本發(fā)明屬于醫(yī)療器械的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置。

背景技術(shù)：

自1980年起，電場就被普遍用于生物和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涵蓋殺死微生物、細胞融合、基因轉(zhuǎn)化和腫瘤治療等。1987年日本學(xué)者Okino首創(chuàng)了電脈沖化學(xué)療法(EPCT)，EPCT是采用電場強度高達每厘米千伏、持續(xù)時間為微秒甚至納秒級的電脈沖與化學(xué)藥物結(jié)合的腫瘤治療方法，此方法僅需小劑量的藥物就能高效、低毒地殺死腫瘤細胞，大大地提高了化療藥物的作用療效，降低了其毒副作用。

電場治療可聯(lián)合化療運用于腫瘤的維持治療和放療難以實施的緊急治療。在與化療聯(lián)用的研究方面，Miklos等的臨床試驗證實，電場治療結(jié)合培美曲塞可安全有效地治療進展性肺小細胞肺癌(SCLC)。同時，電場與培美曲塞結(jié)合治療晚期非小細胞肺癌的I/II臨床試驗也證明了電場治療的高效性與安全性，患者的中位生存期在較常見的8.3個月基礎(chǔ)上延長了5.5個月，治療的總有效率也從9.1％上升到14.6％，因此電場聯(lián)合培美曲塞治療方案優(yōu)于單藥。Kirson等在應(yīng)用紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺+達卡巴嗪聯(lián)合電場處理乳腺癌細胞系(MDA-MB-231)和人膠質(zhì)瘤細胞系(U-118)時發(fā)現(xiàn)，結(jié)合電場后上述腫瘤細胞對化療的敏感性上升了1～3個數(shù)量級，化療功效與敏感性均得到提高。Morant等還開展了對電場結(jié)合4療程新輔助化療(表柔比星+多西他賽)治療惡性乳腺癌的研究，以評估電場對乳腺癌術(shù)前化療的影響。

文獻報導(dǎo)的EPCT的作用機制是對細胞膜的電穿孔效應(yīng)和改變細胞的生存環(huán)境。高電場強度的電脈沖導(dǎo)致細胞膜發(fā)生構(gòu)型變化，出現(xiàn)大量微孔，使得細胞膜的電導(dǎo)率與通透性發(fā)生顯著提高，使藥物能順利地通過細胞膜進入細胞內(nèi)，在一適當(dāng)?shù)膹姸认拢娒}沖的電穿孔作用是可逆的，在停止電脈沖作用后，細胞膜的微孔又會重新關(guān)閉而不會對細胞造成損害。電脈沖作用肌體組織，會造成絕緣電極作用區(qū)域細胞外液的pH值劇烈改變而損傷腫瘤細胞。EPCT的缺陷是使用電壓高存在一定的安全隱患，需要微創(chuàng)將絕緣電極直接插入體內(nèi)的有創(chuàng)性，pH值的劇烈變化可能產(chǎn)生對正常組織的毒副作用。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，一是用以克服脈沖療法使用電壓高不安全、絕緣電極直接插入體內(nèi)的有創(chuàng)性、電極作用區(qū)域細胞外液間pH值等劇烈改變而損傷正常組織的缺點；二是通過在一對絕緣電極間產(chǎn)生電場強度連續(xù)強弱劇烈突變的調(diào)幅電場，用于藥物治療的增強作用，在保證藥物同等療效下可顯著減少藥物的用量而降低藥物的毒副作用，在同等使用劑量下藥物因透過細胞膜量增加而療效顯著增強。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的技術(shù)方案是：一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，該裝置包括：中央控制單元，用于各個單元協(xié)調(diào)控制；調(diào)頻信號發(fā)生單元，用于產(chǎn)生所需波形的頻率信號；幅度調(diào)制單元，用方波調(diào)制產(chǎn)生幅度連續(xù)劇烈突變的調(diào)幅波信號；功率放大單元，用于放大幅度調(diào)制單元產(chǎn)生的調(diào)幅波信號；輸出分配單元，用于放置的調(diào)幅信號的分配與輸出；絕緣電極，用于形成連續(xù)強弱劇烈突變的調(diào)幅電場；絕緣電極定位系統(tǒng)，根據(jù)由電腦模態(tài)圖提供的病灶的體積、位置、深度、病灶區(qū)域機體外形特征等信息，確定絕緣電極的最佳分布位置。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其調(diào)頻信號發(fā)生單元采用直接數(shù)字頻率合成器或由變?nèi)荻O管組成的調(diào)頻電路，其幅度調(diào)制單元采用方波晶體管調(diào)幅電路或方波集成電路調(diào)幅電路，其功率放大單元采用中頻功率放大電路，輸出分配單元采用分配控制電路和電子開關(guān)來實施。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其調(diào)頻信號發(fā)生單元產(chǎn)生的頻率信號，在幅度調(diào)制單元采用方波形的低頻(或超低頻)調(diào)制波調(diào)制成調(diào)幅波，調(diào)幅波的包絡(luò)線波形與調(diào)制波相同，頻率與載波相同，幅度隨載波與調(diào)制波幅度的矢量增減變化；調(diào)幅波的功率放大單元放大后施加到絕緣電極上，則在一對絕緣電極間產(chǎn)生電場強度連續(xù)強弱劇烈突變的調(diào)幅電場，這種調(diào)幅電場作為外電場施加到病灶區(qū)，使病灶區(qū)細胞的細胞膜遭受電場強度的強弱劇烈突變的外電場的刺激而產(chǎn)生連續(xù)交替的除極與復(fù)極現(xiàn)象，細胞膜除極時膜的通透性顯著提高，細胞膜復(fù)極時膜的通過性恢復(fù)正常。細胞膜通透性增高時則藥物進入細胞內(nèi)的量增多，藥物的療效相應(yīng)增強。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其不同方向分布的兩對以上絕緣電極間同時產(chǎn)生所需要的電場強度連續(xù)強弱突變的調(diào)幅電場，兩個以上的調(diào)幅電場作為外電場交叉重疊覆蓋病灶區(qū)，使兩個以上的外電場重疊的合成矢量電場的強弱變化幅度成倍加大，以增加合成矢量電場覆蓋區(qū)細胞細胞膜的通透性，使膜外的藥物能順利地進入細胞內(nèi)，同時不會對病灶鄰近區(qū)域的細胞造成損害。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其絕緣電極由導(dǎo)電材料制造，外表為絕緣層，絕緣電極的朝外一面設(shè)置扣式導(dǎo)線連接點，絕緣電極上下分別有上固定樁和下固定樁，上固定樁和下固定樁均采用絕緣材料；上固定樁為套管彈簧頂壓結(jié)構(gòu)，套管彈簧頂壓結(jié)構(gòu)包括套管、凸字形樁頭和彈簧，凸字形樁頭和彈簧被封裝在上端開口口徑小于內(nèi)徑的套管內(nèi)，凸字形樁頭的小頭被彈簧以較大壓力頂出套管上端開口；絕緣電極安裝到絕緣電極底座上，上固定樁卡入絕緣電極底座的上安裝糟，下固定樁卡入絕緣電極底座的下安裝糟，彈簧使上固定樁和下固定樁分別緊緊頂住絕緣電極底座內(nèi)的上安裝糟和下安裝糟，絕緣電極可繞上固定樁和下固定樁形成的軸轉(zhuǎn)動以適應(yīng)人體不同部位的外形。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，絕緣電極定位系統(tǒng)采用適形模態(tài)計劃系統(tǒng)；適形模態(tài)計劃系統(tǒng)根據(jù)患者影像信息提供的病灶體積、位置、深度，結(jié)合病灶區(qū)機體外形特征，由電腦合成模態(tài)圖；通過電腦模態(tài)圖優(yōu)選出一對或多對絕緣電極在病灶部位的最佳絕緣電極分布圖，以實現(xiàn)絕緣電極位置相對精準(zhǔn)的分布。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其絕緣電極固定支架為由多節(jié)單元結(jié)構(gòu)組成的鏈條式支架，用于抵靠固定在人體上，絕緣電極固定支架采用不導(dǎo)電材料，絕緣電極固定支架的每一節(jié)單元結(jié)構(gòu)有一個絕緣電極底座；絕緣電極固定支架裸用，或者絕緣電極固定支架置于頭盔或衣服內(nèi)使用。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，中央控制單元采用微型觸屏工業(yè)平板電腦、或單片機、或PC電腦或者手機終端；中央控制單元還包括人機交互單元；裝置還包括電源。

本發(fā)明的采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，在中央控制單元控制下，調(diào)頻信號發(fā)生單元產(chǎn)生的頻率信號，直接傳導(dǎo)到功率放大單元，通過控制功率放大單元的放大倍數(shù)連續(xù)交替變化使頻率信號產(chǎn)生所需要的幅度變化。

本發(fā)明的一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其作用機制是在不同方向分布的多對絕緣電極間產(chǎn)生電場強度連續(xù)強弱劇烈突變的調(diào)幅電場，多個調(diào)幅電場交叉重疊在病灶區(qū)，使重疊區(qū)域的合成矢量電場強度在多個調(diào)幅電場的強度同時變化到強時則成倍增強，并電場強度強與弱的差距大，強與弱之間的變化為劇烈陡變。當(dāng)合成矢量電場 強度強到一定程度時，使細胞膜除極化后出現(xiàn)通透性顯著增加；當(dāng)合成矢量電場強度減弱到一定程度時，細胞膜產(chǎn)生復(fù)極，細胞膜通透性恢復(fù)到正常狀態(tài)。這種可逆性改變細胞膜通透性的方法，一方面可顯著增加細胞膜的通透性，使藥物透過細胞膜的量顯著增加，同時不會對病灶鄰近區(qū)域細胞造成損害。

本發(fā)明的技術(shù)效果：

本發(fā)明的一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其在不同方向分布的兩對以上絕緣電極間產(chǎn)生強度連續(xù)強弱劇烈突變的調(diào)幅電場作為外電場同時施加到細胞上，重疊區(qū)的合成矢量電場強度強與弱的差距加大、強與弱之間產(chǎn)生劇烈的陡變，對細胞膜產(chǎn)生除極與復(fù)極作用，使細胞膜的通透性出現(xiàn)可逆性增加，使膜外的藥物能大量進入細胞內(nèi)(包括細菌細胞內(nèi))，具有對化療藥物及抗菌等藥物治療的增強作用。與現(xiàn)有的EPCT相比，不需上百伏的高壓，不需要微創(chuàng)將絕緣電極插入體內(nèi)，不改變組織的pH值，對正常組織細胞的損害小。

本發(fā)明的一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置，其絕緣電極定位系統(tǒng)采用適形模態(tài)計劃系統(tǒng)；適形模態(tài)計劃系統(tǒng)根據(jù)患者影像信息提供的病灶體積、位置、深度，結(jié)合病灶區(qū)機體外形特征，由電腦合成模態(tài)圖；通過電腦模態(tài)圖優(yōu)選出一對或多對絕緣電極在病灶部位的最佳絕緣電極分布圖，以實現(xiàn)絕緣電極位置相對精準(zhǔn)的調(diào)幅電場增強藥物療效的作用。

本發(fā)明的一種采用調(diào)幅增強藥物療效的裝置，在調(diào)幅單元將中頻載波采用低頻(或超低頻)調(diào)制波調(diào)制時，調(diào)制的中頻電流克服了中頻電流的幅度無變化不易為人體感知的缺點，同時，當(dāng)絕緣電極絕緣層失效或絕緣電極被擊穿時，防止低頻電流施加到人體導(dǎo)致潛在危害發(fā)生(例如細胞內(nèi)離子濃度變化和在組織的介質(zhì)中發(fā)生電解形成有害物質(zhì))，提高臨床使用的安全性。

本發(fā)明的一種采用調(diào)幅增強藥物療效的裝置，主要采用交流電源，同時又使用電池作電源，在沒有交流電源的環(huán)境下采用鋰電池作電源使用2～4小時，在電池備份的情況下連續(xù)使用4～8小時，方便攜帶式使用。

附圖說明

圖1A人細胞膜分子結(jié)構(gòu)模式圖；

圖1B細菌細胞膜分子結(jié)構(gòu)模式圖；

圖2A在均勻的外電場下偶極子所受的力矩示意圖；

圖2B在均勻的外電場下偶極子轉(zhuǎn)向示意圖；

圖3A在非均勻的外電場下偶極子所受的力矩示意圖；

圖3B在非均勻的外電場下偶極子所受的轉(zhuǎn)向示意圖；

圖4本發(fā)明裝置的架構(gòu)示意圖；

圖5幅度調(diào)制單元的電路工作示意圖；

圖6方波形調(diào)制波示意圖

圖7正弦波波形的載波示意圖

圖8方波調(diào)制的調(diào)幅波形態(tài)示意圖

圖9功率放大單元示意圖；

圖10輸出分配單元示意圖；

圖11鏈條式絕緣電極固定支架未安裝絕緣電極的整體示意圖；

圖12鏈條式絕緣電極固定支架安裝不同形狀與大小的絕緣電極的整體示意圖；

圖13絕緣電極底座結(jié)構(gòu)示意圖；

圖14絕緣電極結(jié)構(gòu)示意圖；

圖15絕緣電極安裝于絕緣電極底座的示意圖；

圖16多對絕緣電極交叉重疊病灶時絕緣電極對應(yīng)位置示意圖。

具體實施方式

圖1A人細胞膜分子結(jié)構(gòu)模式圖；圖1B細菌細胞膜分子結(jié)構(gòu)模式圖；圖2A在均勻的外電場下偶極子所受的力矩示意圖；圖2B在均勻的外電場下偶極子轉(zhuǎn)向示意圖；圖3A在非均勻的外電場下偶極子所受的力矩示意圖；圖3B在非均勻的外電場下偶極子所受的轉(zhuǎn)向示意圖；圖4裝置的架構(gòu)示意圖；圖5幅度調(diào)制單元的電路工作示意圖；圖6方波形調(diào)制波示意圖；圖7正弦波波形的載波示意圖；圖8方波調(diào)制的調(diào)幅波形態(tài)示意圖；圖9功率放大單元示意圖；圖10輸出分配單元示意圖；圖11鏈條式絕緣電極固定支架未安裝絕緣電極的整體示意圖；圖12鏈條式絕緣電極固定支架安裝不同形狀與大小的絕緣電極的整體示意圖；圖13絕緣電極底座結(jié)構(gòu)示意圖；圖14絕緣電極結(jié)構(gòu)示意圖；圖15絕緣電極安裝于絕緣電極底座的示意圖；圖16多對絕緣電極交叉重疊病灶時絕緣電極對應(yīng)位置示意圖。

采用電場增強藥物療效的方法主要基于細胞的生物電現(xiàn)象。生物電的產(chǎn)生一方面與細胞內(nèi)外離子的不同分布有關(guān)，另一方面亦與細胞膜在不同狀態(tài)下對離子選擇性通透有關(guān)。細胞外液的正離子主要是Na⁺，負(fù)離子主要是Cl^-，細胞內(nèi)液的正離子主要是K⁺，膜對K⁺有較大的通透性，對Na⁺的通透性很差，對大分子有機物則不能透過，膜內(nèi)的K⁺濃度比膜外高，故傾向于向膜外流出，但帶負(fù)電荷的大分子有機物卻不能隨之向膜外流出，膜外高濃度的Na⁺也不能向膜內(nèi)流入以與K⁺交換，因此，造成了膜內(nèi)外電位差，膜外為正，膜內(nèi)為負(fù)；由于離子濃度差膜內(nèi)K⁺向膜外透出，由于電位差膜外K⁺傾向于向膜內(nèi)透入，兩者形成電-化學(xué)平衡時，K⁺向膜外透出與向膜內(nèi)透入的速度相等，不再變化，此時的電位差即靜息電位，膜的內(nèi)外兩側(cè)分為兩極的這種狀態(tài)，稱為極化狀態(tài)，故活細胞膜是極化膜，由于膜的阻抗大膜內(nèi)外一般沒有電流通過。此時細胞內(nèi)電場均一，就整個細胞而言，對外不顯電性。當(dāng)施加外部電場時，若細胞受到足夠強度的刺激后(如電場或電流刺激)，膜的通透性可立即發(fā)生改變，對Na⁺的通透性突然增加，膜外高濃度的Na⁺快速內(nèi)流，導(dǎo)致暫時性的膜內(nèi)電位等于或高于膜外電位，引起細胞膜的極化狀態(tài)消失或逆轉(zhuǎn)，細胞膜表面由原來的帶正電荷的狀態(tài)轉(zhuǎn)為帶負(fù)電，膜內(nèi)側(cè)由負(fù)電位轉(zhuǎn)為正電位，這種膜內(nèi)外電位差消失或反轉(zhuǎn)的現(xiàn)象稱為除極化，引起除極化的最小電場或電流強度稱為閾強度值。但在單次刺激后的除極是一瞬間的過程，除極后立即恢復(fù)原來的極化狀態(tài)，稱為復(fù)極。除極現(xiàn)象可以通過電介質(zhì)的極化理論來闡述。電介質(zhì)可分為兩類，一類是由無極分子組成(如細胞膜內(nèi)的膽固醇)，在沒有外電場作用時，由于每個分子的正、負(fù)電荷“重心”重合，偶極矩為零，此類介質(zhì)的整體或任何一個局部都不顯電性；但在外電場的作用時，每個分子的正、負(fù)電荷“重心”要向相反方向發(fā)生微小位移而不再重合，且偶極矩方向與電場方向一致，這種變化為位移極化，外電場愈強，分子正負(fù)電荷“重心”的相對位移愈大，介質(zhì)被極化的程度就愈高，若撤去外電場，分子正負(fù)電荷“重心”又重合在一起，極化消失。另一類是由有極分子組成(如細胞膜內(nèi)的不飽和脂肪酸)，在無外電場作用時，雖然每個分子的正負(fù)電荷“重心”不重合，偶極矩不為零，但由于介質(zhì)中大量分子的無規(guī)則熱運動，使分子偶極矩的方向雜亂無章，故介質(zhì)的整體或任何一個局部也不顯電性；但在外電場作用時，分子間電偶極矩要轉(zhuǎn)向外電場方向；不過，由分子熱運動的干擾，分子偶極矩又可能與外電場方向不完全一致，外電場愈強，分子偶極矩轉(zhuǎn)向電場方向的程度就愈高，這種變化稱為轉(zhuǎn)向極化。

外電場對細胞膜中不飽和脂肪酸的影響，可以通過電偶極分子在外電場中所受的力矩理論來闡述。細胞膜的不飽和脂肪酸可視為偶極子。當(dāng)外電場均勻時，如附圖2A所 示，偶極子軸線L與外電場E方向之間的夾角為Q，偶極子電荷+q、-q所受的力F+、F-大小相等，方向相反，整個偶極子所受合外力為零，但F+、F-的作用線不在一條直線上，它們組成一力偶，偶極子所受力偶矩(T)的大小為T＝FLsinQ＝qELsinQ，力偶矩的方向垂直紙面指向讀者，可將P、E、T三者的大小與關(guān)系一起表示出來，即T＝qL E＝PE(E為電場、P為極化強度矢量)，這個力偶矩將使偶極子轉(zhuǎn)至與外電場相一致的方向，如圖2B所示，當(dāng)Q＝0，即P與E平行時，T＝0，偶極子達穩(wěn)定平衡。當(dāng)外電場不均勻時，偶極子正、負(fù)是荷所受電場力的大小和方向都不相同，因此偶極子除受力矩的作用外，還需受到一個不為零的合外力的作用，力矩使偶極子的偶極矩轉(zhuǎn)至與外電場一致的方向，而合外力則使偶極子在外電場中沿場強較強的方向移動，如附圖3A、圖3B所示。

細胞膜主要由類脂和蛋白質(zhì)組成，細胞膜的外表還有一層大包膜，由糖脂類和蛋白質(zhì)所組成，形成了親水的部位，可與細胞外液相接，這個膜與細胞膜的電荷有關(guān)。如附圖1A所示，細胞膜本身由三層結(jié)構(gòu)所組成，內(nèi)外兩層系由類脂分子的親水極所組成，中間層是類脂分子的疏水極組成。人與動物的細胞膜的總模式是極其相似的，不同之處是組成的蛋白質(zhì)種類等有差別。雙層類脂質(zhì)分子由高極性的磷脂(磷酸甘油)與無極性的膽固醇組成，膽固醇的含量較低而磷酯的含量較高。磷脂含有飽和的和不飽和的脂肪酸，不飽和脂肪酸賦予膜具有類似液體性質(zhì)的流動性，這種液體流動性決定膜的通透性。如果膜的不飽和脂肪酸的含量愈高，其通透性愈高，而膽固醇的作用則與不飽和脂肪酸相反。當(dāng)向細胞膜施加不均勻的外電場時，與前所述可引起有極分子的不飽和脂肪酸發(fā)生轉(zhuǎn)向極化向強度較強的電場方向移動，而無極分子的膽固醇發(fā)生位移極化，極化程度低，基本維持原位振動，結(jié)果使細胞膜雙類脂層處于電場強度大的部位，其不飽和脂肪酸的含量顯著升高，其通透性相應(yīng)顯著增加。當(dāng)施加的電場刺激達到一定強度，造成膽固醇與不飽和脂肪酸完全分離，使細胞膜出現(xiàn)空隙即穿孔，這種空隙當(dāng)電場強度減弱或消失后，不飽和脂肪酸在濃度差的作用下由高濃度向低濃度部位擴散，膜空隙消失，這一現(xiàn)象即為細胞膜可逆性穿孔。當(dāng)施加的電場強度足夠強(大于0.1KV/cm)，使不飽和脂肪酸分子移動擴散到細胞外液則可造成細胞膜不可逆性穿孔。

這種造成細胞膜通透性增加或穿孔的作用原理，同樣適用于細菌的細胞膜。如附圖1B所示，細菌細胞膜具有類似的人細胞膜的結(jié)構(gòu)，與人細胞膜的最大差別是細菌細胞膜外有一層細胞壁。革蘭氏陽性菌的細胞壁僅為一層粘肽，革蘭氏陰性菌的細胞壁由兩層組成，外層為近似人體細胞膜外的大包膜，內(nèi)層為粘肽。粘肽構(gòu)成細胞器的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)，使細胞器布滿微細的小孔，主要起承受菌體內(nèi)的巨大滲透壓而維持細菌形狀的作用。因此細菌的細胞壁不影響外部電場的作用。

附圖7是本發(fā)明的一種采用調(diào)幅電場增強藥物療效的裝置的架構(gòu)示意圖，包括以下功能單元：中央控制單元1、調(diào)頻信號發(fā)生單元2、電源單元3、幅度調(diào)制單元4、功率放大單元5、輸出分配單元6、以及絕緣電極7組成。調(diào)頻信號發(fā)生單元2采用直接數(shù)字頻率合成器或由變?nèi)荻O管組成的調(diào)頻電路、幅度調(diào)制單元4采用晶體管調(diào)幅電路或集成電路調(diào)幅電路、功率放大單元5采用中頻功率放大電路、輸出分配單元6采用分配控制電路和電子開關(guān)來實施。中央控制單元1采用微型觸屏工業(yè)平板電腦、或單片機、或PC電腦或者手機終端措施；中央控制單元還包括人機交互單元。

中央控制單元1按設(shè)定參數(shù)控制調(diào)頻信號發(fā)生單元2產(chǎn)生某一頻率固定，或頻率在一定范圍內(nèi)變化的波形信號，該頻率方波形信號作為載波輸入幅度調(diào)制單元4。

如附圖5所示，中央控制單元1按設(shè)定參數(shù)控制幅度調(diào)制單元4，以方波形的低頻信號作為調(diào)制波如附圖6，將附圖7的載波調(diào)制成調(diào)幅波如附圖8，調(diào)幅波的包絡(luò)線波形與調(diào)制波的波形相同，其頻率與載波頻率相同，其幅度隨載波與調(diào)制波的幅度矢量加減而變化，最終在每對絕緣電極間產(chǎn)生電場強度隨調(diào)幅波發(fā)生相應(yīng)變化的調(diào)幅電場。

如附圖9所示，上述調(diào)幅波從功率放大單元5的導(dǎo)線11輸入，放大倍數(shù)由中央控制單元1控制，放大后由導(dǎo)線12輸出到輸出分配單元6的導(dǎo)線16。如圖10所示，中央控制單元1根據(jù)需要通過控制輸出分配單元6的17控制內(nèi)部的電子開關(guān)，將調(diào)幅波分配給一對絕緣電極18、19或多對絕緣電極。

鏈條式絕緣電極固定支架如圖11、圖12所示，絕緣電極的固定支架20為柔性絕緣材料制造，長度可以根據(jù)需要增加或減少鏈條節(jié)數(shù)任意改變，兩端由彈性材料制造，圍繞在人體的任何部位都可緊貼人體；鏈條式絕緣電極固定支架固定絕緣電極的底座21，安裝絕緣電極后的絕緣電極底座22。圖13為絕緣電極底座結(jié)構(gòu)示意圖，底座殼體28，絕緣材料制作，上安裝槽29，下安裝槽30。

圖14為絕緣電極結(jié)構(gòu)示意圖，絕緣電極本體23，其結(jié)構(gòu)是在導(dǎo)電材料表面涂敷高強度絕緣層，可根據(jù)需要做成不同形狀和大??；扣式導(dǎo)線連接點24，通過導(dǎo)線與輸出分配單元6的對應(yīng)輸出接口相連，絕緣電極連接導(dǎo)線的這一面朝外不與人體接觸；下固定樁25、上固定樁26，均為絕緣材料制作，安置到絕緣電極底座上時卡入圖11的下安裝槽30；上固定樁26安置到絕緣電極底座上時卡入圖11的上安裝槽29，彈簧27使上固定樁26和下固定樁25緊緊頂住絕緣電極底座內(nèi)的上安裝槽29和下安裝槽30，但可以繞上固定樁26和下固定樁25形成的軸轉(zhuǎn)動，如圖15，使用時，安裝槽開口一側(cè)朝向人體。

圖12為鏈條式絕緣電極固定支架整體示意圖，絕緣電極安裝位置由適形模態(tài)計劃系統(tǒng)根據(jù)影像信息確定，可精確定位每對絕緣電極的電場，使其交叉重疊覆蓋病灶區(qū)。

圖16為多電場交叉覆蓋病灶時絕緣電極對應(yīng)位置示意圖，每對絕緣電極呈不同的方向分布，高電位絕緣電極，例如絕緣電極A1、B1、C1、D1固定在人體的一側(cè)，低電位絕緣電極，例如絕緣電極A0、B0、C0、D0固定在人體的另一側(cè)，可防止多對絕緣電極同時工作的模式下絕緣電極之間的相互影響。如果有n對絕緣電極輪流工作一次，每對絕緣電極產(chǎn)生的外電場都覆蓋了病灶區(qū)，病灶區(qū)承受了n次外電場作用，增加了對病灶區(qū)的作用強度，而病灶臨近區(qū)的正常細胞只承受了一次外電場作用，減少了對病灶鄰近區(qū)細胞的損傷。

實驗一：驗證調(diào)幅電場是否具有對藥物療效的增強作用。選擇抗癌藥物絲裂霉素，因為絲裂霉素的作用機制是在癌細胞內(nèi)使DNA解聚，同時阻止DNA的復(fù)制，并容易產(chǎn)生耐藥現(xiàn)象；癌細胞對絲裂毒素產(chǎn)生耐藥是由于癌細胞膜通透性下降，進入細胞內(nèi)藥物濃度下降所致；絲裂毒素在臨床上的用法與用量是每次20mg靜脈注入，血中藥物濃度最高為1.5μg/ml。癌細胞選擇葡萄膜黑色素瘤，是因為葡萄膜黑色素瘤具有較高的增殖性，顯著的耐藥性，文獻報導(dǎo)惡性黑色素瘤敏感電場強度為1.4V/cm，適用于破壞黑色素瘤細胞的電場頻率為120KHZ。

接上所述，癌細胞混懸液的制備方法：取剛摘除的葡萄膜黑色素患者眼球，從瘤體表面及基底部取出新鮮的腫瘤組織，剪成細塊在200目的不銹鋼篩網(wǎng)上研磨到培養(yǎng)液中，每分鐘1000轉(zhuǎn)離心10分鐘，棄去上清液，培養(yǎng)基吹勻，取5毫升接種于50毫升培養(yǎng)瓶中，5％二氧化碳培養(yǎng)箱中37℃孵育24小時，去除團塊狀的半量換液后，繼續(xù)培養(yǎng)24小時，再同法半量換液后的培養(yǎng)物即為所需的癌細胞混懸液。

接上所述，癌細胞混懸溶液中每1升中含癌細胞個數(shù)的計數(shù)方法：將癌細胞混懸溶液稀釋到不同稀釋級數(shù)，精密量取不同稀釋級數(shù)的混懸溶液200微升置蓋玻片上(蓋玻片的大小與形狀相同)，均勻分布后用100微升注射器滴加1滴10％甲醛生理鹽水及1滴丙酮，原位固定，采用腫瘤特異性HMB45抗體免疫組織化學(xué)染色。在不同位置選取10個視野，計數(shù)HMB45陽性細胞。視野中HMB45陽性細胞的特征：癌細胞的細胞質(zhì)中有均勻分布的紅色陽性產(chǎn)物，癌細胞呈梭形或上皮形生長。培養(yǎng)液采用美國GIBCO公 司生產(chǎn)的DMEM/F12(1:1)干粉培養(yǎng)基配制。

接上所述，試驗方法：取編號為1號、2號、3號、4號正方形培養(yǎng)瓶，1號培養(yǎng)瓶抵靠瓶的四壁安裝兩對絕緣電極對A1與絕緣電極對A2，4號培養(yǎng)瓶抵靠瓶的四壁安裝兩對絕緣電極對B1與絕緣電極對B2，四對絕緣電極頻率均為300KHZ，電場強度均為5V/cm～10V/cm之間的連續(xù)交替突變，兩對絕緣電極同時使用。1號、2號培養(yǎng)瓶各精密加入含藥物濃度為1.5μg/ml的培養(yǎng)液45毫升，向3號、4號培養(yǎng)瓶精密加入不含藥物的培養(yǎng)液45ml，再分別精密加入每1升含1～9×10⁶個癌細胞混懸液5毫升，1號、2號3號、4號培養(yǎng)瓶同時置5％二氧化碳培養(yǎng)箱37℃孵育48小時，然后進行培養(yǎng)物的癌細胞計數(shù)。

接上所述，試驗結(jié)果：向培養(yǎng)瓶中加入的癌細胞混懸液的濃度是每1升含癌細胞個數(shù)為9×10⁶個。三個培養(yǎng)瓶中加入5毫升上述癌細胞混懸液后每1升含癌細胞個數(shù)為90×10⁴個。培養(yǎng)48小時后，1號瓶培養(yǎng)每1升癌細胞混懸液含癌細胞為7×10⁴個，2號培養(yǎng)瓶每1升含癌細胞個數(shù)為每1升68×10⁴個，3號培養(yǎng)瓶每1升含癌細胞個數(shù)為341×10⁴個，4號培養(yǎng)瓶每1升含癌細胞數(shù)為53×10⁴個，1號培養(yǎng)瓶的葡萄膜黑色素瘤增殖抑制率為92.2％，2號培養(yǎng)瓶的葡萄膜黑色素瘤增殖抑制率為24.4％，4號瓶的葡萄膜黑色素瘤增殖抑制率為41.1％。試驗結(jié)果表明，調(diào)幅電場可使絲裂霉素在人用劑量下對葡萄膜黑色素瘤細胞的增殖抑制率提高二倍以上。

實驗二：驗證絕緣電極間連續(xù)強弱劇烈突變的外電場對增加細胞膜通透性的作用效果。試驗原理：采用體外抗菌試驗的最小抑菌濃度(MIC)的試驗方法，因為細菌的細胞分裂方式為無絲分裂，而外部電場僅對細胞有絲分裂具有抑制作用。選擇試驗菌為革蘭氏陰性菌——銅綠假單孢桿菌，如前所述革蘭氏陰性菌的細胞膜與人細胞膜相似度高。試驗藥選擇抗菌譜以革蘭氏陰性菌為主并作用靶點在細菌細胞內(nèi)的喹諾酮類抗菌藥物——環(huán)丙沙星，因為其抗菌作用點以細菌細胞內(nèi)的脫氧核糖核(DNA)為靶，通過妨礙DNA回旋酶而使細菌細胞不再分裂，其抗菌作用強度與進入細菌細胞內(nèi)的量呈正相關(guān)，并對銅綠假單胞桿菌敏感。如果絕緣電極的強度連續(xù)突變的電場能增加細菌細胞膜的通透性，則環(huán)丙沙星進入細菌細胞內(nèi)的量就越多，其最小抑菌的藥物濃度隨之下降。

接上所述，試驗方法：采用二倍稀釋法測定，無細菌生長的培養(yǎng)瓶中所含抗菌藥物最小濃度即為最小抑菌濃度。首先測定環(huán)丙沙星的最小抑菌濃度a，然后以a的濃度為基礎(chǔ)，將藥物采用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基配制，并通過二倍稀釋法再稀釋四級，依次以b、c、d、e表示，每一稀釋級濃度以及a濃度的培養(yǎng)物總量均為50ml，連同不加藥物的培養(yǎng)基50ml陽性對照f，灌裝于無菌的100ml的玻璃輸液瓶中，在b、c、d、e、f輸液瓶外壁，均勻分布抵靠安裝三對絕緣電極，絕緣電極間的電場強度在3V/cm～6V/cm之間連續(xù)突變，頻率為300KHZ；每個培養(yǎng)瓶中加入細菌濃度小于100cfu/ml的菌液0.5ml，在30～35℃培養(yǎng)24小時時進行菌落計數(shù)。

接上所述，菌落計數(shù)方法：精密量取新鮮培養(yǎng)物適量，經(jīng)無菌的0.9％氯化鈉溶液稀釋后，再精密量取0.2ml加到不超過45℃的熔化的胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基，在30～35℃培養(yǎng)24小時，進行菌落計數(shù)。培養(yǎng)基適用性試驗即無菌性檢查與靈敏度檢查，均應(yīng)符合中國藥典的規(guī)定要求。

接上所述，試驗結(jié)果：培養(yǎng)基的適用性試驗結(jié)果符合中國藥典之規(guī)定；a濃度為每1毫升4微克，b濃度為每1毫升2微克，c濃度為每1毫升1微克，d濃度為每1毫升0.5微克，e濃度為每1毫升0.25微克；a瓶、b瓶、c瓶各稀釋級均未檢出菌落數(shù)，為無菌狀態(tài)；陽性對照f培養(yǎng)物在(1:1000)稀釋級的菌液濃度為398cfu/ml。試驗結(jié)果表明：在三對絕緣電極間強度連續(xù)突變的外電場共同作用下，環(huán)丙沙星對銅綠假單孢桿菌的最低抑菌濃度(MIC)降低了四倍，表明進入銅綠假單孢桿菌細胞內(nèi)的藥物量增加了四倍，提 示調(diào)幅電場使銅綠假單孢桿菌的細胞膜的通透性提高了四倍；而單獨使用外電場抑制細菌增殖的作用不明顯，提示三對絕緣電極間強度連續(xù)突變的外電場的共同作用下不能造成細胞膜出現(xiàn)穿孔，因為細菌細胞膜出現(xiàn)穿孔時，細胞內(nèi)高滲性細胞質(zhì)易外流而造成細菌死亡。