本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是涉及一類具有抑制細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶src-abl活力的藥物分子在預(yù)防或治療輻射引起的皮膚、毛發(fā)或黏膜損傷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腫瘤放療常常伴隨著對正常組織的損傷，包括皮膚損傷、黏膜損傷和毛發(fā)損傷等，是由于治療過程中的高能粒子或射線（包括高能電子、質(zhì)子、中子、gamma射線、x-射線等）直接輻射組織而引起的，這些損傷在治療頭頸部腫瘤、乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等過程中較為常見，其中患者的皮膚、毛發(fā)和粘膜等組織因長期接受大劑量的輻射而導(dǎo)致?lián)p傷脫落，引起發(fā)紅、發(fā)腫等急性損傷或?qū)е陆M織纖維化等慢性損傷。

目前關(guān)于輻射損傷的處理方法包括超氧化物歧化酶（sod）及其調(diào)整形式的抗氧化劑處理（在專利文件cn93111220、cn201510278883和cn201410172664中均有公開相關(guān)技術(shù)方案），利用含egf，fgf等生長因子的促生長作用，三乙醇胺的水合作用來緩解癥狀（比亞芬），糖皮質(zhì)激素用于消炎緩解等；還有一些天然產(chǎn)物及其提取物也被應(yīng)用于緩解和保護放射性皮炎，包括利用甘草酸和甘草次酸（專利文件cn201210042289中有公開相關(guān)技術(shù)方案）；利用冰片、滑石、牡蠣和硼砂（專利文件cn201410327405中有公開相關(guān)技術(shù)方案）；利用黃連、黃柏、大黃、白芷、兒茶等（專利文件cn201410257420中有公開相關(guān)技術(shù)方案）；利用松葉、海藻酸鈉、玫瑰果油、螺旋藻、生地榆、菊花、蓖麻籽、木鱉子、白芷、沒藥、五靈脂（專利文件cn201510053368中有公開相關(guān)技術(shù)方案）；利用黨參、黃芪、玫瑰花、沙參、麥冬、五味子、蟬蛻、蛇床子、沙棘、苦參、地膚子、紫草、生地黃、白鮮皮、白蒺藜、白芷、何首烏、澤瀉、茯苓、赤芍、牡丹皮、蒲公英、金錢草、茵陳、防風(fēng)、烏梢蛇、白芍、白茅根、黃精、紅花和炙甘草（專利文件cn201510335667中有公開相關(guān)技術(shù)方案）；利用翻白葉、蒺藜、柑核、黃茄花、澤蘭、白術(shù)、砂仁和紅旱蓮（專利文件cn201510415877中有公開相關(guān)技術(shù)方案）。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一類具有抑制細胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶src-abl活力的藥物分子在預(yù)防或治療輻射引起的皮膚、毛發(fā)或黏膜損傷中的應(yīng)用。

src和abl是細胞內(nèi)的非受體型酪氨酸激酶，在細胞生命活動中起到重要作用，本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，src和abl激酶活力在電離輻射導(dǎo)致的組織損傷中起到關(guān)鍵作用，通過抑制它們的活力，可以有效保護輻射對正常組織的損傷。

目前已經(jīng)有一些針對src和abl激酶活力的抑制劑分子被發(fā)現(xiàn)和合成，其中有一些已經(jīng)在臨床上應(yīng)用于腫瘤靶向治療，還有一些類似化合物已經(jīng)或正在進行臨床試驗，例如：伊馬替尼（imatinib）、達沙替尼（dasatinib）、尼洛替尼（nilotinib）、博舒替尼（bosutinib）、kx2-391等。

另外還有一類具有類似能夠抑制src和abl激酶活力功能的分子來自于天然化合物的分離純化及其改良分子，例如：槲皮素（quercetin）、大豆異黃酮（genistein）以及它們的同功能衍生物，也能夠有效抑制src和abl激酶的活力，此外，還可以根據(jù)藥物的組合使用，為實現(xiàn)有效抑制src和abl激酶活力提供另外一種方法。

基于本申請發(fā)明人的研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

本發(fā)明的技術(shù)方案是：src/abl抑制劑作為預(yù)防或治療輻射損傷藥物的應(yīng)用。

進一步，所述的輻射為x射線診斷時的輻射、癌癥治療環(huán)節(jié)中的放射治療輻射、cat掃描輻射、放射性核素掃描輻射、ct或熒光顯微鏡引導(dǎo)下的介入性放射性治療的輻射、攝入污染的食物或水導(dǎo)致的組織摻入放射性核素的輻射、暴露在未加控制的核武器周邊的輻射、放射性物質(zhì)泄漏的輻射或宇宙輻射的電離輻射。

進一步，所述的輻射損傷包括皮膚輻射損傷、輻射誘導(dǎo)的脫發(fā)或輻射導(dǎo)致的口腔、消化道黏膜損傷。

進一步，所述的src/abl抑制劑為伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、kx2-391、槲皮素或大豆異黃酮。

進一步，所述藥物的給藥方式為口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥或直腸給藥。

進一步，所述藥物的劑型為膠囊、片劑、吸入劑、含片、噴劑、藥物飲料或食品藥物添加劑。

進一步，所述藥物的給藥時間為接受輻射前、正在接受輻射時或接受輻射后。

采用上述的技術(shù)方案，本發(fā)明申請的發(fā)明人經(jīng)過大量試驗發(fā)現(xiàn)通過采用本發(fā)明方案上述的藥物不僅在試驗樣本接受輻射前和接受輻射時對其皮膚、毛發(fā)和黏膜具有防護效果，并且在接受輻射后皮膚、毛發(fā)和黏膜產(chǎn)生損傷時，通過施加本發(fā)明所述的藥物也能夠起到良好的輔助修復(fù)損傷的效果，并且本發(fā)明技術(shù)方案的藥物給藥方式多樣，不僅僅局限于口服或皮下注射，采用肌肉注射、靜脈注射、透皮給藥等方式均能夠起到一定的效果，使患者能夠簡單方便的使用以及達到良好的恢復(fù)效果，當(dāng)然本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本申請公開方案的啟示和教導(dǎo)下進行調(diào)整或組合達到輻射防護或治療的目的，也應(yīng)當(dāng)是在發(fā)明技術(shù)方案實質(zhì)內(nèi)的。

具體實施方式

下面針對本發(fā)明的技術(shù)方案并結(jié)合具體的實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進一步的闡述：

src/abl抑制劑作為預(yù)防或治療輻射損傷藥物的應(yīng)用。

進一步，所述的輻射為x射線診斷時的輻射、癌癥治療環(huán)節(jié)中的放射治療輻射、cat掃描輻射、放射性核素掃描輻射、ct或熒光顯微鏡引導(dǎo)下的介入性放射性治療的輻射、攝入污染的食物或水導(dǎo)致的組織摻入放射性核素的輻射、暴露在未加控制的核武器周邊的輻射、放射性物質(zhì)泄漏的輻射或宇宙輻射的電離輻射。

進一步，所述的輻射損傷包括皮膚輻射損傷、輻射誘導(dǎo)的脫發(fā)或輻射導(dǎo)致的口腔、消化道黏膜損傷。

進一步，所述的src/abl抑制劑為伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、kx2-391、槲皮素或大豆異黃酮。

進一步，所述藥物的給藥方式為口服、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥或直腸給藥。

進一步，所述藥物的劑型為膠囊、片劑、吸入劑、含片、噴劑、藥物飲料或食品藥物添加劑。

進一步，所述藥物的給藥時間為接受輻射前、正在接受輻射時或接受輻射后。

實施例一

（1）分別取20只c57bl/6品系的2月齡健康公鼠進行分組，其中實驗組10只，對照組10只；

（2）分別對實驗組和對照組的小鼠在同一部位的腳部皮膚進行接受40gy單次劑量的輻射，其中，實驗組小鼠在接受輻射當(dāng)天及接受輻射后的連續(xù)兩天均以0.15mg/kg的劑量進行一次皮下注射達沙替尼，對照組小鼠參照實驗組小鼠的皮下注射時間進行對應(yīng)皮下注射ph為7.4的pbs磷酸鹽緩沖液，然后分別將實驗組小鼠和對照組小鼠置于相同培養(yǎng)環(huán)境下進行培養(yǎng)觀察；

（3）連續(xù)觀察20天后，發(fā)現(xiàn)對照組小鼠腳部皮膚出現(xiàn)了不同程度的明顯脫皮、腫脹和潰爛現(xiàn)象，而實驗組小鼠接受輻射的腳部皮膚部位情況相對較好，其中，對照組小鼠有50%為一級損傷，表現(xiàn)為腳部皮膚干性脫皮，另外50%為二級損傷，表現(xiàn)為腫脹和濕性脫皮；實驗組小鼠有30%腳部皮膚無明顯肉眼可見損傷，50%為一級損傷，表現(xiàn)為干性脫皮，僅有20%為二級損傷，表現(xiàn)為腫脹和濕性脫皮。

實施例二

（1）分別取20只c57bl/6品系的2月齡健康公鼠進行分組，其中實驗組10只，對照組10只；

（2）分別對實驗組和對照組的小鼠在同一部位的腳部皮膚進行接受40gy單次劑量的輻射，其中，實驗組小鼠在接受輻射當(dāng)天及接受輻射后的連續(xù)兩天均以4mg/kg的劑量進行一次皮下注射大豆異黃酮，對照組小鼠參照實驗組小鼠的皮下注射時間進行對應(yīng)皮下注射ph為7.4的pbs磷酸鹽緩沖液，然后分別將實驗組小鼠和對照組小鼠置于相同培養(yǎng)環(huán)境下進行培養(yǎng)觀察；

（3）連續(xù)觀察20天后，發(fā)現(xiàn)對照組小鼠腳部皮膚出現(xiàn)了不同程度的明顯脫皮、腫脹和潰爛現(xiàn)象，而實驗組小鼠接受輻射的腳部皮膚部位情況相對較好，其中，對照組小鼠有50%為一級損傷，表現(xiàn)為腳部皮膚干性脫皮，另外50%為二級損傷，表現(xiàn)為腫脹和濕性脫皮；實驗組小鼠有30%腳部皮膚無明顯肉眼可見損傷，30%為一級損傷，表現(xiàn)為干性脫皮，40%為二級損傷，表現(xiàn)為腫脹和濕性脫皮。

實施例三

（1）分別取20只c57bl/6品系的2月齡健康公鼠進行分組，其中實驗組10只，對照組10只；

（2）分別對實驗組和對照組的小鼠在同一部位的腳部皮膚進行接受40gy單次劑量的輻射，其中，實驗組小鼠在接受輻射當(dāng)天及接受輻射后的連續(xù)兩天均以1mg/kg的劑量將槲皮素加入到飲用水中進行溶解后口服，對照組小鼠參照實驗組小鼠對應(yīng)實驗組小鼠口服時間進行服用等量的飲用水，然后分別將實驗組小鼠和對照組小鼠置于相同培養(yǎng)環(huán)境下進行培養(yǎng)觀察；

（3）連續(xù)觀察20天后，發(fā)現(xiàn)對照組小鼠腳部皮膚出現(xiàn)了不同程度的明顯脫皮、腫脹和潰爛現(xiàn)象，而部分實驗組小鼠接受輻射的腳部皮膚部位未出現(xiàn)明顯脫皮情況，可見將槲皮素進行口服也能夠在輻射預(yù)防和治療方面起到一定的療效。

實施例四

（1）分別取10只spraguedawley品系的2月齡健康大鼠公鼠進行分組，其中實驗組5只，對照組5只；

（2）分別對實驗組和對照組的大鼠在同一部位的口腔皮膚進行接受10gy單次劑量的輻射，其中，實驗組大鼠在接受輻射當(dāng)天及接受輻射后的連續(xù)兩天均以5um劑量的達沙替尼水溶液進行口腔噴霧，對照組大鼠參照實驗組的口腔噴霧時間進行對應(yīng)以飲用水進行口腔噴霧，然后分別將實驗組和對照組置于相同培養(yǎng)環(huán)境下進行培養(yǎng)觀察；

（3）連續(xù)觀察20天后，發(fā)現(xiàn)對照組大鼠口腔出現(xiàn)了不同程度的紅腫和潰爛現(xiàn)象，而實驗組大鼠接受輻射的口腔皮膚并未出現(xiàn)明顯紅腫和潰爛，由此可見將達沙替尼作為噴霧劑進行噴霧施藥亦能夠?qū)椛漕A(yù)防和治療方面起到一定的療效。

綜合上述實施例以及達沙替尼、槲皮素、大豆異黃酮的現(xiàn)有應(yīng)用情況可知，達沙替尼、槲皮素、大豆異黃酮通?？勺鳛閟rc/abl抑制劑進行應(yīng)用，而src和abl是細胞內(nèi)的非受體型酪氨酸激酶，在細胞生命活動中起到重要作用，本發(fā)明的發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，src和abl激酶活力在電離輻射導(dǎo)致的組織損傷中起到關(guān)鍵作用，通過抑制它們的活力，可以有效保護輻射對正常組織的損傷。

因此基于上述實施例的教導(dǎo)，還可以引伸到同樣作為src/abl抑制劑的伊馬替尼、尼洛替尼、伯舒替尼、kx2-391等應(yīng)當(dāng)也具有作為預(yù)防和治療輻射損傷藥物的能力，且其施藥方式也不局限于口服、皮下注射和噴霧的形式，肌肉注射、靜脈注射、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥或直腸給藥也應(yīng)當(dāng)能夠起到一定的療效，同時藥物的劑型也不局限于噴劑、溶液，將其制成膠囊、片劑、吸入劑、含片、噴劑、藥物飲料或食品藥物添加劑也應(yīng)當(dāng)能夠作為預(yù)防和治療輻射藥物的藥物劑型，另外施藥的時機也應(yīng)當(dāng)不局限與接受輻射前，正在接受輻射和接受輻射后進行施藥，也應(yīng)當(dāng)具有一定療效，藥物使用的劑量依據(jù)實施的方式和途徑有所差別，應(yīng)當(dāng)以不引起機體的明顯副作用為前提。

以上所述僅為本發(fā)明的舉例說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)，在不脫離本發(fā)明的原理和精神的情況下凡依本發(fā)明申請專利范圍所做的均等變化、修改、替換和變型，皆應(yīng)屬本發(fā)明的涵蓋范圍。