本申請(qǐng)根據(jù)35u.s.c.§119要求2015年4月16日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/148,532和2015年1月21題提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?2/105,971的優(yōu)先權(quán)，兩者通過引用整體并入本文。

本公開內(nèi)容涉及組織產(chǎn)品，更具體地，涉及已經(jīng)用其他材料進(jìn)行改性或組合以提供期望的模量(壓縮或拉伸)或其他受控的機(jī)械性質(zhì)同時(shí)允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的組織基質(zhì)。本公開內(nèi)容還包括包含一個(gè)或多個(gè)改變的(例如，提高的)纖維密度和/或改變的機(jī)械性質(zhì)的區(qū)域的組織治療產(chǎn)品，以及制備這種產(chǎn)品的方法。

各種組織來源的產(chǎn)品被用于再生、修復(fù)或以其他方式治療患病或受損的組織和器官。這樣的產(chǎn)品可以包括組織移植物和/或處理的組織(例如，來自皮膚、腸或其他組織的無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)，其具有或不具有細(xì)胞接種)。這樣的產(chǎn)品通常具有由組織來源(即源自其的組織類型和動(dòng)物)決定的性質(zhì)以及用于產(chǎn)生組織產(chǎn)品的處理參數(shù)。由于組織產(chǎn)品通常用于外科應(yīng)用和/或組織置換或增大，所以產(chǎn)品應(yīng)該支持組織生長(zhǎng)和再生，如所選擇的植入部位所期望的。

然而，為了提供期望的生物學(xué)特性，組織產(chǎn)品(包括細(xì)胞外組織基質(zhì))必須具有結(jié)構(gòu)和功能性質(zhì)，包括合適的孔隙率和化學(xué)組成，以促進(jìn)細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生，而無(wú)過度纖維化或瘢痕形成。此外，為了作為組織填充物，組織產(chǎn)品必須具有足夠的剛度以防止植入時(shí)的不希望的壓縮或變形，同時(shí)允許有利的手感或美觀外觀。

然而，對(duì)于某些應(yīng)用，目前可獲得的組織產(chǎn)品(例如無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)或合成材料)可能具有不太優(yōu)化的機(jī)械性質(zhì)或者可能在植入后在體內(nèi)變化太快(例如，由于蛋白酶活性而變?nèi)?。例如，某些組織產(chǎn)品可能太容易被壓縮、或者可能會(huì)變?nèi)趸虿痪哂凶銐虻哪承┏兄貞?yīng)用所需的抗拉強(qiáng)度而不能用作組織填充物。

此外，現(xiàn)有的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)可能不太適合治療某些病狀。例如，現(xiàn)有設(shè)計(jì)可能太硬而不能用于治療軟組織，或者太軟或無(wú)彈性而不能保持持久的軟組織再生所需的體積和孔徑。此外，持久的再生軟組織填充物必須通過抵抗外部壓縮力來保持其體積，同時(shí)提供適當(dāng)?shù)募?xì)胞機(jī)械線索以用于向支架中重新填充軟組織(例如脂肪)而不是更硬的纖維或礦化組織。

此外，一些現(xiàn)有的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)物可能具有各種機(jī)械性質(zhì)，包括手感、拉伸性或柔韌性，其可以針對(duì)某些用途可以改善。例如，一些基于膠原的材料或細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)物可以在所謂的腳趾區(qū)域中顯示初始拉伸(參見圖1的sun等人的美國(guó)專利公開號(hào)us20090306790a1)。并且對(duì)于某些應(yīng)用，這種初始拉伸可能是不期望的，因?yàn)樵谟糜诔兄貞?yīng)用的植入期間可能需要額外的努力來適當(dāng)?shù)貜埦o材料。

本公開內(nèi)容提供了具有期望的壓縮或拉伸模量(包括改進(jìn)的操作性質(zhì))和/或保持支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的能力的改進(jìn)的組織產(chǎn)品，。

概述

本公開內(nèi)容提供了用于治療組織的改進(jìn)的裝置。所述裝置可以包括一個(gè)或多個(gè)(第一)組分，其被選擇以允許在多個(gè)解剖部位使細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生。另外，所述裝置可以包括一個(gè)或多個(gè)額外(第二)組分或改變的區(qū)域，其包括密度、化學(xué)結(jié)構(gòu)、強(qiáng)度、彈性模量和孔隙率中的一種或多種的變化。第一組分和第二組分可以形成三維結(jié)構(gòu)(例如，作為復(fù)合材料)，所述三維結(jié)構(gòu)具有被選擇用于期望應(yīng)用(例如，作為組織填充物來代替在切除腫瘤切除術(shù)或其他手術(shù)期間移除的組織)的受控的宏觀機(jī)械性質(zhì)(例如，受控的壓縮模量)。另外，在植入后的相關(guān)期間提供期望的機(jī)械性質(zhì)的同時(shí)，裝置可以允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生。

根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案，提供了組織產(chǎn)品。所述組織產(chǎn)品可以包含第一組分，所述第一組分包含當(dāng)植入患者時(shí)能夠支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的含膠原的基質(zhì)。此外，組織產(chǎn)品可以包含包括三維結(jié)構(gòu)的第二組分，其中所述第一組分嵌入在所述第二組分的網(wǎng)格框架中，并且其中所述第二組分具有大于所述第一組分的壓縮模量的壓縮模量。

根據(jù)某些實(shí)施方案，提供了組織產(chǎn)品。所述產(chǎn)品可以包含第一組分，所述第一組分包含當(dāng)植入患者時(shí)能夠支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的含膠原的細(xì)胞外組織基質(zhì)。另外，所述產(chǎn)品可以包含在整個(gè)所述第一組分中隔開的一組較高模量區(qū)域，其中所述較高模量區(qū)域由含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)形成，并且已被處理使得所述區(qū)域具有比所述組織產(chǎn)品的其他部分更高的膠原纖維密度。

此外，本公開內(nèi)容提供了一種生產(chǎn)組織產(chǎn)品的方法。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方案，所述方法包括選擇第一生物相容性材料，所述第一生物相容性材料包含基于膠原的細(xì)胞外基質(zhì)材料，所述基于膠原的細(xì)胞外基質(zhì)材料具有選擇的孔隙率和微結(jié)構(gòu)，以在植入哺乳動(dòng)物軟組織時(shí)允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)。此外，所述方法可以包括選擇第二生物相容性材料，所述第二生物相容性材料具有大于所述第一生物相容性材料的密度和壓縮模量的密度和壓縮模量。所述方法還可以包括由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成復(fù)合材料。

在一些實(shí)施方案中，生產(chǎn)組織產(chǎn)品的方法可以包括選擇當(dāng)植入患者時(shí)能夠支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的含膠原的細(xì)胞外組織基質(zhì)，以及處理所述含膠原的細(xì)胞外組織基質(zhì)以產(chǎn)生在整個(gè)所述組織基質(zhì)中隔開的具有較高模量和較高密度的一組區(qū)域。

附圖描述

圖1a是根據(jù)多個(gè)示例性實(shí)施方案產(chǎn)生的分級(jí)多孔組織基質(zhì)的透視圖。

圖1b是圖1a的組織基質(zhì)的放大圖。

圖1c是根據(jù)多個(gè)示例性實(shí)施方案產(chǎn)生的分級(jí)多孔組織基質(zhì)的透視圖。

圖2是根據(jù)多個(gè)示例性實(shí)施方案產(chǎn)生的另一分級(jí)多孔組織基質(zhì)的透視圖。

圖3a是組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成分級(jí)多孔或抗壓縮組織基質(zhì)的方法。

圖3b是根據(jù)圖3a所示方法產(chǎn)生的分級(jí)多孔或抗壓縮組織基質(zhì)的側(cè)視圖。

圖4a是根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案產(chǎn)生的具有孔隙率和機(jī)械性質(zhì)(例如拉伸或壓縮性質(zhì))變化的組織基質(zhì)的側(cè)視圖。

圖4b是根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案產(chǎn)生的具有孔隙率和機(jī)械性質(zhì)(例如拉伸或壓縮性質(zhì))變化的另一組織基質(zhì)的透視圖。

圖5a是如下文實(shí)施例中所述的植入之前的經(jīng)處理脂肪組織的蘇木精和曙紅(h&e)染色切片。

圖5b是如下文實(shí)施例中所述的植入之前的經(jīng)處理脂肪組織/聚氨酯復(fù)合材料的h&e染色切片。

圖6a-6b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的經(jīng)處理脂肪組織的h&e染色切片。

圖7a-7b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的聚氨酯材料的h&e染色切片。

圖8a-8b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的經(jīng)處理脂肪組織/聚氨酯復(fù)合材料的h&e染色切片。

圖9a是組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法。

圖9b是組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法。

圖9c是根據(jù)圖9a-9b所示的方法生產(chǎn)的組織產(chǎn)品的側(cè)視圖。

圖10a是組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法。

圖10b是使用圖10a的基質(zhì)生產(chǎn)的組織基質(zhì)的側(cè)視圖。

圖11a示出了用于生產(chǎn)具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法中的步驟。

圖11b示出了用于生產(chǎn)具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法中的步驟。

圖11c示出了用于生產(chǎn)具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法中的步驟。

圖11d示出了用于生產(chǎn)具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法中的步驟。

某些示例性實(shí)施方案的描述

現(xiàn)在將詳細(xì)地參考根據(jù)本公開內(nèi)容的某些示例性實(shí)施方案，所述實(shí)施方案的某些實(shí)例在附圖中示出。盡可能地，在整個(gè)附圖中將使用相同的附圖標(biāo)記來指代相同或相似的組分。

在本申請(qǐng)中，除非另有特別說明，否則未用數(shù)量詞限定的名詞包括單數(shù)和復(fù)數(shù)指示物。在本申請(qǐng)中，除非另有說明，否則“或”的使用表示“和/或”。此外，“包括”以及其他形式如“包含”和“含有”的使用并不是限制。本文描述的任何范圍將被理解為包括端點(diǎn)和端點(diǎn)之間的所有值。

本文使用的章節(jié)標(biāo)題僅用于組織目的，而不應(yīng)解釋為限制所描述的主題。在本申請(qǐng)中引用的所有文件或文件的一部分，包括但不限于專利、專利申請(qǐng)、文章、書籍和論文，通過引用明確地并入本文以用于任何目的。

各種人和動(dòng)物組織可用于生產(chǎn)治療患者的產(chǎn)品。例如，已經(jīng)生產(chǎn)了用于再生、修復(fù)、增強(qiáng)、加強(qiáng)和/或治療因各種疾病和/或結(jié)構(gòu)損傷(例如，來自創(chuàng)傷、手術(shù)、萎縮和/或長(zhǎng)期磨損和退化)而損傷或損失的人組織的各種組織產(chǎn)品。這樣的產(chǎn)品可以包括例如無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)、組織同種異體移植物或異種移植物和/或重建組織(即，已經(jīng)用細(xì)胞接種以產(chǎn)生活材料的至少部分去細(xì)胞的組織)。

已經(jīng)生產(chǎn)了用于治療軟組織和硬組織的各種組織產(chǎn)品。例如，和strattice^tm(lifecellcorporation，branchburg，nj)分別是由人和豬真皮制成的兩種真皮無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)。雖然這樣的材料對(duì)于治療某些類型的病狀非常有用，但是對(duì)于某些應(yīng)用，具有不同生物和機(jī)械性質(zhì)的材料可能是期望的。例如，和strattice^tm已經(jīng)用于輔助治療結(jié)構(gòu)缺陷和/或?yàn)榻M織提供支持(例如，對(duì)于腹壁或在乳房重建中)，并且它們的強(qiáng)度和生物學(xué)特性使它們非常適合這樣的用途。

然而，這樣的材料對(duì)于某些軟組織缺陷的再生、修復(fù)、替換和/或增強(qiáng)可能不是理想的。例如，用于替換丟失或損壞的組織(包括脂肪或其他軟組織)的改進(jìn)的組織填充物對(duì)于一些患者可能是有益的。此外，在一些應(yīng)用中，可以通過改變某些機(jī)械性質(zhì)同時(shí)保持材料支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和再生的能力來改進(jìn)組織填充物。因此，提供了改進(jìn)的裝置和方法，其允許改變一種或多種組織支架機(jī)械和/或生物學(xué)特性，同時(shí)保持允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和再生的能力。

在某些實(shí)施方案中，所述裝置包括抵抗外部壓縮和孔塌陷同時(shí)在細(xì)胞水平上保持細(xì)胞外基質(zhì)(ecm)樣力學(xué)的軟組織填充物。所述裝置可以包括機(jī)械梯度結(jié)構(gòu)以及分級(jí)多孔結(jié)構(gòu)，其中具有相對(duì)高壓縮模量的區(qū)域周期性地分散在另外的軟的細(xì)胞外基質(zhì)中，得到大于材料的一種或多種組分的模量的宏觀機(jī)械模量。

根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案，提供了組織產(chǎn)品。所述組織產(chǎn)品可以包含第一組分，所述第一組分包含當(dāng)植入患者時(shí)能夠支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的含膠原的基質(zhì)。此外，組織產(chǎn)品可以包含包括三維結(jié)構(gòu)的第二組分，其中所述第一組分嵌入在第二組分的網(wǎng)格框架中，并且其中所述第二組分具有大于所述第一組分的壓縮模量的壓縮模量。

圖1a是根據(jù)多個(gè)示例性實(shí)施方案產(chǎn)生的分級(jí)多孔組織基質(zhì)10的透視圖。圖1b是圖1a的組織基質(zhì)的放大圖。如圖所示，組織基質(zhì)10包括第一組分30和第二組分20。第二組分可以包括三維結(jié)構(gòu)，例如網(wǎng)格框架，并且第一組分可以嵌入在第二組分20的三維結(jié)構(gòu)內(nèi)。

第一組分30和第二組分20可以在各種結(jié)構(gòu)、機(jī)械和/或生物學(xué)性質(zhì)上具有差異。例如，在某些實(shí)施方案中，第一組分30可以包含能夠允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的多孔材料。然而，與第二組分20相比，第一組分30也可以容易地壓縮。

為了控制組織基質(zhì)10的宏觀機(jī)械特性，第二組分20可以比第一組分30更不容易壓縮。也就是說，第二組分可以具有更高壓縮模量，并且在其他機(jī)械、結(jié)構(gòu)或生物學(xué)特性中可以具有變化。例如，在某些實(shí)施方案中，第二組分20由比第一組分30更致密的材料形成，從而得到不易壓縮的材料，并且其在體內(nèi)也可以更緩慢地降解或被吸收。

第一組分30和第二組分20可以由各種合適的材料形成。例如，通常，任一組分都可以由生物可吸收的合成材料如聚氨酯、聚己酸內(nèi)酯或聚乳酸形成?；蛘?，任一組分可以由其他聚合物形成，包括但不限于聚氨酯、可降解聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚三亞甲基碳酸酯和共聚物、聚酐、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚磷腈、聚烯烴、不可降解的聚酯、尼龍、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、酪氨酸基聚合物、聚羥基鏈烷酸酯、甲殼質(zhì)、殼聚糖。此外，任何一種組分可以由各種不同的基于膠原的材料形成，包括例如細(xì)胞外基質(zhì)材料、微粉化的細(xì)胞外基質(zhì)、純化的膠原、微粉化的膠原、去纖維的膠原、粗的膠原束和經(jīng)處理以控制交聯(lián)的膠原(例如，通過化學(xué)、熱、光或輻射誘導(dǎo)的交聯(lián)(如本文所用，光或輻射誘導(dǎo)的交聯(lián)可以指可見光范圍內(nèi)的電磁輻射，并且還可包括使用不可見的輻射如伽馬、電子束或紫外線裝置的交聯(lián))。下面將更詳細(xì)地描述合適的材料的各種組合。

如上所述，第一組分30和/或第二組分20可以由各種不同的材料形成，包括細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)物。例如，組分20、30中的一種或兩種可以由源自多種不同的人或動(dòng)物組織的無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)形成。合適的無(wú)細(xì)胞基質(zhì)材料可包括例如脂肪組織、真皮組織、結(jié)締組織(肌腱、韌帶、筋膜)、肌肉(平滑肌或橫紋肌)、膀胱、肝，腎、胰腺、神經(jīng)組織、血管組織(動(dòng)脈或靜脈)或其他軟組織細(xì)胞外基質(zhì)，以及去礦質(zhì)骨基質(zhì)或礦化松質(zhì)骨。

此外，如果使用細(xì)胞外基質(zhì)材料，則可以進(jìn)一步處理材料以控制期望的性質(zhì)，包括孔隙率、機(jī)械性質(zhì)(強(qiáng)度、壓縮性、彈性)和/或生物學(xué)性質(zhì)(例如，酶敏感性、體內(nèi)降解速率和/或支持預(yù)期治療部位的生長(zhǎng)和組織再生的能力)。這樣的處理可以包括微粉化、再懸浮、交聯(lián)、脫脂、去細(xì)胞和/或凍干。用于脂肪和皮膚材料的示例性處理技術(shù)在下面進(jìn)一步描述。

以下描述了材料的各種組合的實(shí)例。應(yīng)當(dāng)理解，在不脫離本發(fā)明的預(yù)期范圍的情況下，列出的一些材料可以在各種實(shí)施方案中互換。

在一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20包括開孔泡沫材料，其包含合成聚合物，例如聚氨酯、可降解聚酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚三亞甲基碳酸酯和共聚物、聚酐、聚碳酸酯、聚酰胺酯、聚磷腈、聚烯烴、不可降解的聚酯、尼龍、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、酪氨酸基聚合物、聚羥基鏈烷酸酯、甲殼質(zhì)或殼聚糖。泡沫的孔可以具有適當(dāng)尺寸的范圍，例如500微米至5000微米，并且可以基于期望機(jī)械性質(zhì)來選擇具體組成。此外，可以選擇具體孔徑以允許來自待治療組織的細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)。例如，1至20微米的孔可用于神經(jīng)軸突，1-300微米的孔可用于脂肪細(xì)胞。

待嵌入在第二組分20內(nèi)的第一組分30可以包含更容易壓縮的材料。例如，第一組分30可以包含在聚合物孔內(nèi)的微粉化細(xì)胞外基質(zhì)(例如，脂肪基質(zhì)、真皮基質(zhì))的冷凍干燥混懸體，非交聯(lián)膠原、微粉化膠原、非礦化膠原和/或膠原-gag混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20可以包含交聯(lián)膠原，并且第一組分30可以包含非交聯(lián)或輕度交聯(lián)的膠原，以及在聚合物孔內(nèi)的微粉化細(xì)胞外基質(zhì)(例如，脂肪基質(zhì)、真皮基質(zhì))的冷凍干燥混懸體，非交聯(lián)膠原、微粉化膠原、非礦化膠原和/或膠原-gag混合物。因此，第二組分20將趨向于較不可壓縮。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20包含粗膠原束，并且第一組分30可包含微粉化細(xì)胞外基質(zhì)(例如，脂肪基質(zhì)、真皮基質(zhì))的冷凍干燥混懸體，非交聯(lián)膠原、微粉化膠原、非礦化膠原和/或膠原-gag混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20包含天然纖維如絲或纖維素，并且第一組分30可以包含微粉化細(xì)胞外基質(zhì)(例如，脂肪基質(zhì)、真皮基質(zhì))的冷凍干燥混懸體，非交聯(lián)膠原、輕度交聯(lián)的膠原、微粉化膠原、非礦化膠原和/或膠原-gag混合物。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20包括礦化膠原，并且第一組分30可以包含微粉化細(xì)胞外基質(zhì)(例如，脂肪基質(zhì)、真皮基質(zhì))的冷凍干燥混懸體，非交聯(lián)膠原、輕度交聯(lián)的膠原、微粉化膠原、非礦化膠原和/或膠原-gag混合物。

此外，第二組分20或第一組分30可以由上述材料的組合形成。此外，第一組分30和第二組分20中的任一種或兩種可以在組織基質(zhì)10形成之前或之后處理，以改變機(jī)械、結(jié)構(gòu)和/或生物性質(zhì)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，第二組分20可以被壓縮和/或交聯(lián)以增加其密度。

在一些實(shí)施方案中，第一組分嵌入在第二組分的部分內(nèi)，但是也覆蓋第二組分的大部分或全部表面。例如，第二組分可以包含合成聚合物材料基底，并且第一組分可以包含無(wú)細(xì)胞組織基質(zhì)。

圖1c示出了這樣的實(shí)施實(shí)施方案。如所示，圖1c的裝置包括合成聚合物材料基底30′和組織基質(zhì)涂層或包埋材料20′，同時(shí)填充基底30′中的開口31。材料20′可以包括任何上述組織基質(zhì)，并且基底可以類似地包括任何上述合成物。在一個(gè)實(shí)施方案中，基底30′包括聚丙烯網(wǎng)，并且材料20′包括脂肪組織基質(zhì)。

基底30′可以由特別設(shè)計(jì)的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或當(dāng)前可獲得的網(wǎng)狀材料形成?；蛘?，基底可以由細(xì)長(zhǎng)元件如外科縫合線(例如，聚丙烯縫合線或生物可再吸收的縫合線)形成。

包埋材料可以以多種方式形成。在一個(gè)實(shí)施方案中，材料20′通過如下形成：選擇脂肪組織；處理所述組織以從所述組織中移除基本上所有的細(xì)胞材料；將所述組織懸浮在液體中以形成混懸體；將合成聚合物材料基底置于所述混懸體中；以及冷凍和干燥所述混懸體以形成包埋所述合成聚合物材料基底的多孔海綿。

在形成材料20′之后，可以例如通過交聯(lián)(例如，使用化學(xué)、uv、電子束，γ、x-射線或其他交聯(lián)過程)或通過對(duì)材料進(jìn)行脫水熱處理來使材料20′穩(wěn)定。

如上所述，在另一些實(shí)施方案中，本文公開的裝置可以包括較高密度和/或較高壓縮模量的區(qū)域。例如，圖2是根據(jù)多個(gè)示例性實(shí)施方案產(chǎn)生的另一分級(jí)多孔組織基質(zhì)40的透視圖。如圖所示，組織基質(zhì)40包括第一組分50，其包含當(dāng)植入患者時(shí)能夠支持細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)和組織再生的含膠原的細(xì)胞外組織基質(zhì)；以及在整個(gè)所述第一組分50中隔開的一較高模量區(qū)域組60，其中較高模量區(qū)域60由含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)形成，并且已被處理以產(chǎn)生較高密度的區(qū)域。

組織基質(zhì)40和較高模量區(qū)域60可具有多種構(gòu)型。例如，如圖所示，組織基質(zhì)40包括柔性片狀材料。然而，應(yīng)當(dāng)理解，組織基質(zhì)可以包括各種形狀，包括基于期望植入部位選擇的盒狀、立方體、金字塔形、卵形或不規(guī)則形狀。

此外，較高模量區(qū)域60可以在組織基質(zhì)40內(nèi)具有各種形狀或構(gòu)型。例如，在一些實(shí)施方案中，大部分或全部較高模量區(qū)域60沿著公共軸62對(duì)準(zhǔn)，從而賦予沿著共同的方向的壓縮抗性。

圖3a-3b示出了產(chǎn)生圖2的組織基質(zhì)40的方法。如圖所示，在圖3a中，組織基質(zhì)40可以使用具有第一區(qū)域50和第二區(qū)域90的材料的片狀塊形成。第一區(qū)域50和第二區(qū)域90可以由相同的材料形成(例如，兩者均由無(wú)細(xì)胞真皮、脂肪組織或其他合適的材料如膠原、小腸或肌肉基質(zhì)形成)，但是可以具有不同的厚度h1和h2。

為了產(chǎn)生較高密度的區(qū)域，可以通過在材料的相對(duì)側(cè)上施加壓縮力92來壓縮具有較大厚度h2的第二區(qū)域。隨后，可以例如通過輻射、化學(xué)、熱或uv交聯(lián)使壓縮區(qū)域交聯(lián)，以將區(qū)域90穩(wěn)定在壓縮的并且更致密的構(gòu)型。因此，組織基質(zhì)形成為如圖3b所示具有第一區(qū)域50和第二較高密度區(qū)域60的最終組織基質(zhì)40。與第一區(qū)域50相比，第二區(qū)域60可以形成為具有更高的壓縮模量和更高的拉伸模量中的至少一種或兩種。因此，第二區(qū)域可以賦予增加的壓縮抗性(例如，在作為組織填充物植入后維持組織體積)和/或防止撕裂(例如，當(dāng)在用于組織再生的拉伸負(fù)載下使用時(shí))。

如圖所示，組織基質(zhì)40具有頂表面72和76，并且第二區(qū)域60沿垂直于頂表面和底表面的軸線76形成為柱。然而，可以使用其他構(gòu)型。例如，圖4a是根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案產(chǎn)生的具有孔隙率和機(jī)械性質(zhì)(例如拉伸或壓縮性質(zhì))變化的組織基質(zhì)100的側(cè)視圖，并且圖4b是根據(jù)多個(gè)實(shí)施方案產(chǎn)生的具有孔隙率和機(jī)械性質(zhì)(例如拉伸或壓縮性質(zhì))變化的另一組織基質(zhì)130的透視圖。在圖4a的實(shí)施方案中，裝置包括第一區(qū)域110和第二區(qū)域120。第二區(qū)域120可包括如參照?qǐng)D3a所討論的產(chǎn)生的較高密度區(qū)域，但是可以沿著方向122形成細(xì)長(zhǎng)部分。類似地，圖4b的裝置可以包括第一區(qū)域140和第二區(qū)域150，其中根據(jù)關(guān)于圖3a描述的方法對(duì)第二區(qū)域進(jìn)行處理，以形成網(wǎng)格狀的較高密度區(qū)域。可以基于預(yù)期用途選擇其他形狀和構(gòu)造。

在某些實(shí)施方案中，本公開提供了能夠在植入體內(nèi)后提供增加的膠原密度和/或壓縮抗性的區(qū)域的裝置。例如，圖9a-b示出組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法；以及圖9c是根據(jù)圖9a-9b所示的方法生產(chǎn)的組織產(chǎn)品的側(cè)視圖。

如圖所示。圖9a包括具有t1的第一區(qū)域592和t2的第二區(qū)域的波狀外形的組織基質(zhì)或其他支架材料590，其中t2小于t1。在植入時(shí)，第一區(qū)域t1將傾向于經(jīng)歷來自周圍組織的壓縮力595，從而屏蔽了第一區(qū)域594的壓縮。在充分壓縮后，第一區(qū)域592將產(chǎn)生較高密度膠原的區(qū)域596。

應(yīng)當(dāng)理解，第一592和第二594區(qū)域可以由相同的材料形成，并且可以并入不具有交聯(lián)或其他材料改性(除了形成適當(dāng)?shù)男螤詈秃穸?但是具有適當(dāng)修改的裝置的產(chǎn)生以進(jìn)一步調(diào)整機(jī)械性質(zhì)。

如上所述，本文公開并且相對(duì)于圖2-4b和9a-c示出的裝置可以包括各種形狀。圖10a是組織基質(zhì)的側(cè)視圖和用于形成具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的方法。圖10b是使用圖10a的基質(zhì)生產(chǎn)的組織基質(zhì)的側(cè)視圖。

裝置1090和1090′可以包括圓形或球形形狀(或類似的3d結(jié)構(gòu))，其可被配置成植入各種部位。此外，裝置可以包括第一區(qū)域1092和第二區(qū)域1094，其中第一區(qū)域具有較大的體積或可以在施加力1093時(shí)被壓縮的區(qū)域。

此外，可以通過施加力1093來壓縮裝置1090并進(jìn)行交聯(lián)，如關(guān)于圖2-4b的裝置所討論的，以產(chǎn)生具有更致密和抗壓縮的交聯(lián)部分1096的最終裝置1090′?；蛘?，裝置1090可以在區(qū)域1092突起的情況下植入，并且如圖10c的裝置，可以在植入時(shí)壓縮。

除了提供壓縮力用于產(chǎn)生較高密度的區(qū)域的之外，拉伸力可以與交聯(lián)結(jié)合使用。例如，圖11a-d示出了用于生產(chǎn)具有膠原密度、機(jī)械性質(zhì)和/或交聯(lián)的變化的組織基質(zhì)的另外的方法。

如圖所示，為了生產(chǎn)具有較高密度區(qū)域的裝置，可以選擇組織基質(zhì)或其他支架1100(圖11a)。為了增加所選區(qū)域1108中的膠原纖維密度，可以施加拉伸力1104以產(chǎn)生中間材料1100′(圖11b)。

隨后，在釋放拉伸力之前可以施加壓縮力1110(圖11c)，從而保持較高密度的區(qū)域，并且可以通過施加輻射1120或通過其他適當(dāng)?shù)姆椒▉磉M(jìn)行交聯(lián)(圖11d)。

應(yīng)當(dāng)注意，可以當(dāng)材料在形成最終產(chǎn)品包裝的一部分的無(wú)菌護(hù)罩中時(shí)施加壓縮力1110。因此，材料可以交聯(lián)而不會(huì)有污染的風(fēng)險(xiǎn)。

還將理解，盡管圖2-3b的裝置被示出為具有在較低密度區(qū)域的基質(zhì)內(nèi)隔開的較高密度區(qū)域，但是相反情況也是成立的(即，較低密度區(qū)域可以形成在較高密度區(qū)域的基質(zhì)內(nèi))。此外，可以產(chǎn)生各個(gè)區(qū)域的形狀和間隔的變化。

此外，盡管圖3a-3b的方法示出了具有大于區(qū)域50的厚度h1的厚度h2的區(qū)域90，這不一定是這種情況。例如，可以使用具有相對(duì)恒定厚度的裝置40，使得最終裝置將具有較高密度的區(qū)域60，其在壓縮之后更薄以產(chǎn)生更高的密度。

生產(chǎn)組織產(chǎn)品的方法：

已經(jīng)關(guān)于圖2-4b所示的材料描述了生產(chǎn)組織產(chǎn)品的方法。以下描述提供了關(guān)于生產(chǎn)圖1a-1b中所示產(chǎn)品的合適的方法的額外細(xì)節(jié)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述方法包括選擇選擇第一生物相容性材料，所述第一生物相容性材料包含基于膠原的細(xì)胞外基質(zhì)材料，該基于膠原的細(xì)胞外基質(zhì)材料具有選擇的孔隙率和微結(jié)構(gòu)，以在植入哺乳動(dòng)物軟組織時(shí)允許細(xì)胞向內(nèi)生長(zhǎng)；選擇第二生物相容性材料，所述第二生物相容性材料具有大于所述第一生物相容性材料的密度和壓縮模量的密度和壓縮模量；以及由所述第一生物相容性材料和所述第二生物相容性材料形成復(fù)合材料。

在一種方法中，第二材料可以形成預(yù)形成網(wǎng)格，例如，合成聚氨酯或其他可接受材料的網(wǎng)格，其可任選地通過交聯(lián)或其他方法處理以控制其性質(zhì)。隨后，可以將第一材料直接形成在預(yù)形成網(wǎng)格中，例如通過使預(yù)形成網(wǎng)格中的可流動(dòng)組合物冷凍干燥或穩(wěn)定。

在第二種方法中，第二材料可以作為液體混懸體提供，并且第一材料可以作為珠?；蝾w粒提供?？梢詫⒌谝徊牧戏湃胍后w混懸體中，并且可以將混合物冷凍干燥以產(chǎn)生具有嵌入第二材料的網(wǎng)格中的第一材料片的材料。

在第三種方法中，第一材料可以作為液體混懸體提供，并且第二材料可以作為珠?；蝾w粒提供。可以將第二材料放入液體混懸體中，并且可以將混合物冷凍干燥以產(chǎn)生具有嵌入第一材料的網(wǎng)格中的第二材料片的材料。

在第四種方法中，第二材料可以作為珠?；虬舻睦鋬龌鞈殷w提供，所述珠粒或棒可以涂覆有第一材料的纖維?？梢詫⒔M合物壓縮成期望形狀，并將壓縮的混合物冷凍干燥。

在第五種方法中，第一材料可以作為預(yù)形成泡沫或組織基質(zhì)提供。第二材料可以作為可以機(jī)械地嵌入第二材料中的纖維支柱或線圈提供。

最后，在第六種方法中，第一材料和第二材料可以作為冷凍珠粒提供，并且材料可以以受控或隨機(jī)堆疊圖案混合并冷凍干燥以形成最終材料。

本文所述的材料可以使用常規(guī)的冷凍干燥方法和/或脫水熱處理進(jìn)行干燥以提供小程度的交聯(lián)。另外或替代地，可以使用光、輻射和/或化學(xué)交聯(lián)使材料交聯(lián)。

生產(chǎn)組織產(chǎn)品的替代實(shí)施方案和方法：組織組分的生產(chǎn)

如上所述，可以使用已經(jīng)處理以具有期望的機(jī)械和生物學(xué)性質(zhì)的各種不同的合成或生物材料來生產(chǎn)所公開的組織產(chǎn)品。

可以由基于細(xì)胞外組織基質(zhì)(ecm)的材料形成所述產(chǎn)品。例如，可以使用組織骨、皮膚、脂肪組織、真皮、腸、膀胱、肌腱、韌帶、肌肉、筋膜、血管、神經(jīng)系統(tǒng)、脈管、肝臟、心臟、肺、腎和軟骨組織的ecm形成組織產(chǎn)品的一部分。本領(lǐng)域已知多種方法用于獲得組織產(chǎn)品(例如，經(jīng)處理的ecm材料)，包括真皮、基于小腸、基于骨和脂肪組織ecm。合適的ecm材料描述于例如connor等人的美國(guó)專利公開號(hào)us20120310367a1和sun等人的美國(guó)專利號(hào)8,735,054中。

用于產(chǎn)生脂肪組織的示例性方法描述在us2012/0310367a1。那里描述的方法可用于產(chǎn)生基于脂肪組織的產(chǎn)品，用于如上所述并入其他材料或處理。方法通常包括獲得脂肪組織；機(jī)械處理脂肪組織以產(chǎn)生小塊；進(jìn)一步處理組織以從所述組織中移除基本上所有的細(xì)胞材料和/或脂質(zhì)；將所述組織再懸浮在溶液中以形成多孔基質(zhì)或海綿；以及交聯(lián)所述組織以產(chǎn)生穩(wěn)定的三維結(jié)構(gòu)。

為了幫助移除細(xì)胞組分并產(chǎn)生可流動(dòng)的物質(zhì)，首先處理組織以產(chǎn)生小塊。將材料切割、研磨、混合或以其他方式機(jī)械處理以減小組織的尺寸和/或形成油灰(putty)或可流動(dòng)材料?？梢允褂萌魏沃貜?fù)的切割、研磨或混合過程來處理脂肪組織。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，首先將組織切成相對(duì)較小的塊(例如，約2cm×2cm)。然后可以將所述塊置于水性混懸體中，將其用磨刀砂輪或類似工具處理。

處理后，然后處理組織以除去細(xì)胞組分和脂質(zhì)?？梢酝ㄟ^洗滌所述材料來除去細(xì)胞材料。例如，在一些實(shí)施方案中，將材料用水或其他溶劑進(jìn)一步稀釋。然后將稀釋的材料離心，且游離的脂質(zhì)和細(xì)胞碎片將流到頂部，而細(xì)胞外基質(zhì)蛋白質(zhì)沉積為沉淀。然后可以將蛋白質(zhì)沉淀再懸浮，并且可以重復(fù)洗滌和離心，直到除去足夠量的脂質(zhì)和細(xì)胞材料。在一些情況下，重復(fù)該過程，直到基本上除去所有細(xì)胞材料和/或脂質(zhì)。

在洗滌步驟期間、之前和/或之后，可以使用另外的溶液或試劑來處理材料。例如，可以在一個(gè)或多個(gè)步驟中使用酶、洗滌劑和/或其他試劑來除去細(xì)胞材料或脂質(zhì)，除去抗原性材料，和/或減少材料的細(xì)菌或其他生物負(fù)載。例如，可以包括使用洗滌劑如十二烷基硫酸鈉或tris的一個(gè)或多個(gè)洗滌步驟，以幫助細(xì)胞和脂質(zhì)移除。此外，可以使用酶如脂肪酶、dna酶、rna酶、α-半乳糖苷酶或其他酶的來確保核材料、來自異種來源的抗原和/或病毒的破壞。此外，過乙酸溶液和/或過氧化物可用于幫助移除細(xì)胞材料以及破壞細(xì)菌或其他潛在的感染劑。

在除去細(xì)胞組分之后，然后可將材料形成為多孔或海綿狀材料。通常，首先將細(xì)胞外基質(zhì)再懸浮在水性溶劑中。使用足夠量的溶劑來使材料形成可以倒出的液體物質(zhì)。加入的水量可以根據(jù)最終材料的所需孔隙率而變化。在一些情況下，再懸浮的細(xì)胞外基質(zhì)可以通過研磨、切割、混合或其他過程額外一次或多次來機(jī)械地處理，并且經(jīng)處理的材料可以離心并再懸浮一次或多次以進(jìn)一步除去細(xì)胞材料或脂質(zhì)(如果需要)和/或控制細(xì)胞外基質(zhì)混懸體的粘度。

一旦任何額外的洗滌和研磨步驟完成，將再懸浮的材料放置在容器或模具中以形成多孔的海綿狀產(chǎn)品。通常，通過將材料干燥以留下具有多孔結(jié)構(gòu)的三維基質(zhì)來形成多孔或海綿狀材料。在一些實(shí)施方案中，將材料冷凍干燥。冷凍干燥可以生產(chǎn)通常符合模具形狀的三維結(jié)構(gòu)。在一些情況下，可以將材料再懸浮，并且可以將混懸體與如上所述的其他材料混合，并且可以將混合物干燥以將脂肪組分穩(wěn)定并形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，組織產(chǎn)品包含聚氨酯泡沫，將脂肪基質(zhì)混懸體倒入泡沫中并干燥以形成最終的組織產(chǎn)品。

在一些實(shí)施方案中，使材料交聯(lián)。在一些實(shí)施方案中，在冷凍干燥后使材料交聯(lián)。然而，也可以在冷凍干燥過程之前或期間使材料交聯(lián)。可以以各種方式進(jìn)行交聯(lián)。在一個(gè)實(shí)施方案中，通過使材料與交聯(lián)劑如戊二醛、格尼泊素(genepin)、碳二亞胺和二異氰酸酯接觸來實(shí)現(xiàn)交聯(lián)。此外，可以通過加熱材料來進(jìn)行交聯(lián)。例如，在一些實(shí)施方案中，可以在減壓或真空下將材料加熱至70℃至120℃，或80℃至110℃，或至約100℃，或指定范圍之間的任何值。此外，可以使用其他交聯(lián)方法來生產(chǎn)任何所公開的產(chǎn)品，包括紫外線照射、γ照射和/或電子束照射。此外，不需要真空，但是其可以減少交聯(lián)時(shí)間。此外，可以使用更低或更高的溫度，只要不發(fā)生基質(zhì)蛋白的熔解和/或提供足夠的交聯(lián)時(shí)間。

組織產(chǎn)品的用途

本文描述的組織產(chǎn)品可用于治療各種不同的解剖部位。例如，如到處討論的，本公開內(nèi)容的組織產(chǎn)品由防止壓縮，因此在植入后允許維持植入體積的復(fù)合材料制成。因此，認(rèn)為與由其他組織類型產(chǎn)生的材料相比，所述組織產(chǎn)品在植入某些組織部位時(shí)將提供優(yōu)異的再生能力。在一些情況下，所述組織產(chǎn)品可以植入在主要或顯著為脂肪組織的組織部位。在一些情況下，組織部位可以包括乳房(例如，用于增大，替換切除的組織或放置在植入物周圍)。

此外，可以選擇將受益于維持組織體積的任何其他部位。例如，所述組織產(chǎn)品可用于面部、臀部、腹部、髖部、大腿或需要維持體積的任何其他部位的重建或美容用途。在任何這些部位中，所述組織可用于減少或消除皺紋、下垂或不期望的形狀。

當(dāng)用于乳房組織替換或增大時(shí)，所述組織可以提供優(yōu)于其他組織產(chǎn)品的優(yōu)點(diǎn)。例如，本公開的材料可以由允許脂肪組織向內(nèi)生長(zhǎng)以支持天然感覺的乳房組織的再生(例如在乳房切除術(shù)后)的組分的組合形成。此外，復(fù)合結(jié)構(gòu)允許隨著時(shí)間推移保持植入物組織體積，而一些其他目前可用的材料具有過度體積損失因此提供不佳的美觀結(jié)果的缺點(diǎn)。

實(shí)施例：

進(jìn)行本研究以檢查三種植入物的體內(nèi)(皮下)響應(yīng)：(1)經(jīng)處理脂肪組織(at)，(2)聚氨酯海綿(pu)；和(3)嵌入有at的pu(pat)。

如美國(guó)專利公開2012/0310367a1(參見第5頁(yè)的實(shí)施例)中所述制備at。根據(jù)美國(guó)組織庫(kù)協(xié)會(huì)(americanassociationoftissuebanks，aatb)的所有要求，從尸體來源獲得人脂肪組織。從aatb認(rèn)證的組織庫(kù)獲得含有真皮和脂肪的全厚度樣品。將脂肪組織從真皮中機(jī)械切除，并置于緩沖鹽水中并保持在4℃直至處理。

將各種厚度的脂肪組織切割成小塊。使用磨刀砂輪(bladegrinder)磨碎組織，并且重復(fù)研磨過程直到磨碎所有脂肪塊。

將磨碎的脂肪懸浮在水中并離心以將at基質(zhì)與細(xì)胞碎片和脂質(zhì)分離。重復(fù)離心和沉淀直到處理了所有的材料。將所有ecm沉淀合并，再懸浮在水中，并通過離心三次洗滌。

將經(jīng)洗滌的脂肪ecm再懸浮在水中，并且如上所述使用離心洗滌混懸體。將最終的ecm混懸體離心以產(chǎn)生最終填充的ecm沉淀。將經(jīng)洗滌的ecm沉淀緩慢地再懸浮在水中。將漿料分散在模具中，冷凍干燥，然后在80℃下dht24小時(shí)以使at交聯(lián)和穩(wěn)定。

以與at相同的方式制備pat，不同之處在于在冷凍干燥和dht之前將市售的10孔/英寸聚氨酯泡沫(pu)(ufptechnologies，331pattersonavenue，grandrapids，mi49512，型號(hào)8467)用at漿料浸潤(rùn)。將pu海綿冷凍干燥和dht處理以確保其經(jīng)歷與pat相同的條件。

在本研究中，向三只無(wú)胸腺大鼠皮下植入每種上述材料中的一種。每種植入物種類的位置在大鼠中不同，以說明植入位置影響植入結(jié)果的可能性。在第二十八天除去植入物，評(píng)估由至近似體積的外植體重量測(cè)量以及總體和組織學(xué)觀察組成。

圖5a是如下文實(shí)施例中所述的植入之前的經(jīng)處理脂肪組織的蘇木精和曙紅(h&e)染色切片。圖5b是如下文實(shí)施例中所述的植入之前的經(jīng)處理脂肪組織/聚氨酯復(fù)合材料的h&e染色切片。圖6a-6b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的經(jīng)處理脂肪組織的h&e染色切片。圖7a-7b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的聚氨酯材料的h&e染色切片。圖8a-8b是如下文實(shí)施例中所述的外植之后的經(jīng)處理脂肪組織/聚氨酯復(fù)合材料的h&e染色切片。

結(jié)果顯示，pat保持了其大部分的體積，而at損失了其約一半的體積。組織學(xué)顯示，pat中的at保持其植入前結(jié)構(gòu)，而單獨(dú)的at傾向于開孔變少，表明體積損失。對(duì)于三種外植體研究，通過sme估計(jì)的at的脂肪細(xì)胞沉積為40％至大于80％。對(duì)于三種外植體，pat的脂肪細(xì)胞沉積估計(jì)為10％至20％。pat的較低沉積可能部分是因?yàn)閜at較大的總體保留厚度和體積，其需要進(jìn)一步的浸潤(rùn)深度。最后，pat內(nèi)的at阻止宿主結(jié)締組織浸潤(rùn)植入物；在大多數(shù)單獨(dú)pu外植體中觀察到這種結(jié)締組織浸潤(rùn)。

在外植之后，pu和pat組似乎顯著大于at組。pu和pat外植體的重量大約是at外植體的重量的兩倍。植入物的初始體積約為1.15cm³，因?yàn)槠涑叽鐬?.8×0.8×1.2cm。由于具有體液的組織的密度約為1g/cm³，因此重量克接近體積。因此，與at相比，pat和pu組保持了其體積。at外植體具有最柔軟的感覺，基于在植入之前at更軟預(yù)期了這一點(diǎn)。pu外植體比at更硬，也比pat更硬。

at組具有最高的脂肪細(xì)胞沉積百分比。對(duì)于所有三種外植體，pu組織學(xué)顯示一些肌肉浸潤(rùn)進(jìn)入植入物；對(duì)于pat或at沒有觀察到這種肌肉浸潤(rùn)。pu也具有在整個(gè)外植體中的宿主結(jié)締組織浸潤(rùn)，這預(yù)示著大孔開放結(jié)構(gòu)。脂肪細(xì)胞沉積到pu和at邊緣，pu的一些外植體表現(xiàn)得比其他更多。例如，參見圖7，其顯示了三種pat植入物的具有最強(qiáng)脂肪細(xì)胞浸潤(rùn)的pat外植體。pat組與pu不同之處在于at組織似乎阻止了宿主結(jié)締組織的浸潤(rùn)。at外植體顯示出脂肪組織未滲透的區(qū)域中植入物膠原結(jié)構(gòu)的崩塌。pat膠原結(jié)構(gòu)似乎保持。

總的來說，pu和經(jīng)處理脂肪組織的組合提供了優(yōu)點(diǎn)，其在于允許脂肪組織向內(nèi)生長(zhǎng)(如at產(chǎn)品)，阻止結(jié)締組織浸潤(rùn)(不同于pu)，并且與單獨(dú)經(jīng)處理脂肪組織相比更好地維持植入體積。