本發(fā)明涉及一種放射性近距離治療器具，尤其涉及一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈。

背景技術(shù)：

惡性腫瘤一直是威脅人類健康的重大疾病，利用放射性粒子進行組織間近距離治療腫瘤是近幾十年發(fā)展起來的新技術(shù)。放射性粒子是一種小型放射源，該放射源把放射性同位素裝在鈦管中，兩端用激光或電子束技術(shù)焊接形成密封源，其尺寸一般為外徑0.8mm，長度為4.5mm。放射性粒子常用的核素有¹⁹²Ir、¹⁹⁸Au、¹⁶⁹Y、¹³¹Cs、¹⁰³Pd和¹²⁵I等，尤其是¹⁰³Pd和¹²⁵I。近距離治療將放射性粒子直接植入病灶，近距離持續(xù)照射，破壞腫瘤細胞核的DNA雙鍵，致死或亞致死腫瘤細胞，使其失去復(fù)制能力，從而達到治療目的，同時所用同位素射線能量較低，能夠有效避免射線在照射途中損傷正常組織。

放射性粒子組織間植入治療腫瘤是一種非常有效的治療手段，具有抑制腫瘤效率高，劑量分布合理，方便與手術(shù)配合形成互補等優(yōu)點，但也存在放射性粒子植入后在組織內(nèi)發(fā)生位移、粒子植入手術(shù)繁瑣等缺點。而放射性粒子鏈?zhǔn)欠派湫粤Ｗ咏嚯x治療應(yīng)用以來出現(xiàn)的新技術(shù)，即通過物理或化學(xué)方法將放射性粒子、影像標(biāo)記物等多種組件通過生物相容性材料(尤其是生物可降解)組裝成粒子鏈。

放射性粒子鏈的應(yīng)用具有如下優(yōu)點：(1)放射性粒子鏈植入后不再因為體位變化或瘤體形變等原因出現(xiàn)遷移情況，使粒子劑量分布滿足治療計劃系統(tǒng)(TPS)布源劑量要求。(2)增加了放射性粒子植入術(shù)的適應(yīng)癥，尤其是腫瘤部位存在松散組織，如腫瘤部位存在大量腺體，植入部位不適宜單個粒子植入的情況。(3)放射性粒子鏈一般都具有較好的彈性和機械性能，這樣會隨著腫瘤組織的縮小而發(fā)生順應(yīng)性變形。(4)放射性粒子鏈的成型材料一般由生物相容性材料(尤其是生物可降解材料)制作，材料的生物降解時間數(shù)周，與腫瘤接受放射性粒子照射后發(fā)生的萎縮周期相當(dāng)，治療結(jié)束后不影響正常組織。(5)放射性粒子鏈?zhǔn)褂玫某尚筒牧鲜沟梅派湫粤Ｗ硬慌c腫瘤組織直接接觸，這樣避免了局部組織因劑量過度而發(fā)生壞死現(xiàn)象。(6)通過植入系統(tǒng)植入粒子鏈，可以一次性實現(xiàn)多顆放射性粒子布局，減少了植入手術(shù)時間和醫(yī)護人員的照射劑量。(7)放射性粒子鏈組裝由廠家完成，方便用戶，提高了產(chǎn)品附加值。

本發(fā)明人以前發(fā)明的中國專利名稱為《一種放射性粒子鏈》申請公開號為CN103736201A中提出了一種以親水性的海藻酸鹽作為成型材料包裹形成的粒子鏈，植入后在體內(nèi)潮濕環(huán)境下可以快速軟化，最后隨著腫瘤組織的縮小而發(fā)生變形并最后降解，但這種粒子鏈在體內(nèi)軟化后缺乏足夠的支撐力，只適合組織密度大的腫瘤處植入，對于存在大量管腔、腺體部位的腫瘤，這種粒子鏈很容易發(fā)生位移，造成劑量偏差。

鑒于上述缺陷，本發(fā)明人經(jīng)過長時間的研究和實踐終于獲得了本創(chuàng)作。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對背景技術(shù)中的問題，本發(fā)明的目的在于提供了一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈，用以克服上述技術(shù)缺陷。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出如下技術(shù)方案：

一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈，所述可降解放射性粒子鏈包括至少一放射性粒子與一包裹層；

所述放射性粒子為放射源，并且至少有一部分被所述包裹層包裹；

所述包裹層材料包括聚己內(nèi)酯PCL。

進一步地，所述包裹層材料還包括填料和/或增塑劑。

進一步地，所述填料包括無機填料和聚合物填料，所述填料占所述包裹層比重不超過20％；

所述增塑劑包括天然或者合成液體酯類材料，所述增塑劑占所述包裹層比重不超過10％。

進一步地，所述無機填料為碳酸鈣、硫酸鈣、羥基磷灰石、炭黑、氮化硅、氫氧化鋁中的一種或多種；

所述聚合物填料為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纖維素中的一種或多種；

所述增塑劑為檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⑷姿岣视王?、蓖麻油、椰子油中的一種或多種。

進一步地，所述可降解放射性粒子鏈還包括至少一間隔組件，所述間隔組件至少有一部分包裹在所述包裹層中。

進一步地，所述間隔組件材料為生物相容性材料。

進一步地，所述可降解放射性粒子鏈還包括具有錨定放射性粒子鏈位置和/或標(biāo)記和/或隔離功能的組件。

進一步地，所述可降解放射性粒子鏈呈直線形、圓弧形、環(huán)形、螺旋狀、分叉形、十字形、網(wǎng)狀中的任意一種結(jié)構(gòu)或者任意多條粒子鏈的組合結(jié)構(gòu)。

本發(fā)明的有益效果在于：

本發(fā)明采用了具有形狀記憶功能的可降解材料PCL作為成型材料，以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈具有如下優(yōu)點：

1、PCL具有形狀記憶功能，因此，對于不同形狀的粒子鏈，都可以通過穿刺針一次性完成植入手術(shù)，尤其是位置復(fù)雜的腫瘤，需要使用曲線狀的粒子鏈時，使粒子鏈的植入手術(shù)變得簡單。

2、PCL的形狀記憶功能可提供足夠的不同方向的支撐力，尤其是人體管腔、腺體部位附近的腫瘤，以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈同時可以對管腔、腺體保持一定的支撐力，尤其是螺旋狀或其他復(fù)雜形狀的粒子鏈，對鏈的軸向有較強的支撐力，確保粒子鏈植入手術(shù)后不影響管腔、腺體的正常生理功能。

3、PCL具有生物降解性，通過不同的分子量配比以及加速降解的填料等成分的調(diào)節(jié)，做到粒子鏈中的放射性劑量基本釋放完畢時，PCL也同步降解完畢。

4、PCL的熔點低，只有60℃左右，適合醫(yī)護人員在手術(shù)前甚至手術(shù)中隨時調(diào)整粒子鏈的形狀和布局，以應(yīng)對手術(shù)時出現(xiàn)的各種狀況。

5、PCL為主要成型材料的粒子鏈可以根據(jù)需要形成多條粒子鏈的組合結(jié)構(gòu)。

附圖說明

圖1是放射性粒子的一部分被包裹層包裹的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2是放射性粒子被包裹層完全包裹的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖3是含有間隔組件的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖4是各組件之間存在間隔的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖5是十字形的粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖6是環(huán)形的粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖7是圓弧形的粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖8是具有錨定組件的粒子鏈的外觀示意圖。

圖中，1-放射性粒子，2-包裹層，3-間隔組件，4-錨定組件。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種具有形狀記憶功能的可降解放射性粒子鏈，所述可降解放射性粒子鏈包括至少一放射性粒子與一包裹層。

所述放射性粒子為放射源，并且至少有一部分被所述包裹層包裹。

圖1是放射性粒子的一部分被包裹層包裹的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2是放射性粒子被包裹層完全包裹的直線形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

所述包裹層材料包括PCL。

聚己內(nèi)酯，簡稱PCL，通常是由ε-己內(nèi)酯單體經(jīng)由開環(huán)聚合反應(yīng)而得到的熱塑性半結(jié)晶聚酯。PCL熔點為59～64℃，玻璃化溫度為-60℃，其結(jié)構(gòu)重復(fù)單元上有5個非極性亞甲基和一個極性酯基，因而具有良好的柔韌性和加工性，制作的粒子鏈則具有形狀記憶性和生物降解性。

所述包裹層的材料還可以包括填料和/或增塑劑。

所述填料包括無機填料和聚合物填料，填料可以降低成本、提高包裹層材料的機械性能以及調(diào)節(jié)包裹層在體內(nèi)的降解時間。所述無機填料為碳酸鈣、硫酸鈣、羥基磷灰石、炭黑、氮化硅、氫氧化鋁中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述聚合物填料為聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、淀粉、纖維素中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述填料占所述包裹層比重不超過20％。

所述增塑劑包括天然或者合成液體酯類材料，增塑劑與PCL有較好的相容性，可調(diào)節(jié)包裹層的韌性。所述增塑劑為檸檬酸三丁酯、乙?；鶛幟仕崛□ァ⑷姿岣视王?、蓖麻油、椰子油中的任意一種或者任意幾種以任意比例所組成的混合物，所述增塑劑占所述包裹層比重不超過10％。

如圖3所示，所述可降解放射性粒子鏈還可以包括至少一間隔組件，所述間隔組件至少有一部分包裹在所述包裹層中，用于優(yōu)化所述放射性粒子放射劑量、改善所述放射性粒子鏈機械性能，所述間隔組件材料為生物相容性材料。

所述可降解放射性粒子鏈呈直線形、圓弧形、環(huán)形、螺旋狀、分叉形、十字形、網(wǎng)狀中的任意一種結(jié)構(gòu)或者任意多條粒子鏈的組合結(jié)構(gòu)。圖5是十字形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖，圖6是環(huán)形粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖，圖7是圓弧形的粒子鏈的結(jié)構(gòu)示意圖。

所述可降解放射性粒子鏈還可以包括具有錨定放射性粒子鏈位置和/或標(biāo)記和/或隔離功能的組件。

錨定組件是用來固定粒子鏈的位置的，一般為突出物，可以位于粒子鏈的任何表面，確保粒子鏈植入后不會在組織內(nèi)發(fā)生位移，如圖8所示。標(biāo)記物為X光或者CT等不透性材料，用于在手術(shù)中利用X光、超聲、CT等手段標(biāo)定粒子鏈的位置，標(biāo)記物可以標(biāo)記在粒子鏈的兩端，也可以標(biāo)記在每兩顆相鄰顆放射性粒子的間隙中。

對以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈的質(zhì)量控制主要為：

1、外觀檢測：制作的以PCL為主要成型材料制作的放射性粒子鏈外觀均勻，放射性粒子排列均勻，間隔距離統(tǒng)一。

2、穿刺針測試：將直線形、圓弧形或者其他曲線形粒子鏈通過18號穿刺針頭，通過時無明顯阻力，通過后放射性粒子鏈保持完整。

3、機械穩(wěn)定性測試：將放射性粒子鏈(無論什么形狀)兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，放射性粒子鏈未發(fā)生因自重而產(chǎn)生的變形，而且在鏈中間負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩(wěn)定。

4、形狀記憶性能測試：將放射性粒子鏈?zhǔn)┘右欢ǖ耐饬κ怪冃?，撤除外力后放射性粒子鏈回?fù)原形，具體表現(xiàn)為，圓弧形或者其他曲線形粒子鏈通過18號穿刺針頭后能恢復(fù)原形，將放射性粒子鏈(無論什么形狀)兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，鏈中間負重2克后發(fā)生變形，撤除負重后粒子鏈恢復(fù)原形，對于螺旋形粒子鏈，將粒子鏈懸掛，底部施加負重，負重2克時發(fā)生彈性拉伸，同時螺旋直徑變小，撤除負重時螺旋狀粒子鏈恢復(fù)原形。

5、存儲穩(wěn)定性性能測試：將制作的放射性粒子鏈在4℃和室溫下密閉保存一個月，再對其外觀測試、穿刺針測試、機械性能測試、形狀記憶性能測試，結(jié)果表明，存儲期間對各項性能無明顯變化。

6、生物降解性能測試：將放射性粒子鏈放入37℃生理鹽水中，以粒子鏈中粒子散開不再呈鏈狀、成型材料破裂成碎片作為完全降解的標(biāo)準(zhǔn)，測試結(jié)果為以PCL為主要成型材料制作的放射性粒子鏈降解時間為10個月，符合臨床應(yīng)用要求。

PCL的制作成型：可以通過注塑、擠出、溶液澆筑蒸發(fā)法等常規(guī)手段制作成不同形狀和規(guī)格的材料。

以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈制備由如下幾個步驟完成：

1、制作管材：

將PCL與填料、增塑劑混合后，用擠出的方式制作成PCL管材，或者直接用管材模具制作成管材，管材的內(nèi)徑與放射性粒子的外徑相匹配，一般放射性粒子的外徑為0.8mm，管材的內(nèi)徑為0.8mm-1.2mm，管材內(nèi)徑過小，就無法裝載放射性粒子，管材內(nèi)徑過大，放射性粒子裝載位置容易發(fā)生偏移；管材壁厚0.05mm-2mm，管壁過薄會使得粒子鏈機械支撐力不夠，過厚會增加成本，并會使得粒子鏈不適合使用穿刺針的方式植入。形成管材后，可以根據(jù)需要裁剪成適當(dāng)?shù)拈L度。

2、放射性粒子的裝載：

根據(jù)事先設(shè)計的要求，將放射性粒子、標(biāo)記物、隔離物等組件依次裝入PCL管中，各個組件之間可以無間隔的方式依次裝載，如圖1所示，也可以將單個組件轉(zhuǎn)載入PCL管中的預(yù)定位置，組件之間可以存在間隔，如圖4所示。裝入方式可以用推桿將組件依次推入到管材中預(yù)定的位置，其中推桿直徑小于管材內(nèi)徑，或者將相應(yīng)組件依次無間隙地插入管材中，插入過程中各組件依次滑入預(yù)定位置。

3、成型：

將PCL管放入事先設(shè)定好形狀的模具中加熱到不低于60℃，優(yōu)選60-100℃，最優(yōu)70℃，使PCL管融化，冷卻后脫模即可成型。PCL管的成型很快，加熱時間1秒-10分鐘，優(yōu)選10秒-1分鐘，最優(yōu)20秒，即可完成成型過程。成型過程可以多次重復(fù)，可以將多條粒子鏈組裝形成復(fù)雜的粒子鏈結(jié)構(gòu)。

以PCL為主要成型材料制作的粒子鏈制備方法具有如下優(yōu)點：

1、制作過程簡便，只需要一次性加熱即可成型為產(chǎn)品。

2、制作流程方便，無需使用復(fù)雜設(shè)備，制作時間很短，可手術(shù)現(xiàn)場操作。

3、制作的產(chǎn)品可以重復(fù)加熱/冷卻成型。

4、可以將多個PCL為主要成型材料制作的粒子鏈進行拼接、編織、融合、裁剪成不同形狀、不同功能的多條粒子鏈組合，以適應(yīng)復(fù)雜的臨床情況。

為了便于對本發(fā)明的進一步了解，下面提供的實施例對其做了更詳細的說明。這些實施例僅供敘述而并非用來限定本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t，本發(fā)明的保護范圍仍以權(quán)利要求為準(zhǔn)，包括在此基礎(chǔ)上所作出的顯而易見的變化或變動等。

實施例1：

制作管材：將PCL(分子量50000)單獨加入擠出機中，制作成內(nèi)徑0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的裝載：將10顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，粒子之間無空隙。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加熱板上加熱到70℃，管壁變得透明后停止加熱，冷卻后形成直線狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈直線形，表面均勻，可順利通過18號穿刺針頭，將放射性粒子鏈兩端放置于兩塊木板上，中間懸空，放射性粒子鏈未發(fā)生因自重而產(chǎn)生的變形，而且在鏈中間負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩(wěn)定，在鏈中間負重2克后發(fā)生明顯的彎曲變形，撤去負重后恢復(fù)成直線形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能。

實施例2：

制作管材：將PCL(分子量50000)、PLA(聚乳酸，分子量5000)、乙?；鶛幟仕崛□グ?0:19:1的重量比例加入擠出機中，制作成內(nèi)徑0.8mm，壁厚0.2mm的管材。

放射性粒子的裝載：將10顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，粒子之間無空隙。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在圓弧形管狀模具中，加熱模具70℃，20秒后停止加熱，冷卻后脫模形成圓弧狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈圓弧形，表面均勻，可順利通過18號穿刺針頭，且通過穿刺針后依然維持圓弧形。將放射性粒子鏈懸掛，放射性粒子鏈未發(fā)生因自重而產(chǎn)生的變形，依然維持圓弧形，在鏈底部負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩(wěn)定，負重2克后發(fā)生明顯的彎曲變形，圓弧形被拉直，撤去負重后恢復(fù)成圓弧形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能。

實施例3：

制作管材：將PCL(分子量50000)、納米碳酸鈣、乙?；鶛幟仕崛□グ?0:5:5的重量比例加入擠出機中，制作成內(nèi)徑0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的裝載：將20顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，每顆粒子之間間隔2mm。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在已經(jīng)加熱到70℃、直徑為10mm的加熱棒上繞成螺旋狀，繞好后停止加熱，脫模后形成螺旋狀粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈螺旋狀，表面均勻，將放射性粒子鏈懸掛，放射性粒子鏈未發(fā)生因自重而產(chǎn)生的變形，依然維持螺旋狀，在鏈底部負重0.1克后仍無肉眼可見變形，表明放射性粒子鏈機械性能穩(wěn)定，負重2克后發(fā)生明顯的拉伸變形，螺旋形被拉直，且螺旋直徑變小，撤去負重后恢復(fù)成螺旋形，表明放射性粒子鏈具有形狀記憶功能，且具有類似彈簧的徑向支撐、回彈性能，適合管腔內(nèi)部放射性粒子的植入。

實施例4：

制作管材：將PCL(分子量50000)、熱塑性淀粉、乙酰基檸檬酸三丁酯按80:15:5的重量比例加入擠出機中，制作成內(nèi)徑0.8mm，壁厚1mm的管材。

放射性粒子的裝載：將20顆外徑為0.8mm、長度為4.5mm的¹²⁵I放射性粒子依次裝入PCL管中，每顆粒子之間間隔2mm。

成型：將裝入了¹²⁵I放射性粒子的PCL管在加熱板上加熱到70℃，管壁變得透明后停止加熱，冷卻后形成直線狀粒子鏈。將兩個成型好的粒子鏈放置在加熱板上，交叉重疊形成十字形，加熱到70℃再次成型，冷卻后形成十字形粒子鏈。

將制得的放射性粒子鏈進行檢測，外觀呈十字狀，表面均勻，對十字狀粒子鏈中單獨一根粒子鏈的檢測方法和結(jié)果同實施例1。