本發(fā)明屬于心血管介入治療器械領(lǐng)域，更具體說(shuō)涉及一種用于血管支架的多功能藥物洗脫涂層的制備方法。

背景技術(shù)：

冠心病是人類疾病的一種高發(fā)病，治療冠心病的有效手段是血管支架植入，僅中國(guó)每年臨床使用的血管支架達(dá)70萬(wàn)支以上。藥物洗脫支架(DES)的植入使得支架植入后再狹窄率由裸金屬支架的30％下降到10％以下，但是臨床所用的抗增生藥物沒(méi)有選擇性，在抑制平滑肌細(xì)胞增殖的同時(shí)抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，導(dǎo)致內(nèi)皮愈合延遲；新生動(dòng)脈粥樣硬化，藥物洗脫支架植入后也存在急性和慢性炎癥反應(yīng)。內(nèi)皮延遲、炎癥反應(yīng)、支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化是藥物洗脫支架置入后支架內(nèi)再狹窄及晚期支架內(nèi)血栓形成的重要原因，晚期血栓一旦發(fā)生引發(fā)的死亡率大于50％，因此，血管支架的抗狹窄、抗血栓、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)新生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性能對(duì)于提高冠心病患者術(shù)后臨床獲益和生存率非常重要。

近幾年研究表明他汀類藥物除了降脂作用以外，還具有促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)分化、增加循環(huán)EPCs、修復(fù)受損內(nèi)皮、改善內(nèi)皮功能、抑制血管平滑肌的增殖和遷移、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡、減少血小板聚集、血栓形成、抗炎作用，而且他汀類藥物還具有獨(dú)特的穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)新生動(dòng)脈粥樣硬化，可以直接作用于斑塊，改變其成分和生物學(xué)特征，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊。他汀類藥物的多效性使其在降低心血管事件的發(fā)生率和死亡率具有顯著的優(yōu)勢(shì)，多酚類藥物具有抗氧化、抗炎、強(qiáng)化血管壁并防止動(dòng)脈硬化、血栓形成的作用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有藥物洗脫血管支架存在以上不足，本發(fā)明的目的是提供一種血管支架的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，采用該方法制備的以可降解高分子材料為載體的藥物涂層可實(shí)現(xiàn)抗增生、促內(nèi)皮、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊的他汀類藥物、抗凝血、抗炎功能的多酚類藥物以及兩類藥物的同時(shí)載入，含多功能藥物洗脫涂層的血管支架植入血管腔內(nèi)，能夠通過(guò)所載藥物的控制釋放抑制平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，實(shí)現(xiàn)快速內(nèi)皮化并具備抗血栓形成和穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)新生動(dòng)脈粥樣硬化的作用，減少支架晚期血栓的發(fā)生。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種用于血管支架的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，主要包括如下步驟：

a.將以重量百分比計(jì)的可降解聚合物載體9.8％～30％、藥物A和藥物B0.2％～20％、溶劑50％～90％置于容器中，以50～1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液，其中，藥物A和藥物B的質(zhì)量比1：9～9：1；

b.將上述溶液用超聲霧化噴涂方法均勻噴涂到支架表面，藥物涂層的載藥量可以通過(guò)控制藥物配比、噴涂次數(shù)和噴涂量來(lái)調(diào)節(jié)，藥物涂層的厚度為0.1～100微米；

c.將已經(jīng)噴涂藥物涂層的支架在室溫下干燥12～48小時(shí)，然后在真空干燥箱25～85℃真空干燥10～72小時(shí)。

本發(fā)明的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，其中，可降解聚合物載體為聚三亞甲基碳酸酯、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸、乙交酯-丙交酯共聚物、乙交酯-己內(nèi)酯共聚物、丙交酯-己內(nèi)酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚羥基丁酸酯、聚羥基戊酸酯、聚氨基酸類、聚酸酐類、聚膦腈或膠原的一種或者兩種的混合物，分子量為5萬(wàn)～50萬(wàn)道爾頓。

本發(fā)明的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，其中，所述藥物A是具有有抗增生、促內(nèi)皮、穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)斑塊作用的他汀類藥物，包括西立伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、氨氯地平阿托伐他汀及其鈣鹽、鈉鹽藥物的一種。

本發(fā)明的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，其中，所述藥物B為抗凝血、抗炎的多酚藥物包括表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯、表兒茶素、表沒(méi)食子兒茶素、表兒茶素沒(méi)食子酸酯、沒(méi)食子酸、單寧酸、領(lǐng)苯二酚、阿魏酸、咖啡酸、黃酮、異黃酮、黃烷酮、黃酮醇或黃烷醇。

本發(fā)明的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，其中，所述的溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、四氫呋喃、丙酮、乙醚、乙醇、水的一種或者多種混合溶劑。

本發(fā)明的多功能藥物洗脫涂層的制備方法，其中，超聲霧化噴涂循環(huán)次數(shù)為1～100次，超聲功率為0.5～30W，溶液流速為0.05～50ml/min。

本發(fā)明以他汀類藥物和多酚類藥物聯(lián)用，采用可降解的聚合物作為藥物載體，在抑制平滑肌細(xì)胞增生的同時(shí)促進(jìn)內(nèi)皮快速修復(fù)、減少炎癥反應(yīng)，穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)動(dòng)新生動(dòng)脈粥樣硬化；可降解高分控制藥物穩(wěn)定釋放的同時(shí)在體內(nèi)降解產(chǎn)生無(wú)毒無(wú)害的物質(zhì)隨代謝排出體外，減少了聚合物長(zhǎng)期留在血管內(nèi)造成的炎癥反應(yīng)，對(duì)減少臨床支架植入后晚期血栓的發(fā)生率具有重大意義。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例3本發(fā)明的血管支架藥物涂層的光學(xué)顯微鏡觀察的表面形貌。

圖2為實(shí)施例3本發(fā)明的血管支架藥物涂層的電子顯微鏡觀察的表面形貌。

圖3為本發(fā)明的實(shí)施例2血管支架藥物涂層的光學(xué)顯微鏡觀察的表面形貌。

圖4為本發(fā)明實(shí)施例6血管支架藥物涂層的電子顯微鏡觀察的表面形貌。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

配制如下成分的溶液：

將上述混合體系在以50rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率2W，溶液流速為2.00ml/min，噴涂次數(shù)為10次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥18小時(shí)，然后在真空干燥箱30℃真空干燥12小時(shí)，涂層厚度約5微米。

實(shí)施例2

配制如下成分的溶液：

將上述混合體系在以300rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率10W，溶液流速為0.50ml/min，噴涂次數(shù)為20次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥12小時(shí)，然后在真空干燥箱20℃真空干燥10小時(shí)，涂層厚度約3微米。

實(shí)施例3

配制如下成分的溶液(用于藥物涂層)：

將上述混合體系在以500rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率5W，溶液流速為1.00ml/min，噴涂次數(shù)為30次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥24小時(shí)，然后在真空干燥箱25℃真空干燥24小時(shí)，涂層厚度約10微米。該支架涂層在顯微鏡和電鏡下觀察，支架撐開(kāi)前后撐開(kāi)后的形貌都很好，涂層沒(méi)有剝落，沒(méi)有產(chǎn)生交聯(lián)，涂層均勻，沒(méi)有局部富集。

實(shí)施例4

配制如下成分的溶液：

將上述混合體系在以1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率15W，溶液流速為0.3ml/min，噴涂次數(shù)為40次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥36小時(shí)，然后在真空干燥箱30℃真空干燥24小時(shí)，涂層厚度約4微米。

實(shí)施例5

配制如下成分的溶液(用于藥物涂層)：

將上述混合體系在以100rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率0.5W，溶液流速為0.1ml/min，噴涂次數(shù)為40次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥24小時(shí)，然后在真空干燥箱30℃真空干燥24小時(shí)，涂層厚度約8微米。

實(shí)施例6

配制如下成分的溶液：

將上述混合體系在以300rpm轉(zhuǎn)速攪拌分散成溶液。

將清洗干凈的支架置于超聲霧化噴涂系統(tǒng)的支架運(yùn)動(dòng)軸上，超聲功率10W，溶液流速為0.50ml/min，噴涂次數(shù)為20次，然后將噴涂好的支架在室溫下干燥12小時(shí)，然后在真空干燥箱20℃真空干燥10小時(shí)，涂層厚度約3微米。