸注液中以維持正常血清磷的水平。靜脈輸注無機(jī)磷可能伴隨著血清水平及尿液中鈣排泄的的降低。正常無機(jī)磷血漿水平位3.0-4.5mg/dl(成人)，4.0-7.0mg/dl(兒童)。靜脈輸注磷，不吸收，幾乎全部通過尿液排泄。鉀是細(xì)胞內(nèi)的主要陽離子，有助于葡萄糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)以及促進(jìn)腎功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。人體內(nèi)磷總含量約400～800g，約有85％存在于骨骼內(nèi)，6％存在于肌肉組織內(nèi)，9％存在于其他組織內(nèi)，血磷內(nèi)無機(jī)磷酸鹽約有12％與血漿蛋白結(jié)合，33％為復(fù)合型，44％為堿式磷酸鹽，11％為酸式磷酸鹽，后兩者為復(fù)合型的一部分是可超濾的。復(fù)合磷酸氫鉀注射液中磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)在水中濃度接近于溶解度，在溫度降低時(shí)(低于5℃)，易形成過飽合溶液，從而形成中磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)以晶型體的方式析出，常規(guī)生產(chǎn)方法生產(chǎn)出來的注射液的穩(wěn)定性不是很理想，主要是在使用前的放置過程中，特別是在冬天時(shí)，注射液中會(huì)有晶體析出，此時(shí)即使通過加熱使晶體溶解，然而在放置的很短時(shí)間內(nèi)，特別是低溫的環(huán)境下，很快便會(huì)有新的結(jié)晶析出，如此，給使用造成極大不便。101926761b公布了一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法，所述生產(chǎn)方法在灌封步驟之后、包裝步驟之前，對(duì)注射液進(jìn)行至少一次加熱-冷卻處理，加熱-冷卻處理是指首先將注射液升溫至40℃～100℃，接著任其自然冷卻至環(huán)境溫度。此方法旨在注射液中盡量減少晶核的生成，以避免復(fù)合磷酸氫鉀注射液在儲(chǔ)存的過程中因晶核而誘導(dǎo)磷酸氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)的析出。此方法存在晶核減少不完成，復(fù)合磷酸氫鉀注射液在儲(chǔ)存過程中依然會(huì)有一定機(jī)率的析出，且注射液自然降溫至室溫和燙瓶，造成生產(chǎn)周期長(zhǎng)，生產(chǎn)成本高的缺點(diǎn)。因此研發(fā)出一種工藝簡(jiǎn)單、效率高、儲(chǔ)存過程中不析晶的復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法迫在眉睫。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗(yàn)研究，提供一種工藝簡(jiǎn)單、效率高、儲(chǔ)存過程中不析晶的復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著進(jìn)步：(1)先采用40℃條件下0.1um鈦棒對(duì)復(fù)合磷酸氫鉀注射液粗濾液進(jìn)行精濾，再將精濾液升溫至60℃～80℃保溫1h，完全消除復(fù)合磷酸氫鉀注射液中晶核的存在，后期復(fù)合磷酸氫鉀注射液儲(chǔ)存過程中即使遇到低溫，形成過冷溶液，磷酸氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)也不會(huì)析出；(2)生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易操作，收率高，可以實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)；本發(fā)明的目的是以下方案實(shí)現(xiàn)的：一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法，所述生產(chǎn)方法包括40℃條件下采用0.1um鈦棒對(duì)復(fù)合磷酸氫鉀注射液粗濾液進(jìn)行精濾，精濾液升溫至60℃～80℃保溫1h。一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法，所述方法包括如下步驟：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.45um、0.22um、0.10um鈦棒過濾，精濾液升溫至60℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。根據(jù)復(fù)合磷酸氫鉀注射液的方法制備復(fù)合磷酸氫鉀注射液。附圖說明圖1為實(shí)施例1復(fù)合磷酸氫鉀注射液5℃15天儲(chǔ)存外觀圖。圖2為實(shí)施例2復(fù)合磷酸氫鉀注射液5℃15天儲(chǔ)存外觀圖。圖3為實(shí)施例5復(fù)合磷酸氫鉀注射液5℃15天儲(chǔ)存外觀圖。圖4為實(shí)施例6復(fù)合磷酸氫鉀注射液5℃15天儲(chǔ)存外觀圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明得到的復(fù)合磷酸氫鉀注射液具有工藝簡(jiǎn)單、效率高、儲(chǔ)存過程中不析晶的特點(diǎn)。以下實(shí)施說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。實(shí)施例1：生產(chǎn)方法：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.45um、0.22um、0.10um鈦棒過濾，精濾液升溫至60℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。實(shí)施例2：生產(chǎn)方法：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.45um、0.10um鈦棒過濾，精濾液升溫至70℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。實(shí)施例3：生產(chǎn)方法：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.22um、0.22um、0.10um鈦棒過濾，精濾液升溫至75℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。實(shí)施例4：生產(chǎn)方法：所述方法包括如下步驟：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.22um、0.10um、0.10um鈦棒過濾，精濾液升溫至65℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。實(shí)施例5：生產(chǎn)方法：稱取處方量的磷酸二氫鉀和磷酸氫二鉀(三結(jié)晶水)，加入40℃注射用水，攪拌使完全溶解；加入活性炭，攪拌脫色后，依次采用0.45um、0.22um鈦棒過濾，精濾液升溫至60℃～80℃保溫1h；精濾液灌裝入清洗合格的安瓿瓶中熔封；121℃滅菌15min、檢漏、燈檢、印字、包裝、入庫。實(shí)施例6：生產(chǎn)方法：采用101926761b公布了一種復(fù)合磷酸氫鉀注射液的生產(chǎn)方法中實(shí)施例1制備的復(fù)合磷酸氫鉀注射液實(shí)施例7：通過對(duì)實(shí)施例1～6制備的復(fù)合磷酸氫鉀注射液在5℃溫度下儲(chǔ)存15天的析晶情況進(jìn)行了觀察，結(jié)果見表1。表1實(shí)施例1～6制備的復(fù)合磷酸氫鉀注射液在5℃溫度下儲(chǔ)存15天的析晶考察表實(shí)施例批號(hào)5℃溫度下儲(chǔ)存15天的析晶情況實(shí)施例120160501無晶型生成實(shí)施例220160502無晶型生成實(shí)施例320160503無晶型生成實(shí)施例420160504無晶型生成實(shí)施例520160511有大塊結(jié)晶生成實(shí)施例620160514有小塊結(jié)晶生成當(dāng)前第1頁12