一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒及其在化療引起的骨髓損傷中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號(hào)：11203983閱讀：494來源：國知局

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一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒及其在化療引起的骨髓損傷中的應(yīng)用的制造方法與工藝

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒及其在化療引起的骨髓損傷中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

腫瘤目前已經(jīng)是中國最常見的致死病癥之一，世界癌癥報(bào)告估計(jì)，2012年中國癌癥發(fā)病人數(shù)為306.5萬，約占全球發(fā)病的五分之一；癌癥死亡人數(shù)為220.5萬，約占全球癌癥死亡人數(shù)的四分之一。當(dāng)前我國癌癥發(fā)病率、死亡率呈持續(xù)增長趨勢。更為嚴(yán)峻的是，這種勢頭并未得到有效的遏制。國家癌癥中心腫瘤流行病學(xué)研究員代敏介紹，今后20年，我國癌癥的發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)還將持續(xù)上升：根據(jù)國際癌癥研究署預(yù)測，如不采取有效措施，我國癌癥發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)到2020年將上升至400萬人和300萬人；2030年將上升至500萬人和350萬人。

目前，癌癥治療方法主要包括手術(shù)、放療和化療，以化學(xué)藥物治療成為了許多晚期腫瘤患者的選擇。但是大多數(shù)化療藥物是通過損傷細(xì)胞核dna或干擾dna的合成而起到殺傷細(xì)胞作用，因而對(duì)于分裂繁殖旺盛的正常組織細(xì)胞(如胃腸道上皮細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞、生殖細(xì)胞及生發(fā)細(xì)胞等)均有殺傷作用，也就是它在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)亦帶來較多副反應(yīng)，產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)、疲勞、免疫抑制或心、腎、神經(jīng)系統(tǒng)的損害。臨床中骨髓抑制是腫瘤化療引起的常見的毒性反應(yīng)，其表現(xiàn)為不同程度的貧血、出血及感染，造成腫瘤患者不能按時(shí)足量完成化療，甚至可導(dǎo)致患者發(fā)生嚴(yán)重感染而死亡。

治療化療引起的骨髓抑制的常規(guī)療法有集落刺激因子注射、西藥口服、中醫(yī)療法等，其中以集落刺激因子注射最為常用，可以起到一定的預(yù)防和治療作用，幫助度過骨髓抑制期，起效快，可以迅速提高血三系，但是療效維持時(shí)間較短，需要其他藥物序貫治療配合，且價(jià)格昂貴，且常伴隨骨痛、發(fā)熱等不良反應(yīng)，限制了其臨床應(yīng)用；西藥通過口服利血生、鯊肝醇等治療化療所致骨髓抑制，起效緩慢，療效短暫，可用于輕癥患者或者預(yù)防用藥，而重癥患者往往效果不理想；中醫(yī)療法雖然起效相對(duì)較慢，但是具有穩(wěn)定性強(qiáng)、副作用小的特點(diǎn)，可以單獨(dú)用于化療引起的骨髓抑制的防治，亦可和集落刺激因子注射聯(lián)合或序貫使用，提高總體療效，且中醫(yī)藥與西藥相比具有價(jià)廉、高效、穩(wěn)定、持久等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)可以提高機(jī)體免疫力，應(yīng)用較廣。

文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)血活血類藥物如黃芪、當(dāng)歸、人參、紅景天等都具有恢復(fù)造血功能的作用，可用于治療骨髓抑制。但目前研究補(bǔ)血類復(fù)方減輕骨髓抑制促進(jìn)骨髓造血機(jī)能的具體機(jī)制還不十分清楚，且中藥成分較為復(fù)雜，中藥與化療藥物的相互作用也十分復(fù)雜，其機(jī)制不明確，一些中藥在減輕化療毒性反應(yīng)的同時(shí)，不排除其通過影響化療藥物的代謝降低其抗腫瘤作用的可能。強(qiáng)骨生血顆粒具有滋補(bǔ)肝腎、填髓壯骨、益氣生血的功能，目前國內(nèi)尚未見有強(qiáng)骨生血配方顆粒劑型藥品，也未見有文獻(xiàn)報(bào)道利用強(qiáng)骨生血顆粒劑治療放化療引起的骨髓損傷的應(yīng)用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服上述缺陷，提供一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒及其在化療引起的骨髓損傷中的應(yīng)用。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：

本發(fā)明的目的之一是提供一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒，包括如下重量份的原料：骨液600～800份、黃芪70～100份、黨參40～65份、大棗30～45份、黑木耳15～30份、靈芝10～20份、蔗糖100～120份、糊精10～20份、橘子香精1～5份。

優(yōu)選的，一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒，包括如下重量份的原料：骨液675份、黃芪80份、黨參50份、大棗35份、黑木耳20份、靈芝15份、蔗糖100份、糊精20份、橘子香精1份。

本發(fā)明的目的之二是提供一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒的制備方法，包括如下步驟：

(1)按重量比稱取黃芪、黨參、大棗、黑木耳、靈芝，加入6～12倍藥材重量的水煎煮1～3次，合并煎液，過濾，將濾液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.28的清膏，干燥、粉碎；

(2)取骨液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25的清膏，干燥、粉碎；

(3)將步驟(1)、(2)得到的兩種清膏粉合并、混勻，按重量比加入蔗糖、糊精、橘子香精，攪拌混勻，40～60℃干燥，制成顆粒；

(4)將步驟(3)所得顆粒檢驗(yàn)，分裝，即得成品。

優(yōu)選的，步驟(1)所述的水煎煮為2次，第一次1～3h，第二次1～2h。

優(yōu)選的，步驟(1)所述的減壓濃縮的溫度為60～75℃，壓力為-0.06～-0.08mpa。

優(yōu)選的，步驟(2)所述的減壓濃縮的溫度為60～75℃，壓力為-0.06～-0.08mpa。

本發(fā)明的目的之三是提供一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒在化療引起的骨髓損傷中的應(yīng)用。

與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明的有益效果是：

1、本發(fā)明補(bǔ)血中藥組合物顆粒制備工藝細(xì)化工藝參數(shù)如：加水量、提取次數(shù)、提取時(shí)間、濃縮溫度等，能更加好的控制補(bǔ)血中藥組合物顆粒的質(zhì)量。

2、本發(fā)明補(bǔ)血中藥組合物顆粒中、高劑量能明顯升高骨髓損傷模型小鼠外周血rbc、hgb數(shù)量，高劑量能明顯升高wbc數(shù)量補(bǔ)血中藥組合物顆粒高劑量能明顯改善模型小鼠骨髓增生評(píng)分，明顯升高給藥后7天小鼠體重。補(bǔ)血中藥組合物顆粒中劑量能明顯升高骨髓損傷模型小鼠外周血rbc數(shù)量，高劑量能明顯升高外周血wbc、rbc、plt數(shù)量。

3、本發(fā)明補(bǔ)血中藥組合物顆粒添加了糊精、橘子香精等矯味劑，口感酸甜，患者依從性好。

附圖說明

圖1補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)小鼠骨髓損傷模型骨髓有核細(xì)胞數(shù)的影響(×400)。

圖2補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)小鼠骨髓損傷模型骨髓有核細(xì)胞數(shù)的影響(×400)。

具體實(shí)施方式

下面對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步說明。在此需要說明的是，對(duì)于這些實(shí)施方式的說明用于幫助理解本發(fā)明，但并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。此外，下面所描述的本發(fā)明各個(gè)實(shí)施方式中所涉及的技術(shù)特征只要彼此之間未構(gòu)成沖突就可以相互組合。

實(shí)施例1

一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒的制備方法，包括如下步驟：

(1)按重量比稱取黃芪70份、黨參40份、大棗30份、黑木耳15份、靈芝10份，加入6倍藥材重量的水煎煮1次，煎煮3h，合并煎液，過濾，將濾液在溫度為60℃，壓力為-0.06mpa減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏，干燥、粉碎；

(2)取600份骨液，在溫度為60℃，壓力為-0.06mpa減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏，溫度為60℃，壓力為-0.06mpa，干燥、粉碎；

(3)將步驟(1)、(2)得到的兩種清膏粉合并、混勻，按重量比加入蔗糖100份、糊精10份、橘子香精3份，攪拌混勻，40℃干燥，制成顆粒；

(4)將步驟(3)所得顆粒檢驗(yàn)，分裝，即得成品。

實(shí)施例2

一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒的制備方法，包括如下步驟：

(1)按重量比稱取黃芪80份、黨參50份、大棗35份、黑木耳20份、靈芝15份，加入8倍藥材重量的水煎煮2次，第一次煎煮2h，第二次煎煮1.5h，合并煎液，過濾，將濾液在溫度為70℃，壓力為-0.06mpa下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25的清膏，干燥、粉碎；

(2)取675份骨液，將濾液在溫度為70℃，壓力為-0.06mpa下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.20的清膏，干燥、粉碎；

(3)將步驟(1)、(2)得到的兩種清膏粉合并、混勻，按重量比加入蔗糖100份、糊精20份、橘子香精1份，攪拌混勻，50℃干燥，制成顆粒；

(4)將步驟(3)所得顆粒檢驗(yàn)，分裝，即得成品。

實(shí)施例3

一種補(bǔ)血中藥組合物顆粒的制備方法，包括如下步驟：

(1)按重量比稱取黃芪100份、黨參65份、大棗45份、黑木耳30份、靈芝20份，加入12倍藥材重量的水煎煮3次，第一次煎煮1h，第二次煎煮1h，第二次煎煮1h，合并煎液，過濾，將濾液在溫度為75℃，壓力為-0.08mpa下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.28的清膏，干燥、粉碎；

(2)取骨液800份，在溫度為75℃，壓力為-0.08mpa下減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25的清膏，干燥、粉碎；

(3)將步驟(1)、(2)得到的兩種清膏粉合并、混勻，按重量比加入蔗糖120份、糊精20份、橘子香精5份，攪拌混勻，60℃干燥，制成顆粒；

(4)將步驟(3)所得顆粒檢驗(yàn)，分裝，即得成品。

本發(fā)明實(shí)施例2補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)化療藥物引起的骨髓損傷的實(shí)驗(yàn)研究：

1.補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨髓損傷模型的影響(預(yù)防給藥)

1.1.1造模與分組

balb/c小鼠60只，雌雄各半，體重18～22g，按性別體重隨機(jī)分為6組，每組10只動(dòng)物，即：正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、阿膠補(bǔ)血顆粒組(1.04g/kg)、補(bǔ)血中藥組合物顆粒低(1.5g/kg)、中(3.0g/kg)、高劑量組(6.0g/kg)。各給藥組小鼠按20ml/kg灌胃給予相應(yīng)劑量藥液，1次/日，連續(xù)30天，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃給予等體積蒸餾水。于第26天給藥后1h，除正常對(duì)照組外，其余各組小鼠腹腔注射80mg/kg環(huán)磷酰胺，連續(xù)注射5天。末次給予環(huán)磷酰胺24h后稱重并眼眶取血檢測血常規(guī)，取股骨骨髓，制備骨髓涂片。

1.1.2檢測指標(biāo)

1.1.2.1外周血檢測：采用血球分析儀測定血常規(guī)，包括白細(xì)胞(wbc)計(jì)數(shù)、血小板(plt)計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞(rbc)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hgb)。

1.1.2.2骨髓檢查：取左側(cè)股骨用鑷子將骨髓擠出，與少量小牛血清混勻，制備骨髓涂片，瑞氏染液染色。骨髓象檢測是用細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查的方法來觀察骨髓中細(xì)胞的數(shù)量和質(zhì)量的變化，借以了解造血功能?？梢栽陲@微鏡下觀察有核細(xì)胞均數(shù)來判斷骨髓增生程度，骨髓增生程度分為5級(jí)，分級(jí)與記分標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1骨髓增生程度分級(jí)與記分標(biāo)準(zhǔn)

1.2補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨髓損傷模型的影響(治療給藥)

1.2.1造模與分組

balb/c小鼠72只，雌雄各半，體重18～22g，動(dòng)物按性別體重隨機(jī)分為6組，每組12只動(dòng)物，即：正常對(duì)照組、模型對(duì)照組、阿膠補(bǔ)血顆粒組(1.04g/kg)、補(bǔ)血中藥組合物顆粒低(1.5g/kg)、中(3.0g/kg)、高劑量組(6.0g/kg)。除正常對(duì)照組12只外，其余小鼠腹腔注射80mg/kg環(huán)磷酰胺，連續(xù)注射5天，注射環(huán)磷酰胺結(jié)束后，各組小鼠按20ml/kg灌胃給予相應(yīng)劑量藥液，1次/日，連續(xù)14天，每7d稱重一次，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組灌胃給予等體積蒸餾水。給藥后第14天每組動(dòng)物眼眶取血檢測血常規(guī)，取股骨骨髓，制備骨髓涂片。

1.2.2檢測指標(biāo)

1.2.2.1外周血檢測：在給藥第14天采用血球分析儀測定血常規(guī)，包括白細(xì)胞(wbc)、計(jì)數(shù)、血小板(plt)計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞(rbc)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(hgb)。

1.2.2.2骨髓檢查：在給藥第14天取左側(cè)股骨用鑷子將骨髓擠出，與少量小牛血清混勻，制備骨髓涂片，瑞氏染液染色，在高倍顯微鏡鏡下觀察有核細(xì)胞數(shù)來判斷骨髓損傷情況。

1.3劑量設(shè)計(jì)

補(bǔ)血中藥組合物顆粒的臨床擬用量為30ml/日，根據(jù)體表面積法換算成小鼠等效劑量為15g*0.0026/0.02kg＝1.5g/kg。本實(shí)驗(yàn)以小鼠等效劑量作為低劑量，中、高劑量分別為等效劑量的2、4倍，即小鼠中、高劑量分別為3.0g/kg、6.0g/kg。阿膠補(bǔ)血顆粒臨床用量為8g/日，根據(jù)體表面積法換算成小鼠等效劑量為8*0.0026/0.02＝1.04g/kg，詳見表2。

表2試驗(yàn)分組和劑量設(shè)計(jì)

2.4.統(tǒng)計(jì)方法

采用spss16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的水平設(shè)定為p<0.05。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差用leven’stest方法檢驗(yàn)正態(tài)性和方差齊性。如果符合正態(tài)性和方差齊性，用單因素方差分析(one-wayanova)和posthoclsd進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；如果不符合正態(tài)性和方差不齊，則用kruskal-wallis檢驗(yàn)。如果kruskal-wallis檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)，則用dunnett’stest(非參數(shù)方法)進(jìn)行比較分析。評(píng)價(jià)時(shí)考慮統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和生物學(xué)意義。

3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

3.1補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)小鼠骨髓損傷模型的影響(預(yù)防給藥)

3.1.1補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)小鼠骨髓損傷模型體重的影響

如表3所示，給藥30天，與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組小鼠體重明顯降低(p<0.05)；與模型對(duì)照組比較，補(bǔ)血中藥組合物顆粒低、中、高劑量組小鼠體重變化無顯著性差異。

表3補(bǔ)血中藥組合物顆粒對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠骨髓損傷模型體重的影響(預(yù)防給藥)(n＝6)