本發(fā)明涉及一種治療非感染性炎癥的眼科藥物制劑，尤其涉及一種前體型非甾體抗炎眼用凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
：炎癥是宿主組織對(duì)損傷的血管和細(xì)胞反應(yīng)的表現(xiàn)形式。物理或化學(xué)的原因可能會(huì)造成組織損傷，譬如病原體入侵、缺血、過(guò)敏或不恰當(dāng)(自身免疫)運(yùn)作的免疫機(jī)制。此時(shí)花生四烯酸從細(xì)胞膜磷脂中釋放出來(lái)，在環(huán)氧化酶的催化下形成環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物(pgg2和pgh2)，再通過(guò)異構(gòu)酶的作用轉(zhuǎn)化成前列腺素(pge2、pgf2、pgd2)，而前列腺素是目前所知天然物質(zhì)中最強(qiáng)有力的眼部致炎物質(zhì)，在眼部可導(dǎo)致血-房水屏障受損，從而使蛋白質(zhì)及多種細(xì)胞、毒素、免疫復(fù)合體等成分滲透到房水中，導(dǎo)致眼組織發(fā)生炎性反應(yīng)，充血、水腫、瘙癢和疼痛。非甾體抗炎藥(nsaids)具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并且無(wú)糖皮質(zhì)激素類藥物易導(dǎo)致較多嚴(yán)重不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，目前已成為眼科臨床中一類重要抗炎藥。其眼科用劑用于眼外傷，激光手術(shù)和白內(nèi)障手術(shù)后的消炎及術(shù)中抑制縮瞳作用，取得良好效果。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：綜上所述，本發(fā)明有必要提供一種前體型非甾體抗炎眼用凝膠，適用于眼部用藥。有必要提供一種上述前體型非甾體抗炎眼用凝膠的制備方法。一種前體型非甾體抗炎眼用凝膠，按其重量份包括以下組分：其中，所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為1～8mg/ml。優(yōu)選地，一種前體型非甾體抗炎眼用凝膠，按其重量份包括以下組分：其中，所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為1～8mg/ml。進(jìn)一步地，所述眼用凝膠還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑和ph調(diào)節(jié)劑。進(jìn)一步地，所述眼用凝膠還包括抑菌劑，且所述抑菌劑與洛索洛芬鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為洛索洛芬鈉：抑菌劑＝1∶(0.02～1)。進(jìn)一步地，所述抑菌劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、山梨酸中的一種或多種。進(jìn)一步地，所述增稠劑為羥丙甲纖維素或卡波姆。進(jìn)一步地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇。進(jìn)一步地，所述ph調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一種或多種。一種上述前體型非甾體抗炎眼用凝膠的制備方法：步驟1)、用三倍質(zhì)量射用水將羧甲基纖維素鈉靜止溶脹12小時(shí)以上，攪勻，形成凝膠基質(zhì)；步驟2)、用注射用水將抑菌劑溶解，攪勻過(guò)濾，與凝膠基質(zhì)混合；步驟3)、另用注射用水溶解ph調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)ph值為5.5～7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至250～350mosmol/kg即停止添加；步驟5)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉溶液；步驟6)、在步驟4所得的凝膠基質(zhì)中加入步驟5)所得的洛索洛芬鈉溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為0.1～0.8g/ml，攪勻過(guò)濾，分裝，即得。目前，眼科常用的nsaids包括0.1％的普拉洛芬滴眼液、0.1％的雙氯芬酸鈉滴眼液、0.5％及0.4％的酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.03％的氟比洛芬鈉滴眼液、1.0％的蘇洛芬鈉滴眼液、奈帕芬胺、溴芬酸鈉、吲哚美辛等滴眼液等。nsaids滴眼液常見(jiàn)的不良反應(yīng)有灼痛、刺痛、流淚、結(jié)膜水腫和充血等，其他不良反應(yīng)還有角膜感覺(jué)異常、角膜上皮損傷、點(diǎn)狀角膜炎和角膜基質(zhì)浸潤(rùn)等。同時(shí)，角膜毒性以及眼部副作用可能與局部使用的防腐劑密切相關(guān)。另外，nsaids滴眼液慎用于如糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病或眼部手術(shù)后早期角膜病變等。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內(nèi)穿透力強(qiáng)、性質(zhì)穩(wěn)定的新品種眼科外用非甾體抗炎藥。洛索洛芬鈉是由日本三共株式會(huì)社研發(fā)，1986年7月在日本上市，商品名“樂(lè)松”，是第一個(gè)丙酸類前體型非甾體抗炎藥(nsaids)，口服后在體內(nèi)代謝成trans-oh型藥物，與環(huán)氧化酶結(jié)合掩蓋了環(huán)氧化酶的活性中心，從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過(guò)程，而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎作用。其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強(qiáng)10～20倍，起效迅速且具強(qiáng)效、均衡的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長(zhǎng)期服用，副作用小。目前國(guó)內(nèi)外洛索洛芬鈉上市劑型有普通片劑、緩釋膠囊、透皮貼劑、凝膠劑、巴布劑，在臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。由于血-眼屏障的原因，洛索洛芬鈉的全身性用藥對(duì)于眼的局部炎癥沒(méi)有什么效果，而且，洛索洛芬鈉的全身應(yīng)用還會(huì)產(chǎn)生一系列副作用。迄今為止，還沒(méi)有將洛索洛芬鈉制備成眼用制劑的報(bào)道。目前在用的洛索洛芬鈉的口服片劑、膠囊劑和經(jīng)皮給藥制劑都不能直接或經(jīng)簡(jiǎn)單加工后作眼部外用。相較現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明制得的前體型非甾體抗炎滴眼液需要達(dá)到一系列特定要求，如：①抑菌，大多數(shù)眼用制劑因?yàn)槭嵌鄤┝堪b，需重復(fù)使用，使用過(guò)程中容易受污染，所以要添加抑菌劑，抑菌劑能將病原菌殺死或抑制它的生長(zhǎng)、繁殖；②合適的酸堿度，ph7.4的滴眼液對(duì)眼睛的刺激性最小，ph6～8時(shí)無(wú)不舒適感覺(jué)，正常眼可耐受ph5～9，而如ph＜5或ph＞11.4則有明顯的刺激性。需要在維持洛索洛芬鈉的前提下，調(diào)整藥液適宜的ph值；③合適的滲透壓，滴眼液的滲透壓應(yīng)與淚液相接近，相當(dāng)于0.9％氯化鈉溶液。眼睛在沒(méi)有創(chuàng)傷的情況下，能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于0.6～2.0％氯化鈉溶液。高滲使眼部脫水，低滲使眼部水腫。高滲或低滲還會(huì)刺激淚液分泌，將滴眼液稀釋并沖冼掉；④合適的粘度，眼用制劑的粘度關(guān)系到藥物在結(jié)膜囊內(nèi)的滯留時(shí)間、藥物生物利用度和對(duì)眼部的刺激性，為調(diào)整制劑粘度所選用的粘稠劑要有合適的透光度、折光率；⑤配方和工藝還要達(dá)到：所用抑菌劑及其他輔料不與洛索洛芬鈉發(fā)生理化反應(yīng)，影響療效；所用輔料有利于洛索洛芬鈉的穩(wěn)定，使制劑能長(zhǎng)期保存；處方和制備工藝要保證制劑中無(wú)可見(jiàn)異物；對(duì)眼部低刺激性，避免淚液大量分泌。本發(fā)明的有益效果在于：具有良好的眼內(nèi)穿透性，眼內(nèi)生物利用度較高，滲透力強(qiáng)、靶向作用強(qiáng)、毒副作用小優(yōu)點(diǎn)；適用于治療及預(yù)防非感染性炎癥引起的外眼及眼前節(jié)疾病以及術(shù)后炎癥；原料易得，成本低，可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟(jì)效益。具體實(shí)施方式下面結(jié)合一些具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所述的一種前體型非甾體抗炎眼用凝膠及其制備方法。具體實(shí)施例為進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，非限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用的特征均來(lái)自市售。實(shí)施例1首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用三倍質(zhì)量射用水將羧甲基纖維素鈉靜止溶脹12小時(shí)，攪勻，形成凝膠基質(zhì)；步驟2)、用注射用水將抑菌劑溶解，攪勻過(guò)濾，與凝膠基質(zhì)混合；步驟3)、另用注射用水溶解ph調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)ph值為5.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至250mosmol/kg即停止添加；步驟5)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉溶液；步驟6)、在步驟4所得的凝膠基質(zhì)中加入步驟5)所得的洛索洛芬鈉溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為1～8mg/ml，攪勻過(guò)濾，分裝，即得。抑菌劑用硫柳汞，增稠劑用卡波姆，ph調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液和/或鹽酸溶液；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實(shí)施例2首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用三倍質(zhì)量射用水將羧甲基纖維素鈉靜止溶脹15小時(shí)，攪勻，形成凝膠基質(zhì)；步驟2)、用注射用水將抑菌劑溶解，攪勻過(guò)濾，與凝膠基質(zhì)混合；步驟3)、另用注射用水溶解ph調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)ph值為7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至350mosmol/kg即停止添加；步驟5)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉溶液；步驟6)、在步驟4所得的凝膠基質(zhì)中加入步驟5)所得的洛索洛芬鈉溶液，加注射用水至100ml，使得所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度在1～8mg/mll之內(nèi)，攪勻過(guò)濾，分裝，即得。抑菌劑用苯扎氯銨，增稠劑用羥丙甲纖維素，ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和枸掾酸；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實(shí)施例3首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用三倍質(zhì)量射用水將羧甲基纖維素鈉靜止溶脹12小時(shí)，攪勻，形成凝膠基質(zhì)；步驟2)、用注射用水將抑菌劑溶解，攪勻過(guò)濾，與凝膠基質(zhì)混合；步驟3)、另用注射用水溶解ph調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)ph值為5.5～7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至300mosmol/kg即停止添加；步驟5)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉溶液；步驟6)、在步驟4所得的凝膠基質(zhì)中加入步驟5)所得的洛索洛芬鈉溶液，加注射用水定容，使得所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為1～8mg/ml，攪勻過(guò)濾，分裝，即得。抑菌劑用杜米芬，增稠劑用甲基纖維素，ph調(diào)節(jié)劑為硼酸和硼砂；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實(shí)施例4-10首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用三倍質(zhì)量射用水將羧甲基纖維素鈉靜止溶脹12小時(shí)，攪勻，形成凝膠基質(zhì)；步驟2)、用注射用水將抑菌劑溶解，攪勻過(guò)濾，與凝膠基質(zhì)混合；步驟3)、另用注射用水溶解ph調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)ph值為5.5～7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得凝膠基質(zhì)中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至350mosmol/kg即停止添加；步驟5)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，得到洛索洛芬鈉溶液；步驟6)、在步驟4所得的凝膠基質(zhì)中加入步驟5)所得的洛索洛芬鈉溶液，加注射用水至100ml定容，使得所述洛索洛芬鈉占眼用凝膠的濃度為1～8mg/ml，攪勻過(guò)濾，分裝，即得。所述ph調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和枸掾酸；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；表1眼用凝膠的原料及配比情況將實(shí)施例1-10所制得的眼用凝膠進(jìn)行藥學(xué)實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)例1實(shí)施例4眼用凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)新西蘭兔左右眼同時(shí)給藥，給藥劑量為50μl。分別于給藥后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl檢測(cè)；房水樣品經(jīng)lc-ms測(cè)定，結(jié)果見(jiàn)表4：表4：新西蘭兔眼部單劑量給予實(shí)施4眼用凝膠和普拉洛芬滴眼液的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)組織樣本的制備：?jiǎn)蝿┝拷o藥后用氣體栓塞方法處死動(dòng)物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，抽取房水，用棉簽吸干結(jié)膜囊的水分，用顯微剪取部分球結(jié)膜、角膜、虹膜、視網(wǎng)膜、玻璃體和鞏膜，然后用生理鹽水沖洗，濾紙吸干水分后放在1.5ml試管中，蓋上蓋子，盡快放在電子天平稱重，然后轉(zhuǎn)移到8ml玻璃試管中，加二氯甲烷5ml，用顯微剪充分粉碎組織。用離心機(jī)離心10分鐘后，取底層二氯甲烷4.5ml于另一試管中，用氮?dú)獯蹈?。封閉試管口，于4℃保存。實(shí)驗(yàn)表明，洛索洛芬鈉廣泛分布于眼內(nèi)各主要組織，以結(jié)膜、角膜及虹膜中濃度最高。給藥后眼部主要組織的洛索洛芬鈉分布濃度見(jiàn)表5-6。表5：新西蘭兔給予實(shí)施例4后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度表6：新西蘭兔給予普拉洛芬滴眼液后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度結(jié)果表明，本發(fā)明的洛索洛芬鈉眼用凝膠，眼內(nèi)各主要組織內(nèi)的洛索洛芬鈉濃度都比較高，尤其以結(jié)膜、角膜及虹膜中濃度最高，說(shuō)明本發(fā)明的洛索洛芬鈉眼用凝膠眼內(nèi)穿透性更好，濃度高，用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達(dá)到有效的治療濃度。發(fā)明人還將實(shí)施例1-3、5-10的眼用凝膠重復(fù)了實(shí)驗(yàn)例1的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)明實(shí)施例1-3、5-10的眼用凝膠的功效與實(shí)施例4近似，也可用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達(dá)到有效的治療濃度。實(shí)驗(yàn)例2實(shí)施例4對(duì)葡萄膜炎的抗炎作用實(shí)驗(yàn)取健康成年雌性大白兔30只，隨機(jī)分為4組：實(shí)施例4眼用凝膠組，正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。每組兔全部自右耳緣靜脈抽取血清于-20℃保存。隨即行右眼前房穿刺：10g/l丁卡因表面麻醉兔眼后，于3點(diǎn)方位角膜緣以1ml注射器穿刺入前房，抽取房水0.2ml于-20℃保存。用牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,bsa)(sigma)作異體抗原，玻璃體、耳緣靜脈2次注射法誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎動(dòng)物模型。方法：精確稱量4～8℃保存的bsa粉劑4g，用無(wú)菌注射用水100ml充分溶解為40g/lbsa溶液。10g/l丁卡因表面麻醉兔左眼后，于左眼角膜緣外5mm、3點(diǎn)方位處進(jìn)針，垂直眼球壁刺入眼球中央5mm，注入40g/lbsa10g/l溶液0.25ml。1周后再精確稱量4～8℃保存的bsa粉劑2g，用注射用水100ml充分溶解為20g/lbsa10g/l溶液，各兔自左耳緣靜脈注入20g/lbsa2.5ml。1周后造模完成。此時(shí)用聚光電筒和裂隙燈觀察：所有兔雙眼均逐漸出現(xiàn)不同程度的眼前段炎癥表現(xiàn)：前房閃輝，前房積膿，前房纖維素性滲出，瞳孔縮小，虹膜充血，為造模成功。造模成功后，分別滴/涂實(shí)施例4眼用凝膠、雙氯芬酸鈉滴眼液，正常對(duì)照組和模型對(duì)照組予以等量生理鹽水。分別于制模前、制模后5d、給藥后5d、10d，停藥后5d用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段的變化。每組兔對(duì)眼前段炎癥記分，虹膜充血為0～2分，瞳孔縮小為0～2分，纖維素滲出為0～2分，前房積膿為0～2分，共計(jì)8分。制膜前各組兔眼均無(wú)眼前段炎癥，制模后5d均出現(xiàn)明顯的眼前段炎癥，給實(shí)施例4眼用凝膠后5d，眼前段炎癥開(kāi)始緩解，部分痊愈，給藥后10d眼前段炎癥完全消失；模型對(duì)照組的眼前段炎癥無(wú)明顯改變，雙氯芬酸鈉滴眼液組眼前段炎癥評(píng)分高于實(shí)施例4眼用凝膠組，實(shí)施例4眼用凝膠的療效明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且沒(méi)有刺激性、滴眼較舒適、順應(yīng)性較好，雙氯芬酸鈉滴眼液有強(qiáng)烈刺激性，可以引起結(jié)膜充血、流淚等不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的眼用凝膠對(duì)注射牛血清蛋白而引起的家兔實(shí)驗(yàn)性葡萄膜炎具有抗炎作用。實(shí)驗(yàn)例3實(shí)施例4眼用凝膠對(duì)急性結(jié)膜水腫的抗炎作用實(shí)驗(yàn)取健康sd大鼠40只，隨機(jī)分為4組：實(shí)施例4眼用凝膠組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組均用花生四烯酸制成大鼠實(shí)驗(yàn)性急性結(jié)膜水腫模型。制膜前各組兔眼均無(wú)眼前段炎癥，制膜前60，45，30，15min及制膜后15，30min各組1只眼給藥，對(duì)側(cè)眼為生理鹽水。用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段炎癥的變化。結(jié)果表明，實(shí)施例4眼用凝膠可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠實(shí)驗(yàn)性急性結(jié)膜水腫，但實(shí)施例4眼用凝膠的療效明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且副作用較少。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的眼用凝膠對(duì)花生四烯酸而引起的大鼠實(shí)驗(yàn)性急性結(jié)膜水腫具有明顯的抗炎作用。實(shí)驗(yàn)例4實(shí)施例4眼用凝膠對(duì)過(guò)敏性結(jié)膜炎的抗炎作用實(shí)驗(yàn)取雄性wistar大鼠40只，隨機(jī)分為4組：實(shí)施例4眼用凝膠組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組預(yù)先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸鋁鉀溶于1ml磷酸鹽緩沖液，ph7.4)，兩周后以10％卵清蛋白液(溶于磷酸鹽緩沖液)10μl滴眼攻擊，引起結(jié)膜速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。攻擊前15min以1mol·l-1dl-二巰蘇糖醇20μl作眼部預(yù)處理，臨攻擊時(shí)靜脈注射evans藍(lán)(eb)溶液(約2mg/100g)；攻擊前60，45，30，15min及攻擊后15，30min各組1只眼給藥，對(duì)側(cè)眼為生理鹽水。攻擊后1h處死所有動(dòng)物，測(cè)定各眼eb滲出量，進(jìn)行比較，計(jì)算藥物抑制率。結(jié)果表明，各組藥物治療眼eb外滲量均低于生理鹽水治療眼，實(shí)施例4眼用凝膠組和雙氯芬酸鈉組顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)有顯著意義，實(shí)施例4眼用凝膠抑制率為59.65％±11.20％，顯著高于雙氯芬酸鈉滴眼液(30.21％±23.16％，p＝0.028)。顯示本發(fā)明所述的眼用凝膠具有良好的抗過(guò)敏作用。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的眼用凝膠對(duì)于抗體抗血清引起的實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性結(jié)膜炎也具有明顯的抗炎作用。發(fā)明人還對(duì)實(shí)施例4和雙氯芬酸鈉眼用凝膠進(jìn)行了藥效學(xué)驗(yàn)證，其對(duì)葡萄膜炎、急性結(jié)膜水腫、過(guò)敏性結(jié)膜炎等非感染性炎癥的治療效果與對(duì)比例相比，沒(méi)有明顯差異，甚至效果更優(yōu)。本發(fā)明所述眼用凝膠不含防腐劑，用于治療及預(yù)防非感染性炎癥效果更好，安全性更高。發(fā)明人還將實(shí)施例1-3、5-10的眼用凝膠重復(fù)了實(shí)驗(yàn)例2、3和4的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)明實(shí)施例1-3、5-10的眼用凝膠的功效與實(shí)施例4近似，它們用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達(dá)到有效的治療，且安全性更高。實(shí)驗(yàn)例5穩(wěn)定性測(cè)試將實(shí)施例1-10制得的眼用凝膠按2000年藥典ⅱ附錄xij微生物限量檢查法檢查細(xì)菌、霉菌、酵母菌，結(jié)果未檢出。實(shí)驗(yàn)例6眼部刺激性測(cè)試眼刺激性試驗(yàn)取健康家兔12只，隨機(jī)分為兩組空白組，受試組，實(shí)驗(yàn)前24h檢查動(dòng)物雙眼，選取眼部正常，無(wú)炎癥、無(wú)缺陷、無(wú)陳舊性的角膜損傷家兔。兩組家兔右眼分別給予生理鹽水、實(shí)施例眼用凝膠0.1ml，左眼不作處理，作為對(duì)照。每天3次，給藥3d，于末次給藥后1，24，48，72h分別于裂隙燈下觀察，按皮膚反應(yīng)分值標(biāo)準(zhǔn)表評(píng)分并記錄評(píng)分結(jié)果，見(jiàn)表7。按下列公式計(jì)算每天每只動(dòng)物平均積分(刺激指數(shù))。每天每只動(dòng)物平均積分＝∑(每只動(dòng)物14d的紅斑和水腫總積分)/(受試動(dòng)物數(shù)×14)。表7家兔皮膚刺激性評(píng)分組別刺激指數(shù)組別刺激指數(shù)實(shí)施例10實(shí)施例60實(shí)施例20實(shí)施例70實(shí)施例30實(shí)施例80實(shí)施例40實(shí)施例90實(shí)施例50實(shí)施例100以上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說(shuō)明書(shū)內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12