本發(fā)明涉及醫(yī)療器械制備技術領域，特別涉及一種藥物涂層組合物及其制備方法。

背景技術：

藥物球囊屬于介入性醫(yī)療器械，在血管內(nèi)輸送藥物后就撤出血管，藥物停留在病變部位，通過藥物的持續(xù)釋放，來抑制血管的狹窄，這是一種非常理想的新型醫(yī)療器械，目前成為血管介入領域一個新的研究熱點。

目前，藥物球囊的技術難點在于：

(1)藥物涂層在體內(nèi)短暫擴張后需要能夠長期保留在血管壁中，緩慢釋放；

(2)藥物涂層需要與球囊表面具有很好的結(jié)合強度，避免在球囊折疊過程中的藥物大量損失；

(3)藥物涂層需要在與血管壁短暫接觸后，能夠快速轉(zhuǎn)移藥物至血管壁。

中國發(fā)明申請文獻《一種藥物涂層組合物、其制備方法及利用其制成的植入或介入醫(yī)療器械》(公布號CN 104174074 A)公開了一種藥物涂層組合物，與球囊的親和性好，折疊時涂層脫落小，浸入血液或蒸餾水中后會快速崩解，同時不形成大的藥物晶體顆粒，避免血栓形成和血管堵塞的情況。該方法簡單易行，具有相當?shù)膬?yōu)點。但是，在臨床中，通過該方法制備得到的藥物涂層應用于球囊表面，藥物在血管壁的停留時間并不理想，導致該方法的應用受到很大的限制。

技術實現(xiàn)要素：

為了克服上述現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種藥物涂層組合物及其制備方法，可以在保持原有制備方法優(yōu)點的基礎上，提高藥物的停留時間。

本發(fā)明的藥物涂層組合物由親水性高聚物、治療血管內(nèi)壁再增生的藥物、碘化鈉、氯化鎂、第一溶劑、第二溶劑和水組成。

具體地，其中的親水性高聚物為PVP(聚乙烯吡咯烷酮)或PVA(聚乙烯醇)，第一溶劑為甲醇或乙醇，第二溶劑為甲醇或乙醇。

具體地，本發(fā)明可以用于制備紫杉醇的藥物涂層組合物(即所述藥物選自紫杉醇)。PVP、PVA的分子量可采用本領域常規(guī)的規(guī)格，對本發(fā)明的效果沒有實質(zhì)影響，具體的，分子量可以是3000～6000。

具體地，上述親水性高聚物和所述治療血管內(nèi)壁再增生的藥物的重量比為0.5～2:1，碘化鈉的重量為所述親水性高聚物的2～4％，氯化鎂的重量為所述親水性高聚物的2～4％。

在本發(fā)明的組合物中，溶劑的作用是使各物質(zhì)分散均勻，在制備藥物球囊時，可以是通過將球囊浸沒于該組合物(溶液)中一段時間，即可得到需要的藥物球囊。因此，在本發(fā)明中，第一溶劑、第二溶劑和水的用量并不特別限制，只要能夠溶解其他各組分并達到混合均勻即可。具體地，本發(fā)明中，第一溶劑和第二溶劑的用量按以下用量計算：將親水性高聚物溶解于第一溶劑能夠得到濃度為0.4～0.6g/mL的第一溶液，將所述治療血管內(nèi)壁再增生的藥物溶解于第二溶劑能夠得到濃度為0.2～0.4g/mL的第二溶液，且第二溶液與水的體積比為1～2:1。

本發(fā)明還提供上述藥物涂層組合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將所述親水性高聚物溶解于第一溶劑得到第一溶液；

(2)將所述治療血管內(nèi)壁再增生的藥物溶解于第二溶劑，得到第二溶液；

(3)將碘化鈉、氯化鎂加入到第一溶液中充分混合得到第三溶液；

(4)將第二溶液、第三溶液和水混合均勻后即得到所述藥物涂層組合物。

具體地，上述制備方法中，所述治療血管內(nèi)壁再增生的藥物為紫杉醇。

具體地，所述第一溶液的濃度為0.4～0.6g/mL，所述第二溶液的濃度為0.2～0.4g/mL；第二溶液與水的體積比為1～2:1；各組分的比例按親水性高聚物和所述治療血管內(nèi)壁再增生的藥物的重量比為0.5～2:1、碘化鈉的重量為所述親水性高聚物的2～4％、氯化鎂的重量為所述親水性高聚物的2～4％計算。

另外，本發(fā)明還提供一種藥物洗脫球囊，通過以下方法制備：將球囊浸沒于如權利要求1～3任一所述的藥物涂層組合物中，浸泡30～60秒，取出干燥即得到所述藥物洗脫球囊。

一般而言，對于球囊所浸泡的溶液用量，應遠超于球囊的表面積所需的目標藥量。對于常用規(guī)格的藥物球囊(比如3.0mm*20mm、4.0mm*60mm等等)，當組合物(溶液)體積在5mL以上時，可以認為對于一個球囊而言已經(jīng)達到飽和，溶液用量的提高對本發(fā)明的效果沒有實質(zhì)影響。具體地，本發(fā)明中，組合物的用量優(yōu)選為每個球囊5～8mL。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明方法步驟簡潔、不需要用到復雜的設備即可實現(xiàn)。同時，在顯著提高藥物停留時間的同時，保留了現(xiàn)有技術的其他優(yōu)點：涂層均勻，與球囊的親和性好，折疊時涂層脫落小，浸入血液或蒸餾水中后會快速崩解，在很短時間內(nèi)大部分的藥物涂層都會脫離球囊表面，同時不形成大的藥物晶體顆粒，避免血栓形成和血管堵塞的情況。

具體實施方式

下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術方案作進一步的具體說明。應當理解，本發(fā)明的實施并不局限于下面的實施例，對本發(fā)明所做的任何形式上的變通和/或改變都將落入本發(fā)明保護范圍。在本發(fā)明中，若非特指，所有的份、百分比均為重量單位，所采用的設備和原料等均可從市場購得或是本領域常用的。下述實施例中的方法，如無特別說明，均為本領域的常規(guī)方法。

實施例1：

通過以下步驟制備藥物球囊：

(1)將PVP溶解于乙醇得到濃度為0.4g/mL的第一溶液；

(2)將紫杉醇溶解于乙醇，得到濃度為0.4g/mL的第二溶液；

(3)按照碘化鈉的重量為PVP的4％，氯化鎂的重量為PVP的4％，將碘化鈉、氯化鎂加入到第一溶液中充分混合得到第三溶液；

(4)按照PVP和紫杉醇的重量比為2:1、第二溶液與水的體積比為2:1，將第二溶液、第三溶液和水混合均勻后即得到所述藥物涂層組合物(溶液)；

(5)將球囊(規(guī)格4.0mm*60mm)浸沒于上述涂層組合物中60秒，取出干燥6小時，得到藥物球囊。

實施例2：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，第一溶液的濃度為0.6g/mL。

實施例3：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟(1)中使用的是PVA。

實施例4：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟(1)中使用的是甲醇。

實施例5：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟(2)中使用的是甲醇。

實施例6：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，第二溶液的濃度為0.2g/mL。

實施例7：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，碘化鈉的重量為PVP的2％，氯化鎂的重量為PVP的2％

實施例8：

與實施例7的步驟基本相同，區(qū)別在于，氯化鎂的重量為PVP的2％。

實施例9：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，碘化鈉的重量為PVA的2％，氯化鎂的重量為PVA的2％。

實施例10：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，PVP和紫杉醇的重量比為0.5:1。

實施例11：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，PVP和紫杉醇的重量比為0.5:1、第二溶液與水的體積比為1:1。

實施例12：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，PVA和紫杉醇的重量比為0.5:1。

實施例13：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，PVA和紫杉醇的重量比為0.5:1、第二溶液與水的體積比為1:1。

實施例14：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟5中的浸沒時間為30秒。

實施例15：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟5中的浸沒時間為30秒。

對比例1：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有碘化鈉而沒有氯化鎂。

對比例2：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有碘化鈉而沒有氯化鎂。

對比例3：

與實施例7的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有碘化鈉而沒有氯化鎂。

對比例4：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有氯化鎂而沒有碘化鈉。

對比例5：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有氯化鎂而沒有碘化鈉。

對比例6：

與實施例7的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3僅有氯化鎂而沒有碘化鈉。

對比例7：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈉，重量為PVP的4％。

對比例8：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈉，重量為PVA的4％。

對比例9：

與實施例7的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈉，重量為PVP的4％。

對比例10：

與實施例1的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈣，重量為PVP的4％。

對比例11：

與實施例3的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈣，重量為PVA的4％。

對比例12：

與實施例7的步驟基本相同，區(qū)別在于，步驟3中使用的無機鹽為氯化鈣，重量為PVP的4％。

模擬藥物釋放測試：

針對每一個實施例和對比例得到的藥物球囊，進行模擬藥物釋放，測定藥物釋放率。具體步驟為：取20個藥物球囊，除去保護套，伸入3.0mm的硅膠管內(nèi)，將該硅膠管浸沒于盛有注射用水的燒杯中，使用充盈器加壓球囊達到6atm，加壓30s后將球囊從硅膠管中取出。檢測球囊表面的載藥量，同時另取20個同樣方法制備的藥物球囊，測試其藥物含量。對模擬釋放前后的藥物含量進行對比計算獲得釋放率，結(jié)果見表一。

載藥量測定方法：取20個按上述方法制備得到的紫杉醇藥物球囊，剪取球囊的載藥部分，取具塞玻璃試管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸沒于乙腈中，超聲使得藥物完全溶解，搖勻，得待測樣溶液。按中國藥典2010紫杉醇含量檢測法的色譜條件，精密量取10uL注入液相色譜儀。標準曲線繪制：精密稱取適量的紫杉醇對照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀釋至刻度，搖勻。將上述儲備液逐步稀釋成濃度在1μg/mL-2000μg/mL范圍內(nèi)的5個對照品溶液。按中國藥典2010紫杉醇含量檢測法的色譜條件，精密量取10μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。以紫杉醇對照品的濃度為橫坐標，以其相對應的峰面積為縱坐標進行線性回歸，得標準曲線，根據(jù)標準曲線計算待測樣溶液中紫杉醇濃度，進一步算出紫杉醇含量。

體內(nèi)藥量測試：

分別對每一個實施例和對比例得到的藥物球囊，進行體內(nèi)藥量測試。具體方法為：對重約30kg左右的豬通過標準血管造影術經(jīng)右股動脈穿刺，輸送藥物球囊至股深動脈位置后，充盈球囊1分鐘，然后收縮并撤回。在特定時間后，將豬處死后取樣，用甲醇提取組織中的藥物，通過HPLC-MS來測定組織中的藥物濃度。結(jié)果見表一。

模擬藥物釋放顆粒度測試：

將上述各實施例和是對比例制備的藥物球囊分別置于100ml的燒杯中。燒杯中放入磁力攪拌轉(zhuǎn)子，轉(zhuǎn)速設置為100r/s，使用充盈器加壓達到10atm，加壓3min后將球囊從燒杯中取出。用激光粒度儀檢測該溶液中的顆粒度。上述實施例和對比例各做20個平行實驗。結(jié)果見表一。

表一 各測試結(jié)果

*：“—”表示未檢測到。

從表一可以看出，使用本發(fā)明的藥物涂層組合物，在抑制大顆粒產(chǎn)生方面有著顯著的效果，釋放率已達到標準，可實現(xiàn)快速釋放并轉(zhuǎn)移至血管壁，而且在第28天內(nèi)仍然保持了一定的濃度，即藥物可以持續(xù)作用時間長達28天以上。

通過對比可以發(fā)現(xiàn)，當僅僅使用氯化鈉、氯化鈣或碘化鈉時，藥物的釋放率較高同時粒度較低(僅僅使用氯化鎂則釋放率較低而粒度有所提升)，但藥物的保留時間較短，在第28天時已基本無法檢測到。

以上所述的實施例只是本發(fā)明的一種較佳的方案，并非對本發(fā)明作任何形式上的限制，在不超出權利要求所記載的技術方案的前提下還有其它的變體及改型。