本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及舒筋通絡(luò)，活血祛痰，消腫止痛的中成藥“頸腰康”用于治療重癥肌無力的藥用用途。
背景技術(shù)：
：重癥肌無力(myastheminagravis，mg)屬于中醫(yī)“痿癥”范疇，是一種與胸腺有關(guān)的自身免疫性神經(jīng)-肌肉接頭的突觸后膜病變，臨床特征是骨骼肌無力與極易疲勞，病情具有緩解和反復(fù)發(fā)作的傾向，某些患者有家族史。輕癥患者僅有上眼瞼下垂、眼外肌運(yùn)動麻痹、復(fù)視、眼球固定等眼肌受損癥狀，重癥患者則有全身疲倦乏力、頸部豎直無力、吞咽困難、進(jìn)食或飲水嗆咳，甚至呼吸困難等癥狀，個別患者可能出現(xiàn)肌無力危象而危及生命。如何減輕和治愈重癥肌無力，改善患者生活質(zhì)量，已越來越成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)，開發(fā)一種有效的針對性強(qiáng)的治療藥物勢在必行?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用抗膽堿酯酶類藥物改善癥狀，但作用時間短，療效極不穩(wěn)定；激素類藥物、免疫抑制劑雖有一定療效，但不良反應(yīng)大，停藥后易復(fù)發(fā)；血漿交換法和胸腺切除術(shù)應(yīng)用范圍窄，且有一定的危險性，迄今為止仍然沒有一種行之有效的治療方法。故我們發(fā)明一種對重癥肌無力有明顯療效的中藥制劑。由制馬錢子、伸筋草、香加皮、乳香(醋炒、紅花、地龍、骨碎補(bǔ)(沙燙)、防己、牛膝制成的中成藥頸腰康膠囊〔部頒標(biāo)準(zhǔn)中(ws-10109(zd-0109)-2002-2011z)〕其功能與主治為舒筋通絡(luò)，活血祛痰，消腫止痛。用于骨折瘀血腫脹疼痛，骨折恢復(fù)期，以及腎虛瘀所致挾瘀所致痹痛(增生性脊柱炎，腰椎間盤脫出癥)。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的：提供一種中成藥頸腰康膠囊的新用途，為中成藥頸腰康擴(kuò)大適應(yīng)癥范圍，彌補(bǔ)現(xiàn)有治療重癥肌無力藥物的上述不足本發(fā)明的技術(shù)方案是：舒筋通絡(luò)，活血祛痰，消腫止痛的中成藥頸腰康膠囊用于治療重癥肌無力的痿癥的藥用用途。本發(fā)明的積極效果是：為臨床治療重癥肌無力增加了一個新藥，為中成藥頸腰康膠囊臨床使用增加一個新的適應(yīng)癥。本申請人在臨床應(yīng)用過程中，發(fā)現(xiàn)除了具有用于骨折瘀血腫脹疼痛，骨折恢復(fù)期，以及腎虛挾瘀所致痹痛(增生性脊柱炎，腰椎間盤脫出癥)的功效。還具有治療重癥肌無力的功效。頸腰康膠囊收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)中(ws-10109(zd-0109)-2002-2011z)，配方由下列重量組份的原料制成：制馬錢子45g、伸筋草25g、香加皮25g、乳香(醋炒)25g、紅花46.7g、地龍66.7g、骨碎補(bǔ)(沙燙)25g、防己25g、牛膝25g。每次3例，每日三次。3個月為1個療程。下面將結(jié)合藥效學(xué)實驗對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述：為了證明本發(fā)明在治療重癥肌無力方面的藥用價值，具體通過藥理學(xué)實驗及臨床實驗進(jìn)行了驗證，結(jié)果如下：一.對重癥肌無力小鼠模型的治療作用：小鼠取70只健康雄性無特定病原體級6～8周的c57bl/6小鼠。隨機(jī)分組，空白組10只，取60只小鼠采用經(jīng)典主動免疫方法建立eamg模型，造模后將60只小鼠分為模型組、陽性對照組(醋酸潑尼松)、頸腰康高劑量組、中劑量組、低劑量組。造模方法：以achr蛋白為免疫原建立動物模型，用電鰻電器官的achr作為免疫原建立動物模型，以加利福尼亞電鰻電器官achr與完全福氏佐劑(按1：2比例)制備抗原乳劑。初次致敏小鼠時，用achr蛋白15ug制成200ul抗原乳劑，抗原決定簇終質(zhì)量濃度最小范圍為0.025～0.075mg/ml，分別于下列部位皮內(nèi)接種：背部6處(每處20ul)，兩后肢墊(每處20ul)，尾基部(40ul)。初次免疫后第3周，再次進(jìn)行免疫接種，用achr蛋白15ug制成100ul抗原乳劑于下列部位皮內(nèi)接種：背部3處(每處20ul)，尾基部(40ul)。在eamg動物模型制備初次免疫后第30d，觀察體重、臨床評分，第20天留取心尖血檢測血清抗achr抗體總igg，血清中il4、il10細(xì)胞因子水平。評分為0—3級標(biāo)準(zhǔn)評分，0級無明顯無力表現(xiàn)；1級爬動無力或叫聲減少；2級明顯無力，前肢屈曲，躬背低頭，被捉時掙扎；3級嚴(yán)重全身無力，沒有叫聲或不爬動，呈瀕死狀態(tài)。介于四者之間者打0.5、1.5、2.5分。結(jié)果表明：體重變化:各組小鼠體重比較在實驗前及接種免疫后每7天進(jìn)行稱重1次并記錄。我們發(fā)現(xiàn)在開始造模后，空白對照組小鼠體重保持穩(wěn)定的增長趨勢，而造模組體重增長較慢，且在加強(qiáng)免疫后體重出現(xiàn)下降，給予測試藥治療或醋酸潑尼松治療之后的體重有所恢復(fù)(表1)。表1小鼠體重表(g)組別實驗前第7天第14天第21天第30天空白對照組18.56±0.7924.76±1.0830.45±0.9835.34±1.32c39.76±1.08造模對照組18.36±1.3822.23±0.7627.68±1.02a28±0.97ac26.23±0.76醋酸潑尼松治療組18.73±0.8223.33±0.6928.62±0.93a29.21±0.66abd35.33±0.69頸腰康高劑量組18.42±1.0324.43±0.7227.82±0.8729.54±0.75b36.43±0.72頸腰康中劑量組18.12±0.5323.65±0.8827.51±0.99a29.56±0.85abc33.65±0.88頸腰康低劑量組18.54±1.2222.63±0.9527.53±0.8829.65±1.0732.63±0.95注：a與空白對照組相比,p<0.01；b與造模對照組相比，p<0.ol；c與實驗前相比，p<0.01；d與實驗前相比，p<0.05。臨床評分：在實驗終止當(dāng)天，模型組動物明顯出現(xiàn)重癥肌無力的臨床癥狀，各給藥組與模型組比較癥狀明顯減輕，詳見表2.表2小鼠重癥肌無力評分生化指標(biāo)檢測：模型對照組的igg、il4、il10含量明顯高于正常對照組(p＜0.01),而頸腰康中高劑量組可以有效地抑制小鼠抗體igg、il4、il10的濃度(p＜0.05，p＜0.01)，增加免疫作用。表3小鼠血清生化指標(biāo)檢測結(jié)論：以上實驗結(jié)果表面，頸腰康膠囊對小鼠重癥肌無力具有明顯的治療作用。二.頸腰康膠囊治療重癥肌無力臨床觀察1、病例選擇：1.1、根據(jù)全國肌病及周圍神經(jīng)病學(xué)術(shù)座談會制定的“肌肉病分類”標(biāo)準(zhǔn)選擇：1.1.1、眼瞼下垂，眼外肌運(yùn)動麻痹，復(fù)視或眼球固定(眼肌型)；1.1.2、上肢或下肢無力，近端較遠(yuǎn)端重，兩臂上舉困難或起蹲不便，進(jìn)而不能梳頭，頸部豎直無力(脊髓型)；1.1.3、構(gòu)音不清，吞咽困難，進(jìn)食或飲水嗆咳，咀嚼無力，閉嘴不緊(延髓型)；1.1.4、一開始即為全身骨骼肌出現(xiàn)不同程度的運(yùn)動障礙(全身型)；1.2、癥狀在一日內(nèi)有變動，晨起或休息后減輕，晚間或疲勞后加重，受累肌群肌力減弱，四肢腱反射消失、減低或反常，無感覺障礙；1.3、新斯的明試驗陽性；1.4、肌疲勞試驗陽性；1.5、肌電圖重復(fù)電刺激試驗陽性；1.6、年齡在18-65歲之間；2、一般資料：觀察病例58例，男性26例，女性22例；年齡最小者20歲，最大者65歲；病程最短者24天，最長者21年；眼肌型34例，延髓型2例，脊髓型4例，全身型18例。分為頸腰康膠囊組31例，溴吡啶斯的明對照組27例。兩組之間(年齡、性別、病程)無顯著性差異(p＞0.05)。3、方法：3.1治療用藥：治療組：以頸腰康膠囊治療，每次3粒，每日3次口服，若患者原服用溴吡啶斯的明、潑尼松或阿賽松藥物繼續(xù)服用，待頸腰康膠囊服用10-20天后，逐漸減量至完全停用。對照組：溴吡啶斯的明60mg-120mg，每日3次口服；潑尼松每日5mg。逐漸加量至每日最大劑量不能超過60mg，1次頓服，達(dá)到最佳效果或臨床癥狀開始緩解后每周減少5mg，直至停藥；若不能停藥，則維持最小劑量。兩組均以3個月為1個療程，共用3個療程。3.2臨床絕對評分法(計60分)。(1)上瞼無力計分：病人平視正前方，觀察上瞼遮擋角膜的水平，以時鐘位記錄，左、右眼分別計分，共8分。0分：11-1點(diǎn)；1分：10-2點(diǎn)；2分：9-3點(diǎn)；3分：8-4點(diǎn)；4分：7-5點(diǎn)。(2)上瞼疲勞試驗：令病人持續(xù)睜眼向上方注視，記錄誘發(fā)出眼瞼下垂的時間(秒)。眼瞼下垂：以上瞼遮擋角膜9-3點(diǎn)為標(biāo)準(zhǔn)，左右眼分別計分，共8分。0分：＞60；1分：31-60；2分：16-30；3分：6-15；4分：≤5。(3)眼球水平活動受限計分：病人向左、右側(cè)注視，記錄外展、內(nèi)收露白的毫米數(shù)，同側(cè)眼外展露白毫米數(shù)與內(nèi)收露白毫米數(shù)相加，左、右眼分別計分，共8分。0分：外展露白+內(nèi)收露白≤2mm，無復(fù)視；1分：外展露白+內(nèi)收露白≤4mm，有復(fù)視；2分：外展露白+內(nèi)收露白＞4mm，≤8mm；3分：外展露白+內(nèi)收露白＞8mm，≤12mm；4分：外展露白+內(nèi)收露白＞12mm。(4)上肢疲勞試驗：兩臂側(cè)平舉，記錄誘發(fā)出上肢疲勞的時間(秒)，左右側(cè)分別計分，共8分。0分：＞120；1分：61-120；2分：31-60；3分：11-30；4分：0-10。(5)下肢疲勞試驗：病人取仰臥位，雙下肢同時屈髖、屈膝各90度。記錄誘發(fā)出下肢疲勞的時間(秒)，左、右側(cè)分別計分，共8分。0分：＞120；1分：61-120；2分：31-60；3分：11-30；4分：0-10。(6)面肌無力的計分：0分：正常；1分：閉目力稍差，埋睫征不全；2分：閉目力差，能勉強(qiáng)合上眼瞼，埋睫征消失；3分：閉目不能，鼓腮漏氣；4分：噘嘴不能，面具樣面容。(7)咀嚼、吞咽功能的計分：0分：能正常飲食；2分：進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時間稍長，但不影響每次進(jìn)食量；4分：進(jìn)普食后疲勞，進(jìn)食時間延長，已影響每次進(jìn)食量；6分：不能進(jìn)普食，只能進(jìn)半流質(zhì)；8分：鼻飼管進(jìn)食。(8)呼吸肌功能的評分：0分：正常；2分：輕微活動時氣短；4分：平地行走時氣短；6分：靜坐時氣短；8分：人工輔助呼吸。相對計分法：相對計分＝(治療前總分-治療后總分)/治療前總分×100％。4、結(jié)果療效標(biāo)準(zhǔn)：參照《神經(jīng)免疫學(xué)》，采用絕對記分和治療前后記分相對率的方法，將治療重癥肌無力的臨床療效分為臨床痊愈、顯效、有效、無效4級。臨床痊愈：治療前后臨床相對記分100％；顯效：治療前后臨床相對記分50％-99％；有效：治療前后臨床相對記分10％-49％；無效：治療前后臨床相對記分＜10％。治療結(jié)果：兩組臨床療效比較與對照組比較，*p＜0.05.不良反應(yīng)列表：結(jié)論：通過藥效學(xué)、臨床實驗觀察，頸腰康膠囊治療重癥肌無力具有一定的臨床療效，且病情穩(wěn)定，不良反應(yīng)發(fā)生率低，是一劑有臨床開發(fā)價值的中藥新藥。當(dāng)前第1頁12