本發(fā)明涉及殺蟲制劑領域，具體而言，涉及三氯苯達唑制劑及其制備方法和應用。

背景技術：

畜禽寄生蟲病種類繁多，常以隱蔽的方式危害動物的健康。寄生蟲不僅會影響幼齡動物的生長發(fā)育，降低生產(chǎn)性能和產(chǎn)品質量；同時，還可能引起大批動物的死亡，給畜牧業(yè)造成巨大的損失；進一步的，有很多家畜寄生蟲病是人畜共患的疾病，其病原體往往感染人，引起人類發(fā)生嚴重的疾病，造成死亡。

肝片吸蟲病是一種全球性的疾病，主要感染牛和綿羊，但也會發(fā)生于很多其他動物包括馬、豬、山羊、兔，而在澳大利亞還會發(fā)生于本地特產(chǎn)動物例如袋鼠和袋熊；同時，人也會被肝吸蟲感染。

肝吸蟲可以導致嚴重的經(jīng)濟損失。據(jù)估計，全球每年因肝片吸蟲病損失在30億美元以上。肝吸蟲感染會減少綿羊的產(chǎn)出，包括羊毛生長和羊毛品質都會受到影響，同時也會降低產(chǎn)羔的百分比和羊羔的生長速度，綿羊也會死于肝吸蟲感染。肝片吸蟲疾病的的防治原則以預防為主，最好方法是減少蝸牛群體(中間宿主)，或將牲畜與蝸牛的區(qū)域隔開，如果畜禽出現(xiàn)感染，目前主要使用的治療性藥物為三氯苯達唑和聯(lián)苯硫酚。

三氯苯達唑是驅腸蟲的苯并咪唑家族的成員，是一種水溶性較差的藥物，屬疏水性藥物，不易快速分散于水中，其微小粒子在藥物制劑制備過程中容易產(chǎn)生粘連、聚集現(xiàn)象，因此需要借助其他輔料或載體來改善其溶出或分散性，進而提高其生物利用度。

由于三氯苯達唑不溶于水，因此產(chǎn)品制劑一直以懸浮液、溶液為主。例如，現(xiàn)有技術專利：抗蠕蟲制劑(申請?zhí)枺篊N200580051868.3)公開了將三氯苯達唑溶解在有機溶劑中，制備為溶液制劑的技術方案；同時，現(xiàn)有技術專利：苯并咪唑驅蟲藥組合物(申請?zhí)枺篊N200980139535.4)公開了將苯并咪唑驅蟲藥和內酯溶劑、揮發(fā)油和表面活性劑制備成澆潑劑使用的技術方案；同樣的，現(xiàn)有技術專利：苯并咪唑類藥物油混懸劑(申請?zhí)枺篊N201110074200.8)公開了苯并咪唑類藥物、液狀油脂、助懸劑和潤濕劑制備油狀混懸劑的技術方案；進一步的，現(xiàn)有技術專利：用于抗擊寄生物的澆潑配制劑的溶劑系統(tǒng)(申請?zhí)枺篊N200880123259.8)公開了苯并咪唑類與二醇醚與穩(wěn)定性增強劑如PEG200、四甘醇和丙二醇制備澆潑劑的技術方案。

由于現(xiàn)有的三氯苯達唑懸浮液和溶劑在運輸和實際使用中有著諸多的不便，因而，三氯苯達唑固體制劑的研究一直也都是熱點所在。

目前，我國國內的三氯苯達唑制劑主要是三氯苯達唑顆粒(10％)，但是顆粒劑的質量標準是要求檢測溶化性，由此就要求企業(yè)制備的制劑必須是可溶性制劑或是干混懸制劑，也因此制備出合格的三氯苯達唑制劑成為一個難題。特別是三氯苯達唑可溶性的固體制劑，更是需要下大力氣攻克的難題。

制備成固體分散體因為其使用的比較流行的方法是噴霧干燥技術、真空干燥技術、冷凍干燥技術、高速研磨超微粉化等。據(jù)報道，以上方法在解決難溶性藥物的溶解性、溶化性、分散性等方面取得了比較良好的效果，但是以上方法均對設備要求高，或工藝比較復雜，對于獸藥這種薄利行業(yè)不適用，尤其是對中小獸藥生產(chǎn)企業(yè)。

有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種三氯苯達唑制劑的制備方法，本發(fā)明方法原輔料價格低廉、制備工藝簡單，且無需大型高端設備，能夠較為方便、快捷的制備三氯苯達唑制劑，同時所制得的制劑具有良好的溶化性和分散度。

本發(fā)明的第二目的在于提供一種三氯苯達唑制劑，所述制劑中，通過將三氯苯達唑與濕潤劑、分散劑、親脂性表面活性劑以及可溶性稀釋劑等組分配合使用，從而能夠有效提高三氯苯達的分散度，還能夠一步制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑，并滿足不同場合使用的需要。

本發(fā)明的第三個目的在于提供一種所述三氯苯達唑制劑的應用。本發(fā)明三氯苯達唑制劑能夠對肝片吸蟲病實現(xiàn)有效的治療，因而能夠進一步用于制備治療肝片吸蟲病的藥物，并能夠取得良好的治療效果。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：

一種三氯苯達唑制劑的制備方法，所述方法包括如下步驟：

將分散劑溶解于濕潤劑中，得到混合溶液；

將可溶性稀釋劑粉碎；

將三氯苯達唑、親脂性表面活性劑以及部分粉碎后的可溶性稀釋劑混合，得到混合物A；

將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；

將混合物B與剩余粉碎后的可溶性稀釋劑混合，即得到三氯苯達唑制劑。

可選的，本發(fā)明中，所述濕潤劑為水、乙醇或者乙醇水溶液。

可選的，本發(fā)明中，所述濕潤劑的重量百分數(shù)為1～5％。

可選的，本發(fā)明中，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉，或者交聯(lián)聚維酮中的一種或者幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述濕潤劑與分散劑的重量比大于1。

可選的，本發(fā)明中，所述親脂性表面活性劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述卵磷脂衍生物為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一種或幾種的混合物。

可選的，本發(fā)明中，所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種或幾種的混合物。

同時，本發(fā)明還提供了由所述方法制得的三氯苯達唑制劑。

進一步的，本發(fā)明還提供了所述三氯苯達唑制劑在制備治療肝片吸蟲病中的應用。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為：

(1)本發(fā)明原輔料均為制藥常用輔料，價格低廉；

(2)本發(fā)明工藝簡單，無需大型高端設備；工藝中步驟先與部分可溶性稀釋劑混合，并在最后的步驟中進行干燥，這樣相對完全的濕法制粒，減少了干燥藥物的總量，節(jié)約時間，降低大生產(chǎn)工程中對干燥箱的要求；

(3)本發(fā)明所制得的三氯苯達唑制劑具有良好的分散性、溶化性、分散度和混懸性；還可以進一步加工為顆粒劑、片劑、干混懸劑、預混劑，在符合質量標準前提下，即可滿足飲水使用，也可滿足拌料使用。

具體實施方式

下面將結合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但是本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

本發(fā)明中，所述三氯苯達唑制劑由以下組分制成：三氯苯達唑、濕潤劑、分散劑、親脂性表面活性劑，以及可溶性稀釋劑；

在本發(fā)明的一個方案中，所述三氯苯達唑制劑中，原料三氯苯達唑為原輔料總質量的5～20％；優(yōu)選的，所述三氯苯達唑占原輔料總質量的10～12％；

和/或，所述分散劑的質量為原輔料總質量的0.1～3％，例如可以為，但不限于0.5、1或者2％等；

和/或，所述濕潤劑的質量為原輔料總質量的1～5％，例如可以為，但不限于2、3或者4％等；

所述親脂性表面活性的質量為原輔料總質量的0.1～3％，例如可以為，但不限于0.5、1或者2％等。

其中，所述濕潤劑為水、乙醇或者乙醇水溶液；優(yōu)選的，所述乙醇水溶液中，乙醇的濃度低于60％；

同時，還需要控制濕潤劑的使用量，通過控制濕潤劑的使用量，就能夠有效避免對于水和/或乙醇的浪費，并且還能夠減少后期烘干所需時間；

其中，所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮(K12－K120中的一種)、羧甲基纖維素鈉或者交聯(lián)聚維酮中的一種或者幾種的混合物；

同樣的，對于分散劑的用量也要進行控制，需要保證濕潤劑與分散劑的質量克數(shù)比大于1，例如濕潤劑與分散劑的質量克數(shù)比可以控制在(1.5～10)：1等；這樣能夠保證分散劑能夠在濕潤劑中完全溶劑；

其中，所述親脂性表面活性劑為脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇三月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、三硬脂山梨坦、脫水山梨醇單油酸酯、三油酸山梨坦，或者卵磷脂衍生物中的一種或幾種的混合物，其中，所述卵磷脂衍生物為大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂或者菜籽卵磷脂中的一種或幾種的混合物；優(yōu)選的，所述親脂性表面活性劑為卵磷脂衍生物；更優(yōu)選的，所述親脂性表面活性劑為大豆磷脂；

其中，所述可溶性稀釋劑為麥芽糊精、無水葡萄糖、預膠化淀粉、可溶性淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇中一種或幾種的混合物。

本發(fā)明制備方法工藝簡單、無需大型高端設備，尤其適用于中小企業(yè)，生產(chǎn)設備相對比較落后的企業(yè)；本發(fā)明制備方法具體如下：

(a)將分散劑溶解于濕潤劑中，得到分散劑和濕潤劑的混合溶液；

優(yōu)選的，此步驟中，可以通過攪拌，從而使得分散劑能夠完全在濕潤劑中溶解；

(b)將可溶性稀釋劑粉碎；

優(yōu)選的，此步驟中，要將可溶性稀釋劑粉碎至顆粒的粒徑小于等于80目；

(c)將三氯苯達唑、親脂性表面活性劑以及部分粉碎后的可溶性稀釋劑混合，得到混合物A；

優(yōu)選的，此步驟中，所用粉碎后可溶性稀釋劑占稀釋劑總質量的10～30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎后，得到混合物B；

優(yōu)選的，此步驟中，是將干燥后的混合體系粉碎至顆粒的粒徑24～80目之間；

(e)將混合物B與剩余粉碎后的可溶性稀釋劑混合，即得到三氯苯達唑制劑。

進一步的，本發(fā)明中，還可以將制得的氯苯達唑制劑制備成顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑；

其中，顆粒劑可以由三氯苯達唑制劑干法制粒制得；片劑可以由三氯苯達唑制劑壓片制得。

實施例1

分別稱取或量取三氯苯達唑10％、乙醇1％、聚乙烯吡咯烷酮K12 1％、大豆磷脂0.3％以及乳糖和余量麥芽糊精混合物；

然后，按照如下步驟制備三氯苯達唑制劑：

(a)將聚乙烯吡咯烷酮溶解于乙醇中，并使得聚乙烯吡咯烷酮完全溶解，得到混合溶液；

(b)將乳糖和麥芽糊精粉碎至粒徑≤80目，得到乳糖和麥芽糊精混合物；

(c)將三氯苯達唑、大豆磷脂以及部分乳糖和麥芽糊精混合物混合，得到混合物A；

其中，所述部分乳糖和麥芽糊精混合物為乳糖和麥芽糊精混合物總質量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至粒徑為24目～80目之間，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余乳糖和麥芽糊精混合物混合，即得到實施例1的三氯苯達唑制劑。

實施例2

分別稱取或量取適量三氯苯達唑20％、乙醇－水溶液5％(乙醇濃度為50％)、羧甲基纖維素鈉3％、脫水山梨醇單硬脂酸酯2％以及余量的預膠化淀粉；

然后，按照如下步驟制備三氯苯達唑制劑：

(a)將羧甲基纖維素鈉溶解于乙醇－水溶液中，并使得羧甲基纖維素鈉完全溶解，得到混合溶液；

(b)將預膠化淀粉粉碎至粒徑為≤80目，得到粉碎預膠化淀粉；

(c)將三氯苯達唑、脫水山梨醇單硬脂酸酯以及部分粉碎預膠化淀粉混合，得到混合物A；

其中，所述部分粉碎預膠化淀粉為粉碎預膠化淀粉總質量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至顆粒的粒徑為24目～80目，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余預膠化淀粉顆粒混合，即得到實施例2的三氯苯達唑制劑。

實施例3

分別稱取或量取適量三氯苯達唑5％、乙醇3％、交聯(lián)聚維酮0.5％、三油酸山梨坦1％以及余量的甘露醇；

然后，按照如下步驟制備三氯苯達唑制劑：

(a)將交聯(lián)聚維酮溶解于乙醇－水溶液中，并使得交聯(lián)聚維酮完全溶解，得到混合溶液；

(b)將甘露醇粉碎至粒徑≤80目，得到甘露醇粉；

(c)將三氯苯達唑、三油酸山梨坦以及部分甘露醇粉混合，得到混合物A；

其中，所述部分甘露醇粉為甘露醇粉總質量的30％；

(d)將混合物A與混合溶液混合、干燥，并粉碎至顆粒的粒徑為24目～80目之間，得到混合物B；

(e)將混合物B與剩余甘露醇粉混合，即得到實施例3的三氯苯達唑制劑。

實驗例1

(1)混懸性證明試驗

分別稱取1g由實施例1－3所制得的三氯苯達唑制劑，并分別100ml水中；結果發(fā)現(xiàn)，各組溶液均呈現(xiàn)均勻的分散體系，無明顯異物出現(xiàn)，符合飲水體系。

(2)溶化性試驗

分別將實施例1－3所制得的三氯苯達唑制劑干法制粒，并分別得到顆粒劑，然后進行溶化性試驗；

試驗方法：分別取10g各組顆粒劑，并將其加入200ml熱水中，攪拌5min，觀察。

結果發(fā)現(xiàn)，各組溶液呈現(xiàn)均勻分散的均一體，無明顯異物。

(3)藥效試驗

選擇20頭經(jīng)診斷患有肝片吸蟲病的綿羊，分成兩組，每組10頭，一組為實施例組，另一組為空白組；

實施例組中，以三氯苯達唑計，按照綿羊每千克體重10mg用藥的藥量，分別將適量實施例1的三氯苯達唑制劑在水中溶解分散后，作為日常飲水通過飲用對實施例組中的各頭綿羊進行治療；空白組綿羊飲用等量清水，然后進行對照觀察。

結果發(fā)現(xiàn)，實施例組綿羊在服藥治療后，糞便中蟲卵量迅速減少，3周后糞便中蟲卵完全消失，10周后，未見蟲卵重新排出；同時，治療期間并未發(fā)生綿羊死亡；

而空白組綿羊糞便中蟲卵量隨時間推移明顯增加，期間還出現(xiàn)了綿羊死亡，經(jīng)進一步解剖發(fā)現(xiàn)，是由于肝片吸蟲病導致的綿羊死亡。

本發(fā)明工藝簡單，無需大型高端設備，同時通過對原輔料混配步驟的調整，也能夠進一步簡化制備步驟，提高制備效率；同時，由本發(fā)明方法所制備的三氯苯達唑制劑具有分散性、溶化性和混懸性，還能夠進一步制備顆粒劑、片劑、干混懸劑或者預混劑等不同劑型，能夠滿足各種不同的環(huán)境和需要。

盡管已用具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，然而應意識到，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以作出許多其它的更改和修改。因此，這意味著在所附權利要求中包括屬于本發(fā)明范圍內的所有這些變化和修改。