本發(fā)明涉及蔓越莓的新用途，特別是一種蔓越莓凍干粉在制備防治家族性腺瘤性息肉病藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種以消化道多發(fā)腺瘤性息肉為特征的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病主要與Apc突變有關(guān)。由于FAP的遺傳背景特殊，臨床多發(fā)且易癌變，已成為大腸疾病研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一。目前尚缺乏療效十分理想和安全的FAP防治方法。現(xiàn)階段防治方法主要包括使用環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑化學(xué)預(yù)防和外科預(yù)防性全結(jié)腸切除。塞來昔布是美國FDA唯一批準(zhǔn)的化學(xué)預(yù)防藥物，有效率僅約30%。藥物治療存在有效率低、息肉容易復(fù)發(fā)、副作用嚴(yán)重和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等問題；手術(shù)并不能防止上消化道和小腸息肉癌變，且存在病人生活質(zhì)量嚴(yán)重低下和復(fù)發(fā)等問題。因此，迫切需要尋找能直接抑制息肉生長、療效明確且副作用少的藥物，對(duì)FAP的臨床防治、提高患者的生存質(zhì)量和減少復(fù)發(fā)具有十分重要的意義。

Apc^min/+小鼠由于Apc基因的突變，可在腸道自發(fā)形成多發(fā)腺瘤，廣泛應(yīng)用于FAP的體內(nèi)研究，是模擬人類FAP的良好動(dòng)物模型。此外，Apc^min/+小鼠也被應(yīng)用于各種藥物和飲食等因素與腸道腫瘤之間的各種關(guān)系的研究中。

蔓越莓（Cranberry）屬于杜鵑花科越橘屬紅莓苔子亞屬，富含A型原花青素（PACs）、膳食纖維、鞣花單寧、生物黃酮、維生素C，具有出色的抗氧化以及清除自由基能力。蔓越莓可用于預(yù)防常見泌尿系感染，降低胃潰瘍及胃癌的發(fā)生率，延緩心血管老化及老年癡呆等。近年來，國內(nèi)外學(xué)者還發(fā)現(xiàn)蔓越莓具有抗腫瘤作用，但防治FAP的研究未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明就是為了解決目前尚缺乏療效十分理想和安全的防治家族性腺瘤性息肉病的方法，所提出的一種蔓越莓凍干粉在制備防治家族性腺瘤性息肉病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明是按照以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

一種蔓越莓凍干粉在制備防治家族性腺瘤性息肉病藥物中的用途。

一種用于防治家族性腺瘤性息肉病藥物中蔓越莓凍干粉的食用方法為：普通飲食中加入20-30%蔓越莓，連續(xù)食用11-13周。

本發(fā)明獲得了如下有益效果。

本發(fā)明蔓越莓凍干粉作為一種能直接抑制息肉生長，療效明確且無副作用的膳食添加物，對(duì)FAP的臨床防治、提高患者的生存質(zhì)量和減少復(fù)發(fā)具有十分重要的意義。本發(fā)明為FAP及散發(fā)性腸息肉防治提供一種安全、有效和經(jīng)濟(jì)的新方法，具有廣闊的應(yīng)用前景。

附圖說明

圖1是本發(fā)明蔓越莓凍干粉降低APC^min/+小鼠腫瘤負(fù)擔(dān)圖；

圖2是本發(fā)明蔓越莓凍干粉對(duì)APC^min/+小鼠腸上皮細(xì)胞增殖起到抑制作用圖；

圖3是本發(fā)明蔓越莓凍干粉對(duì)EGFR信號(hào)通路活化起到抑制作用圖；

圖4是本發(fā)明蔓越莓凍干粉對(duì)腸道炎癥起到抑制作用圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明。

本發(fā)明蔓越莓食用方法為：給4周齡APC^min/+小鼠食用20%蔓越莓（wt/wt），連續(xù)食用12周。

蔓越莓對(duì)APC^min/+小鼠息肉大小及數(shù)量影響的實(shí)驗(yàn)

近年來研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，EGFR信號(hào)通路失調(diào)與FAP息肉發(fā)生和癌變密切相關(guān)，是腫瘤防治的重要靶點(diǎn)。結(jié)腸息肉和腫瘤上皮高表達(dá)EGFR，受到EGF等配體激活后通過二聚化刺激其自體磷酸化，導(dǎo)致下游信號(hào)傳導(dǎo)通路的級(jí)聯(lián)放大和激活。經(jīng)典的EGFR通路主要有：①絲裂原激活蛋白激酶途徑（Ras/Raf/MEK/ERK/MAPK通路）：通過激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的蛋白激酶1（ERK1）、ERK2和 JNK/p38-MAPK等，磷酸化胞漿蛋白，還可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)磷酸化轉(zhuǎn)錄因子，激活核內(nèi)AP-1，主要介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化；②磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）途徑：PI3K的產(chǎn)物PIP3調(diào)節(jié)PDK-1引起Akt磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)其下游靶蛋白Caspase-9及NF-κB 等磷酸化，在細(xì)胞的凋亡和存活中起著重要的作用。

本發(fā)明將4周齡APC^min/+小鼠分為兩組：普通飲食組（AIN-76A）和蔓越莓凍干粉飲食組（混合了20%蔓越莓凍干粉的AIN-76A）。兩組小鼠自由采食，不限制飲食。實(shí)驗(yàn)0周和12周時(shí)收集新鮮糞便行16SrRNA菌群檢測(cè)。顯微鏡下觀察并記錄腸道腺瘤的數(shù)目、大小及分布情況。HE染色評(píng)估腸道腫瘤病例類型，免疫組化評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖情況，TUNEL技術(shù)評(píng)估腫瘤細(xì)胞凋亡。RT-PCR評(píng)價(jià)腸道炎癥水平。免疫組化和WESTERN BLOT評(píng)價(jià)EGFR信號(hào)通路的活化。氣相色譜法測(cè)定回盲部腸道內(nèi)容物短鏈脂肪酸SCFAs水平。

本發(fā)明通過對(duì)Apc^min/+小鼠予以蔓越莓凍干粉飲食的干預(yù)發(fā)現(xiàn)：蔓越莓飲食可降低腸道息肉總數(shù)33.1%，顯著降低腸道息肉大小，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖的同時(shí)促進(jìn)凋亡，抑制EGFR和Akt的激活，下調(diào)小腸COX-2和PGE2的表達(dá)水平。同時(shí)，蔓越莓顯著降低腸道炎癥細(xì)胞因子(IL-6，IL-9，IFN-γ，IL-17A)的表達(dá)，還上調(diào)了抗炎因子(IL-4，IL-10)的表達(dá)水平（參見圖1-4），并可顯著提高回盲部短鏈脂肪酸SCFAs（乙酸、丙酸、丁酸）的水平（參見表1）。小樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，蔓越莓可抑制FAP患者直腸息肉內(nèi)鏡下切除后復(fù)發(fā)。