本發(fā)明屬于藥物涂層醫(yī)療器械領(lǐng)域，具體涉及藥物涂層球囊導(dǎo)管，及其制備方法和在醫(yī)療中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：冠狀動(dòng)脈及外周血管疾病是一種常見血液循環(huán)系統(tǒng)疾病，斑塊積聚在冠狀動(dòng)脈管壁內(nèi)，限制血液流向身體各個(gè)部位。目前典型治療措施包括動(dòng)脈旁路移植術(shù)，支架植入術(shù)或球囊血管成形術(shù)。接受支架植入術(shù)和球囊血管成形術(shù)的幾個(gè)月后，有些患者的介入治療位點(diǎn)出現(xiàn)血管壁變窄，稱為血管狹窄。血管狹窄的再發(fā)生，可能由原來的支架植入術(shù)和球囊血管成形術(shù)造成，或由于原支架的拆除或新指支架的安裝，引起的血管壁狹窄，稱為血管再狹窄。對(duì)血管狹窄和血管再狹窄相關(guān)問題的認(rèn)識(shí)形成了藥物洗脫支架的發(fā)展。藥物洗脫支架被設(shè)計(jì)為可以釋放一種或更多種藥物，用來在最大持續(xù)時(shí)間下抑制細(xì)胞繁殖(因此造成血管狹窄/再狹窄)。然而，藥物洗脫支架的使用存在來自永久性植入管的慢性刺激所引發(fā)的炎癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，能在治療位點(diǎn)快速釋放藥物量的裝置將優(yōu)于永久性植入管。典型的藥物洗脫支架包括一系列的支柱單元，支柱可壓縮利于被傳送到治療位點(diǎn)，可伸展利于達(dá)到動(dòng)脈管腔里的治療位點(diǎn)進(jìn)行運(yùn)用，還包括支柱上的一個(gè)包含了一種或多種洗脫藥物的涂層。這種典型支架的設(shè)計(jì)還造成了藥物洗脫支架使用的另一種重要的限制，即藥物在涂層的聚合物基質(zhì)中分布不均。藥物過度地集中在支架的支柱上，造成藥物無法均勻地釋放到血管壁組織，在藥物過量的區(qū)域會(huì)導(dǎo)致組織損傷和血栓形成，在未治療區(qū)域會(huì)導(dǎo)致增生和血管狹窄或再狹窄(當(dāng)治療位點(diǎn)已經(jīng)狹窄)。因此，需要一個(gè)裝置能使藥物均勻地被傳送到靶組織。最近，藥物洗脫球囊(deb)的概念被引進(jìn)表面附有活性劑的血管形成術(shù)球囊中。在實(shí)踐中，球囊膨脹且緊貼在血管壁上時(shí)，deb將活性成分傳送到血管壁上。在實(shí)踐中證明了一些debs是有效的，但這類設(shè)備還顯示了一些新的難題和問題。這些問題和難題概括如下。藥物在處理和傳送過程中仍充分留存在球囊表面，以及球囊到達(dá)靶組織前減少活性成分損失是十分重要的。在血管形成術(shù)程序中，治療藥物能在很短的接觸時(shí)間內(nèi)，迅速釋放治療藥物劑量到血管的靶點(diǎn)位置是十分重要的。理論上，藥物被吸收到血管壁之前，會(huì)被流經(jīng)血管的血液稀釋/沖走，藥物量需要在靶點(diǎn)位置上持續(xù)作用一段時(shí)間(例：確保減少或抑制發(fā)生血管狹窄/血管再狹窄的必要時(shí)間)。涂層藥物顆粒在是否在能良好的控制情況下釋放也是十分重要的，如果隨著球囊膨脹，產(chǎn)生許多大顆粒或顆粒聚集體發(fā)生脫落，脫落的涂層顆粒可能造成微血管血栓。藥物涂層必須具有穩(wěn)定性，不會(huì)在球囊伸展和收縮時(shí)斷裂，在在血管中輸送過程中不會(huì)脫落。藥物涂層的斷裂或脫落可能釋放顆粒(例：活性成分顆粒)到血流中，這可能造成由于全身性毒性或遠(yuǎn)端栓塞所導(dǎo)致的不良和潛在的嚴(yán)重反應(yīng)。所述的藥物涂層球囊已通過各種研究方法，提高了涂層的藥物轉(zhuǎn)移效率或減少藥物損失。上述的球囊大多由單一藥物活性層，用小而親水的分子作為載體(例如尿素，山梨糖醇，聚山梨酯，膠束，油或脂賦形劑，造影劑，碘普羅胺，碘伏醇，白藜蘆醇，表面活性劑，吐溫20，吐溫40，吐溫80和海藻酸鈉多糖)組成。大多數(shù)情況下，提高藥物轉(zhuǎn)移效率會(huì)造成藥物損失增加，反之亦然，目前使用這種方法，兩者之間還無法達(dá)到平衡。在國(guó)際申請(qǐng)公布號(hào)wo2013/007273專利中，描述了蟲膠的基底涂層的使用，該涂層包括第一蟲膠底層，具有濃度梯度的活性成分的第二層，和頂層蟲膠。其中所述所述基底涂層技術(shù)更像作為載體以提高藥物傳送到血管靶點(diǎn)位置效率。因此，由wo2013/007273所描述的技術(shù)限制于當(dāng)前設(shè)計(jì)，并且如果藥物活性層需要載體，那此技術(shù)可能不可行。此外，此設(shè)計(jì)所存在的問題可能包括，由于聚合物存在于基底層和藥物層中，可能造成大塊藥物碎片移位，或隨著藥物的使用大塊藥物顆粒聚集體聚合在一起?，F(xiàn)有技術(shù)的藥物涂層球囊面臨的其他問題包括藥物顆粒分布不一致和治療結(jié)果不一致。理想的deb可以定義為實(shí)現(xiàn)涂層均勻，理想涂層可以實(shí)現(xiàn)最大限度地減少釋放顆粒數(shù)量，并最大限度的保留藥物和實(shí)現(xiàn)最小血管毒性。因此，上述藥物涂層球囊無法在藥物的高轉(zhuǎn)移效率和藥物的低損失率中保持平衡，例如存在藥物碎片的損失，大塊藥物顆粒聚集體等進(jìn)入血液中的問題。因此仍然需要開發(fā)一個(gè)穩(wěn)定的、球囊涂層均勻的、能有效且高效地迅速釋放藥物的球囊導(dǎo)管，且藥物在傳送中的損失小，不會(huì)產(chǎn)生藥物顆粒物聚集或隨著使用產(chǎn)生大塊藥物碎片。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明提供一個(gè)能使藥物球囊表面更均勻的涂層，在所述藥物球囊的使用中，藥物能均勻、以離散的顆粒形式發(fā)揮作用，不易聚集為藥物碎片遭受損失和/或在體腔內(nèi)形成大塊藥物顆粒聚集體。本發(fā)明第一發(fā)明目的，提供了一個(gè)藥物涂層醫(yī)療器械包括：一個(gè)具有一個(gè)內(nèi)表面和一個(gè)疏水性外表面的球囊；一個(gè)直接連接在所述球囊的所述外表面的粘附平衡層，包括一個(gè)親水性聚合物和/或一個(gè)親水性化合物，所述親水性化合物的分子量小于1000道爾頓；和一個(gè)直接連接在所述粘附平衡層的藥物活性層，包括一個(gè)藥物和一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體，其中：所述藥物是一個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系的疏水性藥物，且作為藥物活性層中離散的藥物顆粒；所述藥物顆粒至少有一個(gè)尺寸小于25μm，且均勻的分布在所述球囊表面；和所述藥學(xué)上可接受的載體具有親水性，且分子量小于1000道爾頓。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述醫(yī)療器械可以是一個(gè)球囊導(dǎo)管的球囊，也可以是球囊導(dǎo)管。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中：1.粘附平衡層的厚度在0.01至30μm之間，例如在干燥狀態(tài)下測(cè)量，粘附平衡層的厚度在0.01至10μm之間(例如0.01至4μm，或者0.1至2μm)；2.所述粘附平衡層中的所述親水性聚合物和/或所述親水性化合物包含氫鍵體系；3.所述藥物顆粒大多至少有一個(gè)尺寸小于15μm(例如：小于10μm)；4.所述藥物活性層中的所述藥物的載體量在1:8至8:1wt/wt之間(例：1:4至3:1wt/wt)；5.所述粘附平衡層遇水時(shí)可膨脹或吸水；6.所述親水聚合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚乙烯(內(nèi)酰胺類)，聚氨酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物和共聚物，聚乙烯醚，聚醚，馬來酸酐共聚物，乙烯胺類，聚乙烯亞胺，聚(羧酸)，聚酰胺，聚酸酐，聚磷腈，纖維物質(zhì)，肝素，葡聚糖，多肽，多糖，聚酯，寡肽，寡核苷酸，寡核苷酸，和共聚物及其衍生物【例：一類聚醚的一個(gè)衍生物或一個(gè)共聚物，如一類聚醚可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚甲醛(pom)、聚乙二醇(聚乙二醇)、聚丙二醇(ppg)、聚四氫呋喃(pthf)，衍生物及其共聚物(例：聚醚可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：普林特二醇、聚乙二醇衍生物及其共聚物)】；7.所述粘附平衡層還包括一個(gè)疏水聚合物(例：所述聚合物層可能包含小于30wt％的疏水性聚合物，和/或其中所述親水聚合物和/或疏水聚合物不一定是蟲膠)；8.所述親水性聚合物是嵌段共聚物，包括疏水嵌段和親水嵌段，其中，疏水性聚合物和疏水嵌段可選擇性的小于30wt％的親水性聚合物；9.所述親水性聚合物的數(shù)均分子量在10,000至10,000,000道爾頓之間，例如從100,000至5,000,000道爾頓，或者從500,000至2,000,000道爾頓；10.所述藥物活性層的藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：抗增殖物，免疫抑制劑，抑制血管生成物，抗炎和抗血栓形成劑【例如：所述藥物可以選自以下一種或多種：紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，佐他莫司，優(yōu)米莫司(umirolimus)，他克莫司，和吡美莫司(例如藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司和優(yōu)米莫司(umirolimus)，例如紫杉醇和雷帕霉素)】；11.所述粘附平衡層還包括一個(gè)藥物，可選擇性的，在所述粘附平衡層中的所述藥物可與所述藥物活性層的所述藥物為同一定義；12.分子量小于1000道爾頓的所述親水性化合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：糖，糖醇，和聚乙二醇【例如：分子量小于1000道爾頓的所述親水性化合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、赤蘚醇，蘇糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇、甘露醇、半乳糖醇，巖藻糖醇，艾杜醇，肌醇，庚七醇，異麥芽酮糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，麥芽三糖醇，伏格列波糖，木糖醇，山梨糖醇和聚乙二醇(例如可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖，葡萄糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇和山梨糖醇)】13.所述藥學(xué)上可接受的載體可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：酒石酸，一種糖和一種糖醇【例如：所述藥學(xué)上可接受的載體可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、赤蘚醇，蘇糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇、甘露醇、半乳糖醇，巖藻糖醇，艾杜醇，肌醇，異麥芽酮糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，麥芽三糖醇，伏格列波糖，尤其是木糖醇，酒石酸，山梨糖醇(例如選自以下一種或多種：果糖，葡萄糖，蔗糖，甘露醇，或尤其是山梨糖醇，或更尤其是木糖醇和酒石酸)】；14.所述藥物的在所述球囊上的總負(fù)載量在1μg/mm2至10μg/mm2之間(例如1.5μg/mm2至4μg/mm2，或者：2μg/mm2至3μg/mm2)15.所述藥物活性層和所述粘附平衡層可在球囊外表面形成均勻涂層，所述均勻涂層可選擇性地被球囊折疊線所打斷；16.球囊可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分亦或是可拆卸部分；17.所述藥物顆?？捎梢韵乱环N或者多種形式組成：微粒針，微顆粒和納米粒。應(yīng)了解的是，上述實(shí)施方案可由本領(lǐng)域技術(shù)人員以合理的技術(shù)方式結(jié)合。所有上述技術(shù)方案的合理組合也應(yīng)明確地作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明第二發(fā)明目的，提供了一種制備藥物涂層器械的方法，其中所述方法包括：a提供一個(gè)未涂覆的球囊；b提供一個(gè)粘附平衡層的前驅(qū)混合物，至少在球囊表面的一部分涂覆粘附平衡層的前驅(qū)混合物以組成粘附平衡層前驅(qū)層，干燥粘附平衡層前驅(qū)層用于為球囊涂層提供粘附平衡層。c提供一個(gè)藥物混合物和將所述藥物溶液涂覆在覆有粘附平衡層的球囊的外表面，隨后干燥所述粘附平衡層前驅(qū)層用于為球囊涂層提供粘附平衡層；所述藥物混合物包括一個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系的疏水性藥物，一個(gè)溶劑，和一個(gè)親水性藥學(xué)上可接受的載體，所述載體的分子量小于1000道爾頓；和所述粘附平衡層的前驅(qū)混合物包括一個(gè)親水聚合物和/或親水性化合物，其中所述親水性化合物分子量小于1000道爾頓。應(yīng)了解的是，此處所使用的球囊為折疊狀態(tài)，所以球囊可以是在折疊狀態(tài)下進(jìn)行涂覆的。另一種方法包括步驟如下：i在步驟a和步驟b之間給球囊充氣,膨脹氣壓可選擇性的為2個(gè)大氣壓(2.0265x105p)；ii步驟c結(jié)束后球囊泄壓iii球囊的折疊接著步驟ii在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述粘附平衡層的前驅(qū)混合物包括親水性聚合物和/親水性化合物與以下物質(zhì)的一種或多種組合結(jié)合：水，丙酮，乙腈或c1-4醇(如乙醇)。所述粘附平衡層前體混合物中的所述親水性聚合物的濃度大概在0.167mg/ml至20mg/ml(例如0.2mg/ml至20mg/ml)。在某些實(shí)施方案中，所述粘附平衡層前體混合物還包括一個(gè)疏水性聚合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述藥物混合物包括一個(gè)藥物和一個(gè)由以下物質(zhì)的一種或多種組合的溶劑：二氯甲烷，或更具的是，水，丙酮，乙腈，四氫呋喃(thf)或一種c1-4醇(乙醇或甲醇)，所述治療及混合物中的所述藥物的濃度可選擇性的在5mg/mlto100mg/ml之間。所述藥物活性層中的所述藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：抗增殖物，免疫抑制劑，抑制血管生成物，抗炎和抗血栓形成劑【例如：所述藥物可以選自以下一種或多種：紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，佐他莫司，優(yōu)米莫司(umirolimus)，他克莫司，和吡美莫司(例如藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司和優(yōu)米莫司(umirolimus)，例如紫杉醇和雷帕霉素)】在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中：a所述藥物混合物中的載體的濃度在0.5mg/ml至100mg/ml之間(例10mg/ml至50mg/ml,或者20mg/ml至25mg/ml)；和/或b所述藥物混合物中的藥物的濃度在0.5mg/ml至100mg/ml之間(例20mg/ml至80mg/ml,或者35mg/ml至65mg/ml)。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，步驟b和步驟c的涂覆可由以下方法的一種或多種組合完成：刷涂，噴涂，浸涂，注射沉積或吸管沉積，可選擇性的：i步驟b的涂覆是由浸涂方法完成；和/或ii步驟c的涂覆是由噴涂方法完成。在進(jìn)一步的本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的第二發(fā)明目的的步驟c的球囊干燥，所采用的溫度在35℃至100℃，或者40℃至60℃(如45℃)。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中：a所述醫(yī)療器械可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分亦或是可拆卸部分；或b該方法還包括將球囊固定在球囊導(dǎo)管，球囊亦可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分或是可拆卸部分。本發(fā)明的第三發(fā)明目的，提供一種根據(jù)本發(fā)明第一發(fā)明目的制作的藥物球囊醫(yī)療器械的使用，以及將第一發(fā)明目的用于醫(yī)療的實(shí)施方案的可行技術(shù)組合。本發(fā)明的第四發(fā)明目的，提供了一種治療方法，所述治療方法使用了一種本發(fā)明的第一實(shí)施例所述的醫(yī)療器械，和可將藥物傳送至所待治療組織的實(shí)施方案的可行技術(shù)組合。例如，所述方法還包括以下步驟：a將藥物涂層醫(yī)療器械插入治療目標(biāo)的中空組織內(nèi)；b將醫(yī)療器械推進(jìn)組織中的靶組織；c將球囊撐開并保持球囊為膨脹狀態(tài)，使所述藥物有足夠的時(shí)間段粘附到所述靶組織；d將球囊泄壓，將球囊從治療目標(biāo)移出。在某些實(shí)施方案中，所述時(shí)間段在1秒到2分鐘之間，例如在30秒到1分鐘。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述方法可用于治療和/或預(yù)防血管狹窄或血管再狹窄。本發(fā)明的第五發(fā)明目的，根據(jù)本發(fā)明的第一發(fā)明目的和用于傳送藥物至所需治療的靶組織的實(shí)施方案的可行技術(shù)組合，提供了一種使用藥物涂層醫(yī)療器械的方法。例如，所述治療可以是治療或是血管狹窄或血管再狹窄的預(yù)防。本發(fā)明的第六發(fā)明目的，根據(jù)本發(fā)明的第一發(fā)明目的及其用于傳送藥物至所需治療的靶組織的制備藥物的實(shí)施方案的可行技術(shù)組合，提供了一種使用一種藥物涂層醫(yī)療器械的方法。例如，所述治療可以是治療或是血管狹窄或血管再狹窄的預(yù)防。附圖說明下面結(jié)合附圖進(jìn)一步闡述本發(fā)明，應(yīng)理解這些附圖僅用于說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明的范圍。圖1描述了現(xiàn)有技術(shù)的球囊導(dǎo)管上的藥物涂層的橫截面圖，所述涂層包括一個(gè)藥物和一個(gè)載體的單層膜。圖2描述了現(xiàn)有技術(shù)的球囊導(dǎo)管上的藥物涂層的橫截面圖，所述涂層包含一個(gè)藥物的單層膜。圖3根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，描繪了一個(gè)球囊導(dǎo)管上藥物涂層的橫截面圖，所述涂層具有兩層，一層為粘附平衡層，另一層為包含了藥物和載體的可良好控制的顆粒層。圖4根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，描繪了一個(gè)球囊導(dǎo)管上藥物涂層的橫截面圖，所述涂層具有兩層，一層為包含了藥物的粘附平衡層，另一層為包含了藥物和載體的可良好控制的顆粒層。圖5是本發(fā)明所述球囊的體外藥物損失量和對(duì)比案例藥物損失量的對(duì)比圖表，圖5a是藥物涂層球囊1(dcb1)和dcb3的比較圖；圖5b是dcb2和dcb4的比較圖；圖5c是dcb2和dcb5的比較圖。圖6是本發(fā)明所述球囊的體外藥物吸收和對(duì)比案例藥物吸收的對(duì)比圖，圖6a是dcb1和dcb3的比較圖；圖6b是dcb2和dcb4的比較圖；圖6c是dcb2和dcb5的比較圖。圖7是本發(fā)明所述球囊的體內(nèi)藥物損失量和對(duì)比案例藥物損失量的對(duì)比圖表。圖8是本發(fā)明所述球囊的體內(nèi)藥物吸收量和對(duì)比案例藥物吸收量的對(duì)比圖表。圖9提供了本發(fā)明球囊上涂層形態(tài)的sem圖像。圖9a和圖9b藥物洗脫球囊8(deb8)的sem圖像相關(guān)聯(lián)；圖9c和圖9d與deb9相關(guān)聯(lián)。圖9b和9d分別是圖9a和9c顯示的圖像進(jìn)一步放大。圖10提供了本發(fā)明球囊上涂層形態(tài)的sem圖像。圖10a和圖10b藥物洗脫球囊10(deb10)的sem圖像相關(guān)聯(lián)；圖10c和10d與deb11相關(guān)聯(lián)。圖10b和10d分別是圖10a和10c顯示的圖像進(jìn)一步放大。圖11提供了本發(fā)明球囊中損失的藥物粒徑的圖像。圖11a與藥物洗脫球囊8(deb8)的sem圖像相關(guān)聯(lián)；圖11b與deb9相關(guān)聯(lián)；圖11c與deb10相關(guān)聯(lián)；和圖11d與deb11相關(guān)聯(lián)。圖12提供了隨著藥物的使用本發(fā)明球囊的體外藥物存留量與對(duì)比案例藥物存留量的對(duì)比圖(deb12-14)。圖13提供了本發(fā)明球囊的體外藥物傳送損失量與對(duì)比案例藥物傳送損失量的對(duì)比圖(deb12-14)。圖14提供了本發(fā)明球囊的體外藥物吸收量和對(duì)比案例藥物吸收量的對(duì)比圖(dcb12-14)。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及由一個(gè)粘附平衡層和一個(gè)疏水性藥物活性層組成的一個(gè)藥物涂層(或藥物洗脫)球囊導(dǎo)管。在處理和遞送過程中，有必要實(shí)現(xiàn)所述粘附平衡層實(shí)現(xiàn)球囊的疏水性表面的疏水藥物活性層的粘附性可控。在通常情況下，用于組成藥物活性層的涂層溶液與球囊表面的表面自由能不相等。鑒于這種情況，如果單獨(dú)使用所述藥物活性層，它會(huì)形成一個(gè)非均勻的層，要么強(qiáng)力附著在球囊表面，要么微弱地附著在所述球囊表面，使得治療涂層要么很難從所述球囊表面移出，要么輕易從球囊表面脫落。而且當(dāng)載體被用于藥物活性層的一部分，移除藥物的控制程度很難調(diào)節(jié)，從而導(dǎo)致藥物釋的放性能不一致。令人驚訝的是，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)解決藥物釋放性能不一致問題的方法，即引入一個(gè)獨(dú)立層到球囊表面，它存在于治療球囊表面和藥物活性層之間。這個(gè)獨(dú)立層可能包含一個(gè)親水聚合物材料或親水性化合物(例如小于1000道爾頓)，這個(gè)獨(dú)立層被稱為“粘附平衡層”。所述粘附平衡層用于平衡存在于藥物活性層和球囊表面(當(dāng)藥物活性層還包括一個(gè)親水性載體材料)的疏水性相互作用。因此，在干燥狀態(tài)下形成了一個(gè)穩(wěn)定的涂層，并且以可控的方式吸收水，以實(shí)現(xiàn)當(dāng)球囊運(yùn)用在目標(biāo)物上時(shí)能將藥物活性層的粘附力降低。換句話說，粘附平衡層增加了球囊表面的表面能，從而提高球囊的藥物活性層上的潤(rùn)濕度，這反過來又提供了一個(gè)更均勻的治療涂層。通過控制粘附平衡層的化學(xué)性質(zhì)，可以很好地調(diào)節(jié)藥物活性層的粘附力。也就是說，藥物活性層的粘附力可根據(jù)所使用的特定藥物的需求而進(jìn)行調(diào)整。因此，藥物損失，藥物釋放和藥物組織吸收是可以調(diào)整和平衡的，這樣可以使更多的藥物被釋放到靶位點(diǎn)而不會(huì)造成潛在的有害副作用。所述藥物活性層包括一個(gè)疏水性藥物混合物和一個(gè)親水性載體，所述親水性載體具有存在于單分子中的一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系。這種親水性載體材料的功能是防止藥物顆粒之間產(chǎn)生強(qiáng)粘附力，和防止釋放大塊藥物顆粒聚集體和大塊藥物碎片，不論是在傳送藥物至治療位點(diǎn)或是在球囊在治療位點(diǎn)擴(kuò)張，此功能都能發(fā)揮作用。此外，在粘附平衡層的結(jié)合使用中，此載體能有助于確保藥物有效的輸送。除此之外，研究人員驚訝地發(fā)現(xiàn)，能通過控制球囊表面的藥物活性層的形成條件從而控制藥物活性層的形態(tài)。這點(diǎn)是十分重要的，因?yàn)樵撍幬锏男螒B(tài)會(huì)顯著影響藥物的釋放，溶解和吸收。藥物的溶解速率主要取決于球囊表面形成的顆粒/晶體的表面體積比。通過控制藥物活性層的形成條件，能實(shí)現(xiàn)良好的藥物活性層形態(tài)，譬如藥物活性層形態(tài)為一層針狀晶體，一層由針狀晶體組成的微粒層，一層納米粒子，一層微觀顆粒和可以實(shí)現(xiàn)上述物質(zhì)混合的混合物。在此種情況下發(fā)現(xiàn)，不是以顆粒形式組成，而是以單一薄膜的形式組成的涂層效果不佳，因?yàn)楸∧た赡軙?huì)造成在傳送藥物至目標(biāo)位點(diǎn)或是球囊撐開的過程中，藥物涂層以大塊藥物碎片形式遭受損失。因此，同時(shí)使用粘附平衡層和形態(tài)可控的藥物顆粒(結(jié)合載體材料使用)能驚人有效地控制藥物的溶解，并且還能有效地預(yù)防藥物涂層的大顆粒，顆粒聚集體，藥物碎片損失，預(yù)防了體腔內(nèi)血管堵塞的潛在危險(xiǎn)，例如血管的毛細(xì)血統(tǒng)的遠(yuǎn)端栓塞。因此，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，涂覆有粘附平衡層和藥物活性層的藥物涂層球囊導(dǎo)管可使藥物充分、均勻和快速地釋放，以減少靶組織中的血管狹窄/再狹窄的發(fā)生。因此本發(fā)明提供了一種藥物涂層醫(yī)療器械，包括：一個(gè)具有一個(gè)內(nèi)表面和一個(gè)疏水性外表面的球囊；一個(gè)直接連接在所述球囊的所述外表面的粘附平衡層，包括一個(gè)親水性聚合物和/或一個(gè)親水性化合物，所述親水性化合物的分子量小于1000道爾頓；和一個(gè)直接連接在所述粘附平衡層的藥物活性層，包括一個(gè)藥物和一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體，其中：所述藥物是一個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系的疏水性藥物，且作為藥物活性層中離散的藥物顆粒；所述藥物顆粒至少有一個(gè)面的尺寸小于25μm，且均勻的分布在所述球囊表面；和所述藥學(xué)上可接受的載體具有親水性，且分子量小于1000道爾頓。顯然，所述的醫(yī)療器械可以是氣囊導(dǎo)管的導(dǎo)管球囊，也可以是氣囊導(dǎo)管。不管哪種形式下，涂層都是在球囊上。所述球囊的外表面上涂覆著一層包括了親水性小分子和/或親水性聚合物。這個(gè)涂層在上述中稱為“粘附平衡層”。不希望受理論束縛，可以推測(cè)粘附平衡層以干燥的狀態(tài)強(qiáng)力地粘附在球囊表面和藥物活性層，但在傳送時(shí)，粘附平衡層吸水后粘附性下降，球囊充氣時(shí)藥物能迅速地釋放和轉(zhuǎn)移到把血管上。因此，通過控制粘附平衡層的吸水能力，由粘附平衡層提供的粘附力也可受控，所以，因?yàn)樗幬锿繉忧蚰业恼掣狡胶鈱拥恼掣叫钥煽?，以及藥物活性層的分布均?藥物和載體)，可以有效地調(diào)整藥物損失和藥物轉(zhuǎn)移。如上文所討論的，球囊導(dǎo)管將治療藥物傳送到把靶點(diǎn)中的過程中，很難取得藥物粘附(傳送過程)和藥物有效傳送(在靶點(diǎn)中的運(yùn)用)之間的平衡。本發(fā)明的藥物涂層球囊導(dǎo)管或球囊導(dǎo)管，具有穩(wěn)定的涂層，由此減少了藥物在處理和遞送至靶部位時(shí)的損失。由此可見粘附平衡層的親水性有助于改善藥物活性層的潤(rùn)濕性，從而提供了一個(gè)更均勻的藥物涂層。由于藥物損失較低和涂層形態(tài)更加均勻，本發(fā)明的藥物球囊確保了更一致和可預(yù)測(cè)的治療效果，以及降低了遠(yuǎn)端栓塞和全身毒性的風(fēng)險(xiǎn)。不希望受理論束縛，可以認(rèn)為粘附平衡層的粘附性能提供以下良好效果：在干燥情況下，粘附平衡層強(qiáng)力地黏附在球囊上和活性成分(藥物)上，在與水接觸時(shí)，涂層能膨脹(例如吸水)，從而有效地將活性物質(zhì)層釋放到血管壁上。這使得藥物能高效地轉(zhuǎn)移到血管壁上，減少了所需藥物的劑量。本文使用的“親水性”和“疏水性”分別指在遇水情況下，物質(zhì)會(huì)膨脹(吸水)或不膨脹/收縮(不吸水)。另外，本文使用的“親水性”和“疏水性”涉及到根據(jù)戴維斯法利用公式計(jì)算值(1)的親水親油平衡值(hlb)。如果聚合物的hlb值>10為親水性，hlb值＜10為疏水性。其中：m是分子中親水基團(tuán)的數(shù)目；hi是親水基團(tuán)的值(例如：基于由戴維斯所提供的表)；n是分子中親脂基團(tuán)的數(shù)量。本文使用的“包括”一詞要求所有提及的組分都存在，但允許有進(jìn)一步組件的添加。應(yīng)了解的是，“由...組成”和“主要由...組成”作為子集被“包括”一詞涵蓋，分別限制在所提及的組分或者含有雜質(zhì)的組分。為了避免疑義，我們明確地考慮了“包含”一詞的用法，“包含”可以用“由...組成”和“主要由...組成”及其變體替換。本發(fā)明的球囊導(dǎo)管在到達(dá)目標(biāo)組織中所需的作用部位時(shí)，能夠立即釋放其表面上含有的活性劑。此外，由球囊導(dǎo)管提供的劑量是可持續(xù)治療有效量。本文使用的“立即釋放”意為從球囊表面釋放，為在很短的時(shí)間內(nèi)從1秒到2分鐘，例如從30秒到1分鐘。本文中的術(shù)語“可持續(xù)治療有效量”是指針對(duì)治療組織(例如血管組織)的疾病或病癥(例如：血管狹窄/再狹窄)持續(xù)多達(dá)28天的治療或預(yù)防效果。圖1(現(xiàn)有技術(shù))描繪了一個(gè)球囊130的橫截面，其上涂覆有包含藥物和載體的單層膜層150。圖2(現(xiàn)有技術(shù))描繪了一個(gè)球囊130的橫截面，其上涂覆有僅包含藥物的單層膜層155。如上所述，這種涂層存在的問題包括：藥物在到達(dá)目標(biāo)位點(diǎn)前的損失，和/或目標(biāo)位點(diǎn)吸收過少的藥物，和/或釋放大塊藥物碎片或顆粒導(dǎo)致微血管栓塞。這些問題使得藥物球囊不論是產(chǎn)自同一生產(chǎn)批次或是不同生產(chǎn)批次，都難以保證不同的球囊能夠提供均勻給藥。圖3根據(jù)本發(fā)明描繪了球囊130的橫截面，其中球囊具有兩層：156層和160層。160層是粘附平衡層，包括親水性聚合物和/或親水性化合物(即小于1000道爾頓)，粘附平衡層直接連接在球囊130的外表面，藥物活性層156包括一個(gè)藥物和一個(gè)載體，其中藥物是以理想的大小，均勻的顆粒形式組成的(即至少有一個(gè)尺寸小于25μm)。圖4根據(jù)本發(fā)明描繪了球囊130的橫截面，其中球囊具有兩層：156層和165層。165層是粘附平衡層，包括親水性聚合物和/或親水性化合物(即小于1000道爾頓)，和直接連接在球囊130的外表面的藥物，藥物活性層156包括一個(gè)藥物和一個(gè)載體，其中藥物是以理想的大小，均勻的顆粒形式組成(即：任何一個(gè)面尺寸都小于25μm,例如：任何一個(gè)面尺寸都小于25μm)在干燥狀態(tài)下測(cè)量，圖3和圖4的粘附平衡層的厚度在0.01到10μm之間(例如：在0.01至4μm之間，如在0.1至2μm之間)。用于本發(fā)明球囊涂層的親水性聚合物和/或親水性化合物(即小于1000道爾頓)是以一層膜的形式涂在球囊表面，在接觸水(例如血液中的水分子)之后能吸水(即膨脹)。本發(fā)明的另外實(shí)施方案或替代實(shí)施方案中，親水性聚合物和/或親水性化合物(即小于1000道爾頓)的hlb值大于10。應(yīng)了解的是，在粘附平衡層中的親水性聚合物和/或親水性化合物包含氫鍵體系。不希望受理論束縛，可以推測(cè)這些氫鍵體系能使得粘附平衡層提供上文中所提及的良好的作用效果。親水性化合物用于組成粘附平衡層，可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：糖，糖醇，和聚乙二醇。運(yùn)用于本文所述的親水性化合物的分子量可能小于1000道爾頓。當(dāng)該化合物以聚合材料(或低聚物材料)的形式存在時(shí)，則分子量應(yīng)參考數(shù)均分子量。尤其是親水性化合物可用于組成粘附平衡層，親水性化合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、赤蘚醇，蘇糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇、甘露醇、半乳糖醇，巖藻糖醇，艾杜醇，肌醇，庚七醇，異麥芽酮糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，麥芽三糖醇，伏格列波糖，木糖醇，山梨糖醇和聚乙二醇。更尤其親水化合物可用于組成粘附平衡層，且可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖，葡萄糖，蔗糖，木糖醇，甘露醇和山梨糖醇。運(yùn)用于本文所述的親水聚合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚(內(nèi)酰胺類)(例如聚乙烯基吡咯烷酮(pvp))，聚氨酯，丙烯酸和甲基丙烯酸的均聚物和共聚物，聚乙烯醚，聚醚，馬來酸酐共聚物，乙烯胺類，聚乙烯亞胺，聚(羧酸類)，聚酰胺，聚酸酐，聚磷腈，纖維物質(zhì)(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素)，肝素，葡聚糖，多肽，多糖，聚酯，寡肽，寡核苷酸，寡核苷酸，和共聚物及其衍生物。尤其是運(yùn)用于上文所述的親水聚合物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚酸酐、聚磷腈、聚四氫呋喃、聚酰胺(特別是多肽(例如蛋白質(zhì)、膠原蛋白(如膠原)，白蛋白、纖維蛋白(如纖維蛋白)，和彈性蛋白)、聚酯(如聚乳酸(如聚乳酸(pla))、聚乙交酯(聚乙交酯(pga))，聚(乳酸-乙醇酸)(plga)、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮)(pdo，pds)和聚己內(nèi)酯(如聚己內(nèi)酯(pcl))、多糖(如殼聚糖、淀粉、透明質(zhì)酸、海藻酸鹽、明膠、甲殼素)，或其衍生物,共聚物和兩者混合物，優(yōu)選聚乙二醇及其衍生物和聚合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，親水性聚合物可以是聚醚、聚醚衍生物或聚醚共聚物。上文所述聚醚包括：多聚甲醛，聚乙二醇(聚乙二醇)、聚丙二醇(ppg)、聚丁二醇(ptmg)或高分子量形式的聚甲醛(pom)、聚氧化乙烯(peo)，聚環(huán)氧丙烷(ppox)、聚四氫呋喃(pthf)，以及其分別的衍生物及其分別的共聚物。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，聚醚可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚乙二醇/聚氧化乙烯(peo)、聚乙二醇/聚氧化乙烯(peo)衍生物和聚乙二醇/聚氧化乙烯(peo)共聚物。本文所述的“聚乙二醇/聚氧化乙烯(peo)衍生物和聚乙二醇/聚氧化乙烯(peo)共聚物”可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：嵌段共聚物(例如聚乙二醇-pla,聚乙二醇-plga,聚乙二醇-pcl)，三嵌段共聚物(例如聚乙二醇-ppg-聚乙二醇,ppg-ppg-聚乙二醇,pla-聚乙二醇-pla,plga-聚乙二醇-plga,pcl-聚乙二醇-pcl,pga-聚乙二醇-pga)，多嵌段共聚物(例如聚乙二醇-ppg-聚乙二醇)，無規(guī)共聚物，單官能聚乙二醇【例如聚(乙二醇)2-溴異丁酸甲酯，聚(乙二醇)甲醚乙炔，聚(乙二醇)甲基丙烯酸，甲氧基聚乙二醇疊氮化物,甲氧基聚乙二醇胺,甲氧基聚乙二醇馬來酰亞胺】，同型雙官能團(tuán)聚乙二醇【例如聚(乙二醇)雙(2-溴異丁酸)，聚(乙二醇)二乙炔，聚(乙二醇)二甲醚，聚(乙二醇)雙(胺)，聚(乙二醇)雙疊氮，聚(乙二醇)二縮水甘油醚】，雙官能團(tuán)聚乙二醇(例如聚乙二醇羧基胺，t-丁氧胺聚乙二醇胺)和甲氧基聚乙二醇(例如甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺乙酸酯，甲氧基聚乙二醇琥珀酰亞胺碳酸酯，甲氧基-聚乙二醇-巰基，甲氧基聚乙二醇胺).上面提到的“聚乙二醇”可被“聚環(huán)氧乙烷”取代。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，親水性聚合物的數(shù)均分子量可在10,000至10,000，000道爾頓之間，或者100,000至5,000，000道爾頓之間，或者，從500,000至2,000,000道爾頓之間。由于聚乙二醇和聚氧化乙烯是同型聚合物，二者可以互換使用。聚乙二醇通常指的是一種數(shù)均分子量小于或等于20000道爾頓的聚合物和聚乙烯氧化物通常是指具有數(shù)均分子量大于20000道爾頓的聚合物。當(dāng)然，在本發(fā)明的實(shí)施方案中，這些術(shù)語可以互換使用，并用于涵蓋上面所提到的所有分子量。也適用于上述所提及的其他疏水性聚合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，粘附平衡層還可包括疏水性聚合物。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，疏水性聚合物是與水接觸時(shí)不膨脹的聚合物。本發(fā)明的另外實(shí)施方案或替代實(shí)施方案中，疏水性聚合物和/或疏水性化合物(即小于1000道爾頓)的hlb值小于10。這里所提到的疏水性聚合物是案例中的疏水性聚合物，可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：聚酸酐，聚醚【例如聚(丙二醇)(ppg)、聚四氫呋喃(四氫呋喃)】，聚酯【例如聚(丙二醇)(ppg)、聚四氫呋喃(四氫呋喃)】、聚酯(如聚乳酸(pla)、聚(對(duì)二氧環(huán)己酮)(pdo，pds)、聚己內(nèi)酯(pcl)、聚乙醇酸(pga)、聚(乳酸-羥乙酸)(plga)、聚羥基丁酸酯(phb))、多糖(如淀粉)，及其衍生物、聚合物和兩者混合物。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，粘附平衡層含有小于疏水性聚合物的30wt％。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，親水性聚合物和/或疏水性聚合物可以不是蟲膠。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，親水性聚合物包括疏水性嵌段共聚物和親水性嵌段共聚物。嵌段共聚物的分子量作為上述疏水性聚合物。在本發(fā)明中可能提到的某些實(shí)施方案中，疏水性聚合物和疏水性聚合物嵌段小于聚合物層的30wt％。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，藥物層中的藥物可以由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：抗增殖物，免疫抑制劑，抑制血管生成物，抗炎和抗血栓形成劑。例如，藥物可以選自以下一種或多種：紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，佐他莫司，優(yōu)米莫司(umirolimus)，他克莫司，和吡美莫司(例如藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司和優(yōu)米莫司(umirolimus))，尤其在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述藥物為紫杉醇。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述粘附平衡層還包括藥物，所述藥物可選擇性地選自以下物質(zhì)：抗增殖物，免疫抑制劑，抑制血管生成物，抗炎和抗血栓形成劑。例如，藥物可以選自以下一種或多種：紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，佐他莫司，優(yōu)米莫司(umirolimus)，他克莫司，和吡美莫司(例如藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司和優(yōu)米莫司(umirolimus))，尤其在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述藥物為紫杉醇。此處提及的“藥物”是一種疏水性藥物，但具有一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系。正如上文所說，藥物層包括一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體。所述藥學(xué)上可接受的載體可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：酒石酸，一種糖和一種糖醇。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述藥學(xué)上可接受的載體可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、赤蘚醇，蘇糖醇，阿拉伯糖醇，核糖醇、甘露醇、半乳糖醇，巖藻糖醇，艾杜醇，肌醇，異麥芽酮糖醇，麥芽糖醇，乳糖醇，麥芽三糖醇，伏格列波糖，尤其是木糖醇，酒石酸，山梨糖醇。正如上文所說，載體分子量小于1000道爾頓。當(dāng)載體為聚合物時(shí)，則分子量應(yīng)參考數(shù)均分子量。在本文中所使用的藥物活性層中的藥物中的載體在1:8至8:1wt/wt之間(例如在1:4至3:1wt/wt之間)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，藥物在球囊上的總載荷量在1μg/mm2至10μg/mm2之間(例如在1.5μg/mm2至4μg/mm2之間，或者在2μg/mm2至3μg/mm2之間)。所述總載荷量可以確定為在藥物活性層和粘附平衡層的藥物的總載荷量。正如上文所說，親水性載體材料與疏水性藥物的結(jié)合使用可以防止藥物顆粒聚集體的形成等。所述藥物顆粒至少有一個(gè)尺寸小于25μm，(例如至少有一個(gè)尺寸小于15μm或小于10μm)。應(yīng)了解的是，藥物顆粒至少有一個(gè)尺寸小于(即每一個(gè)面)都小于25μm。物顆?？删鶆蚍植荚谇蚰业谋砻嫔?。正如上文所說，所述藥物顆?？捎梢韵挛镔|(zhì)的一種或者多種組成：微粒針，微顆粒和納米粒的形式組成。在此提及的本發(fā)明得具體實(shí)施方案中，藥物顆粒以“細(xì)胞”的形式存在，其中微顆粒提供多種囊泡狀的二維結(jié)構(gòu)，囊泡至少有部分由納米粒子填充(如圖10c和10d)。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述藥物活性層和所述粘附平衡層可以使球囊表面的涂層均勻，其中均勻的表面可選擇性地被球囊折疊所形成的線所打斷。在本發(fā)明的進(jìn)一步實(shí)施方案中，球囊可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分或是可拆卸部分；上文所述的藥物涂層醫(yī)療器械可由以下構(gòu)成：a提供一個(gè)未涂覆的球囊；b提供一個(gè)粘附平衡層的前驅(qū)混合物，至少在球囊表面的一部分涂覆粘附平衡層的前驅(qū)混合物以組成粘附平衡層前驅(qū)層，干燥粘附平衡層前驅(qū)層用于為球囊涂層提供粘附平衡層。c提供一個(gè)藥物混合物和將所述藥物溶液涂覆在覆有粘附平衡層的球囊的外表面，隨后干燥所述粘附平衡層前驅(qū)層用于為球囊涂層提供粘附平衡層，其中所述藥物混合物包括一個(gè)具有一個(gè)或多個(gè)氫鍵體系的疏水性藥物，一個(gè)溶劑，和一個(gè)親水性藥學(xué)上可接受的載體，所述載體的分子量小于1000道爾頓；和所述粘附平衡層的前驅(qū)混合物包括一個(gè)親水聚合物和/或親水性化合物，其中所述親水性化合物分子量小于1000道爾頓。所述疏水性藥物，所述親水性的藥學(xué)上可接受的載體，所述親水性聚合物和所述親水性化合物，都與上文所述的帶涂層的醫(yī)療器械相對(duì)應(yīng)物質(zhì)的性質(zhì)相同。應(yīng)了解的是，此處所使用的球囊為折疊狀態(tài)，所以球囊可以是在折疊狀態(tài)下進(jìn)行涂覆的。另一種方案包括步驟如下：i在步驟a和步驟b之間給球囊充氣,任選的，膨脹氣壓為2個(gè)大氣壓(2.0265x105p)；ii步驟c結(jié)束后球囊泄壓；iii球囊的折疊接著步驟ii。如上文所述，球囊可以在展開和充氣的狀態(tài)下涂覆涂層，或者在折疊狀態(tài)下將涂層涂覆在褶皺上。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，所述粘附平衡層的前驅(qū)混合物包括親水性聚合物和/或親水性化合物與以下物質(zhì)的一種或多種結(jié)合的組合物：水，丙酮，乙腈或c1-4醇(例如：非限制性的c1-4，如上文所提及的乙醇)。所述粘附平衡層前體混合物中的所述親水性聚合物的濃度大概在0.167mg/ml至20mg/ml(例如從0.2mg/ml至20mg/ml)。在某些實(shí)施方案中，粘附力平衡層前驅(qū)混合物還包括一個(gè)疏水性聚合物材料，此疏水性聚合物材料所用的類型和使用量已在上文的醫(yī)療器械中描述。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，所述藥物混合物可能包括一個(gè)藥物和一個(gè)由以下物質(zhì)的一種或多種組合的溶劑：二氯甲烷，或更具的是，水，丙酮，乙腈，四氫呋喃(thf)或一種c1-4醇(例：乙醇或甲醇)，所述藥物及混合物中的所述藥物的濃度可選擇性的在5mg/ml至100mg/ml之間。親水性載體可以是一種或多種已在上文的醫(yī)療器械中描述的物質(zhì)。藥物混合物中的載體的濃度在在0.5mg/ml至100mg/ml之間(例如在10mg/ml至50mg/ml之間,或者20mg/ml至25mg/ml之間)。所述藥物活性層的藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：抗增殖物，免疫抑制劑，抑制血管生成物，抗炎和抗血栓形成劑【例如：所述藥物可以選自以下一種或多種：紫杉醇，雷帕霉素，依維莫司，佐他莫司，優(yōu)米莫司(umirolimus)，他克莫司，和吡美莫司(例如藥物可由以下物質(zhì)的一種或者多種組成：紫杉醇，雷帕霉素，佐他莫司和優(yōu)米莫司(umirolimus)，例如紫杉醇和雷帕霉素)】所述藥物混合物中的藥物的濃度在0.5mg/ml至100mg/ml之間(例20mg/ml至80mg/ml之間,或者35mg/ml至65mg/ml之間)。在某些實(shí)施方案中，步驟b和步驟c的涂覆可由以下方法的一種或多種組合完成：刷涂，噴涂，浸涂，注射沉積或吸管沉積。例如步驟b的涂覆是由浸涂方法完成；和/或步驟c的涂覆是由噴涂方法完成。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，上文所述的步驟c的干燥溫度通過控制藥物活性層的形成條件，得到良好的藥物活性層形態(tài)，譬如是一層針狀晶體，一層由針狀晶體組成的微粒層，一層納米粒子，一層微觀顆粒和實(shí)現(xiàn)上述物質(zhì)混合的混合物(例：可見圖9和圖10)。例如步驟c的溫度在35℃至100℃，例如35℃至80℃，或者40℃至60℃(如45℃)。在所述方法的某些實(shí)施方案中，醫(yī)療器械可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分亦或是可拆卸部分。在另一實(shí)施方案中，該方法還可包括將球囊固定在球囊導(dǎo)管上，球囊亦可以是球囊導(dǎo)管整體的構(gòu)成部分或是可拆卸部分，以組成醫(yī)療器械。應(yīng)了解的是，本發(fā)明的球囊具有一個(gè)消耗性藥物的涂層，因此，上文所述的藥物涂層醫(yī)療器械可用于醫(yī)學(xué)。也就是說，根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施例和用于醫(yī)學(xué)的，實(shí)施案例的任何技術(shù)可行結(jié)合，本發(fā)明提供了一種藥物涂層醫(yī)療器械的用途。在本發(fā)明的各個(gè)方面中，提供了：(a)一種使用藥物涂層醫(yī)療器械的治療方法，所述治療方法使用一種能利用上述藥物涂層醫(yī)療器械將藥物傳送到需治療的組織上。(b)一種藥物涂層醫(yī)療器械，所述藥物涂層醫(yī)療器械用于將藥物傳送到需治療的組織上；和(c)將所述藥物涂層醫(yī)療器械應(yīng)用于制備向需要治療的組織給藥的藥物中。在本發(fā)明的實(shí)施方案中，活性成分的使用和傳送可用于治療或預(yù)防血管狹窄或血管再狹窄，可選擇性地使用一種或多種上文所提及的藥物。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，待治療組織可以是中空組織(例如帶有管腔的組織)。上文所述的組織尤其包括血管組織。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，治療的方法包括以下步驟：a將藥物涂層醫(yī)療器械插入治療目標(biāo)的中空組織內(nèi)；b將醫(yī)療器械推進(jìn)組織中的靶組織；c將球囊撐開并保持球囊為膨脹狀態(tài)，使所述藥物有足夠的時(shí)間段粘附到所述靶組織；d將球囊泄壓，將球囊從治療目標(biāo)移出。在某些實(shí)施方案中，所述時(shí)間段可以在1秒至2分鐘之間，例如在30秒至1分鐘之間。實(shí)施方案常規(guī)制備1粘附平衡層前驅(qū)混合物(abl)abl的制備是通過加入指定成分且用常規(guī)手段混合。詳情于如下表1。表1常規(guī)制備2藥物混合物(tam)tam的制備是通過加入指定成分且用常規(guī)手段混合。詳情于如下表2。表2常規(guī)制備3僅用tam涂覆的球囊步驟如下：1)提供一個(gè)折疊的無涂層球囊；2)用空氣將所述球囊充氣至兩個(gè)大氣壓；3)使用常規(guī)制備2中的tam1-8溶液，將其分別以3μg/mm2的劑量涂覆于步驟2的球囊表面，然后干燥球囊表面涂層(4)完成步驟(3)以后，將球囊放氣；和(5)完成步驟(4)以后，將球囊折疊，以備使用。步驟3的涂覆和應(yīng)用由常規(guī)涂覆方法完成，例如，刷涂，噴涂，浸漬，注射沉積或吸管沉積。步驟3的干燥可以在室溫或在高溫下和在大氣壓或減壓下進(jìn)行。常規(guī)制備4用abl和tam涂覆球囊1)提供一個(gè)折疊的無涂層導(dǎo)管球囊；2)用空氣將所述球囊充氣至兩個(gè)大氣壓；3)使用常規(guī)制備1的abl1-9中的一種溶液，涂覆于步驟2的球囊，隨后干燥涂層球囊表面涂層；4)使用常規(guī)制備2中的atm1-8溶液，將其分別以3μg/mm2的劑量涂覆于步驟3的球囊表面，然后干燥球囊表面涂層；5)完成步驟(4)以后，將球囊放氣；和6)完成步驟(5)以后，將球囊折疊，以備使用。步驟3和步驟4進(jìn)行的涂覆和應(yīng)用由常規(guī)涂覆方法完成，例如，涂刷涂覆，更尤其是，噴霧涂覆，浸漬涂覆，注射沉積或吸管沉積。步驟3的干燥可以在室溫或在高溫下和在大氣壓或減壓下進(jìn)行。實(shí)施方案1tam的預(yù)備如下：a)混合70mg的紫杉醇，2ml乙醇，50mg山梨醇。b)混合70mg的紫杉醇，2ml乙醇，50mg尿素。球囊1-2(無聚合物層)球囊1-2根據(jù)常規(guī)制備3預(yù)備，即：將藥物混合物直接涂覆在未涂覆的導(dǎo)管球囊的表面上。球囊的詳細(xì)信息見表3.球囊號(hào)所使用的tam1(a)2(b)表3球囊1和球囊2的構(gòu)造對(duì)應(yīng)圖1。球囊3-5(包括粘附平衡層)球囊3-5根據(jù)常規(guī)制備4預(yù)備，即：將abl直接涂覆在未涂覆的導(dǎo)管球囊的表面上得粘附平衡層，繼而將藥物混合物涂覆在上述粘附平衡層。球囊的詳細(xì)信息見表4.表4球囊的構(gòu)造3-5對(duì)應(yīng)圖3。所有的測(cè)試球囊(1-5)3mm×15mm。方法體外試驗(yàn)方法引用于seidlitz等人的《藥物涂層球囊的體外藥物轉(zhuǎn)移》plosone8(12):e83992(doi:10.1371/journal.pone.0083992)。本試驗(yàn)做了以下改變：用硅管代替血管壁模型血管壁模型的圖像沒有進(jìn)行成像，因此球囊沒有用熒光物質(zhì)處理。藥物內(nèi)容用乙腈(acn)提取和在227nm紫外光譜下進(jìn)行分析。球囊充氣至12個(gè)大氣壓。也對(duì)殘留在球囊上的藥物進(jìn)行了分析，從而推導(dǎo)出藥物在導(dǎo)入和傳送過程中的損失量。結(jié)果如圖5所示，與沒有粘附平衡的球囊3-5相比，具有存在于球囊表面和藥物活性層之間的粘附平衡層(即親水性聚合物，或小于1000道爾頓的親水性分子)的藥物涂層球囊3-5，球囊3-5的藥物損失量顯著較低。此作用適用于所有具有載體的藥物活性層和不具有載體的藥物活性層。圖5所示的結(jié)果清楚地表明，粘附平衡層顯著提高了治療涂層的穩(wěn)定性。如圖6所示，對(duì)于藥物活性層有載體的球囊，具有存在于球囊表面和藥物活性層的粘附平衡層的藥物涂層球囊3-5，與無粘附平衡層的球囊(球囊1-2)相比，球囊3-5比球囊1-2高出50％的藥物吸收量。結(jié)果表明，具有粘附平衡層的球囊能減少藥物在傳送至靶位點(diǎn)時(shí)的損失，以及提高在作用位點(diǎn)的藥物吸收量。實(shí)施方案2表5為在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)所使用的球囊表5球囊6根據(jù)常規(guī)制備3預(yù)備(球囊6的構(gòu)造對(duì)應(yīng)圖2)。球囊7根據(jù)常規(guī)制備4預(yù)備(球囊7的構(gòu)造對(duì)應(yīng)圖3)。所有球囊的規(guī)格為3mmx15mm。樣品在動(dòng)物體內(nèi)進(jìn)行評(píng)估測(cè)試。用7只重量為3-4kg的新西蘭白兔進(jìn)行試驗(yàn)，將12個(gè)球囊隨機(jī)分配到白兔的左髂動(dòng)脈和右髂動(dòng)脈。球囊一組(第1組)用于研究涂層的藥物轉(zhuǎn)移，球囊二組(第2組)用于研究球囊在傳送過程中的藥物損失。方法試驗(yàn)計(jì)劃引用自granadajf等人的《紫杉醇涂層球囊的組織吸收和保留機(jī)制：內(nèi)膜增生和愈合的影響》openheart(2014)aug6；1(1):e000117(doi:10.1136/openhrt-2014-000117.ecollection2014).所述試驗(yàn)計(jì)劃的第1組引用如下：由于試驗(yàn)采用了較小的球囊，所以用兔髂動(dòng)脈代替腹主動(dòng)脈只收集了急性的數(shù)據(jù)(5分鐘時(shí)間點(diǎn))還另外分析了球囊上藥物的殘留量。用甲醇提取球囊中的殘留藥物，并用lc/ms分析。對(duì)于第2組引用，藥物涂層球囊的安置中與第1組相類似。不同的是，球囊沒有在髂動(dòng)脈中保持60秒的膨脹時(shí)間。繼而慢慢取出球囊，將球囊從導(dǎo)管上剪下，保存以供分析。結(jié)果如圖7所示，具有存在于球囊表面和藥物活性層之間的粘附平衡層(即分子量小于1000道爾頓的親水性聚合物或親水性分子)的藥物涂層球囊7，在體內(nèi)研究中與沒有中間粘附平衡層的球囊6相比，球囊7比球囊6有近100％的藥物損失降低。正如在實(shí)施方案1中的所觀察到的結(jié)果，具有中介的粘附平衡層的藥物涂層球囊7更具有顯著的穩(wěn)定性。此外，如圖8所示，與球囊6的樣品相比，球囊7增加60％的藥物轉(zhuǎn)移到靶血管。這表中介聚合物層不僅提高了藥物涂層球囊的藥物轉(zhuǎn)移效率，還大大增強(qiáng)了涂層對(duì)球囊的干粘附性，從而減少藥物損失。實(shí)施方案3表6為在體外實(shí)驗(yàn)所使用的球囊。球囊8-11根據(jù)常規(guī)制備4預(yù)備，其中abl直接涂覆在未涂覆的導(dǎo)管球囊表面得粘附平衡層，藥物混合物涂覆在粘附平衡層的頂部。常規(guī)制備4中的步驟4的干燥溫度也提供在表6下。體外藥物損失和吸收的檢測(cè)方法與實(shí)施方案1中相同。表6如圖9和圖10所示(圖片采用jeoljsm-5600lv掃描電鏡掃描)，不同的溶劑，載體類型，載體濃度，干燥溫度，球囊8-11會(huì)顯示出不同的形態(tài)。球囊8的藥物活性層在25℃下干燥，無載體，會(huì)形成膜。球囊的藥物活性層9-11在高溫下干燥，使用較高的載體濃度和不同溶劑。這些條件能調(diào)整溶劑的蒸發(fā)速率，從而產(chǎn)生不同的球囊表面結(jié)構(gòu)，如針狀晶體(deb9)，納米粒子(deb10)和微米顆粒/納米粒子混合物(deb11)。這表明，表面形態(tài)可通過涂層配方(溶劑，活性載體及其在該溶劑中濃度)和常規(guī)制備4的步驟4的干燥溫度的組合所控制。值得一提的是，對(duì)藥物活性層采用浸漬、刷涂，噴涂或吸管沉積的方法進(jìn)行涂覆以達(dá)成這些形態(tài)。實(shí)施方案4表7列出了在體外試驗(yàn)中使用的球囊。所有球囊根據(jù)常規(guī)制備4預(yù)備。體外藥物損失和吸收的檢測(cè)方法與實(shí)施方案1相同。表7如圖11、圖12和圖13所示，通過改變載體與藥物的比例關(guān)系，可以優(yōu)化藥物的吸收和藥物的損失。球囊13的載體與藥物的比例為2:1，比其他樣品具有更高的藥物轉(zhuǎn)移效率，更低的藥物殘留量，更低的藥物損失量。結(jié)果表明，一定量的載體可以平衡藥物顆粒之間的表面相互作用，以及藥物顆粒和粘附層之間的表面相互作用。如果載體含量過高，會(huì)影響藥物層的穩(wěn)定性，導(dǎo)致藥物損失大，藥物吸收率低。根據(jù)本發(fā)明的具體步驟，影響藥物涂層性能的必要因素可由本領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)整，以優(yōu)化轉(zhuǎn)移效率。當(dāng)前第1頁(yè)12