本發(fā)明屬于醫(yī)用黏膠劑領(lǐng)域，特別涉及一種聚(癸二酸甘油二酯)的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

醫(yī)用膠黏劑在外科手術(shù)的應(yīng)用縮短了手術(shù)時(shí)間，簡(jiǎn)化了手術(shù)過(guò)程，減小了術(shù)后感染或二次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。但是現(xiàn)有的膠黏劑還存在一些缺點(diǎn)，如生物相容性差，不易降解，從而限制了醫(yī)用膠黏劑在人體內(nèi)的應(yīng)用。

在外科手術(shù)中，傷口閉合有兩種方式：有創(chuàng)閉合和無(wú)創(chuàng)閉合。有創(chuàng)閉合主要是手術(shù)縫合，是傷口閉合常用的手段，但是手術(shù)縫合對(duì)縫合技術(shù)要求高，縫合過(guò)程中傷口易感染，并且有些術(shù)后還需要二次手術(shù)，為患者增加痛苦。而無(wú)創(chuàng)閉合是新興起的一種閉合手段，使用醫(yī)用膠黏劑將傷口粘合，手術(shù)過(guò)程簡(jiǎn)單。醫(yī)用膠黏劑主要分為纖維蛋白類，丙烯酸樹(shù)脂類，聚乙二醇，常用于心血管外科手術(shù)中的止血與粘合【Adhesion of surgical sealants used in cardiothoracic and vascular surgery[J].International Journal of Adhesion and Adhesives,2016,70:81-89.】。纖維蛋白類僅用于止血，丙烯酸樹(shù)脂類和聚乙二醇可用于粘結(jié)。對(duì)于醫(yī)用膠黏劑，不僅需要無(wú)毒，適當(dāng)?shù)氖杷裕€需要具備合適的生物降解性能和生物相容性。而常用的氯基丙烯酸樹(shù)脂類的膠黏劑的單體有毒【Elasticity and safety of alkoxyethyl cyanoacrylate tissue adhesives[J].Acta Biomaterialia,2011,7(8):3150-3157】，被限制用于內(nèi)器官，聚乙二醇遇水膨脹，易被破壞【A versatile pH sensitive chondroitin sulfate-PEG tissue adhesive and hydrogel[J].Biomaterials,2010,31(10):2788-2797】。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種聚(癸二酸甘油二酯)的應(yīng)用，具有良好生物降解性能和生物相容性的聚(癸二酸甘油二酯)熱熔膠，用于醫(yī)用黏膠劑的制備。

本發(fā)明中的聚(癸二酸甘油二酯)【Fine Control of Polyester Properties via Epoxide ROP Using Monomers Carrying Diverse Functional Groups[J].Macromolecular Bioscience,2012,12(6):822-829】是通過(guò)酸誘導(dǎo)環(huán)氧開(kāi)環(huán)反應(yīng)制備出的具有規(guī)整結(jié)構(gòu)的線性聚合物，具有較好的結(jié)晶性能且熔點(diǎn)稍高于人體溫度，當(dāng)溫度升高至聚(癸二酸甘油二酯)熔點(diǎn)以上時(shí)，聚(癸二酸甘油二酯)熔體具有一定的粘性，具有良好的粘結(jié)性能；當(dāng)降至人體溫度，聚(癸二酸甘油二酯)結(jié)晶固化，達(dá)到粘結(jié)的目的。

本發(fā)明的一種聚(癸二酸甘油二酯)的應(yīng)用，所述聚(癸二酸甘油二酯)作為熱熔膠用于醫(yī)用黏膠劑的制備。

所述聚(癸二酸甘油二酯)的制備方法包括：

(1)將縮水甘油、無(wú)水三乙胺和無(wú)水甲苯混合于容器中，然后在冰-乙醇混合浴條件下，滴加癸二酰氯，并反應(yīng)6-8h，反應(yīng)結(jié)束后過(guò)濾，將濾液濃縮，提純，得到二縮水甘油癸二酸酯；

(2)氮?dú)夥諊?，將步驟(1)中的二縮水甘油癸二酸酯、癸二酸、四丁基溴化銨和二甲基甲酰胺加入到經(jīng)無(wú)水無(wú)氧處理后的反應(yīng)管中，隨后升溫至40-60℃混合，完全溶解后升溫至70-120℃反應(yīng)15-35h，清洗，得到聚(癸二酸甘油二酯)。

所述步驟(1)中縮水甘油與癸二酰氯的體積比為2-6:3-8。

所述步驟(1)中容器為500ml的三口圓底燒瓶，使用前進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理。

優(yōu)選的，所述步驟(1)中縮水甘油、無(wú)水三乙胺、無(wú)水甲苯和癸二酰氯的體積比為4：15：90：5；其中，用鈉絲除去甲苯中的水，回流后得到無(wú)水甲苯備用；用氫氧化鈉除去三乙胺中的水，回流后得到無(wú)水三乙胺備用。

所述步驟(1)中過(guò)濾為用硅藻土過(guò)濾；濃縮為旋蒸濃縮；提純?yōu)閷⑹兔押鸵宜嵋阴グ大w積比3:1混合得到的混合溶劑作為展開(kāi)劑，通過(guò)柱層析對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純。

所述步驟(2)中二縮水甘油癸二酸酯與癸二酸的摩爾比為2-4:2-4。

優(yōu)選的，所述步驟(2)中二縮水甘油癸二酸酯、癸二酸、四丁基溴化銨和二甲基甲酰胺(DMF)的比例為1198.3mg：764.5mg：11.2mg：2mL。

所述聚(癸二酸甘油二酯)對(duì)PET板材的粘結(jié)強(qiáng)度為0.16±0.02Mpa。

所述聚(癸二酸甘油二酯)的熔點(diǎn)為46.8℃，在體溫下冷卻固化，作為熱熔膠起到粘合的作用。

有益效果

本發(fā)明中聚(癸二酸甘油二酯)的制備方法簡(jiǎn)單，得到的聚(癸二酸甘油二酯)無(wú)毒；當(dāng)溫度升高至聚(癸二酸甘油二酯)熔點(diǎn)以上時(shí)，聚(癸二酸甘油二酯)熔體具有一定的粘性，并且使用溫度接近人體溫度；降至人體溫度，聚(癸二酸甘油二酯)結(jié)晶固化，達(dá)到粘結(jié)的目的。除此之外，聚(癸二酸甘油二酯)還有具有良好的生物相容性和生物降解性能，并且降解后的產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)害；聚(癸二酸甘油二酯)的水接觸角為88.5±0.8°，表現(xiàn)出較差的親水性。所以，聚(癸二酸甘油二酯)有望用于醫(yī)用黏膠劑的制備。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1中涉及的反應(yīng)方程式流程圖；

圖2為實(shí)施例1中聚(癸二酸甘油二酯)的核磁共振氫譜(¹H NMR)圖；

圖3為實(shí)施例1中聚(癸二酸甘油二酯)的紅外光譜(FTIR)圖；

圖4為實(shí)施例1中聚(癸二酸甘油二酯)的TGA曲線；

圖5為實(shí)施例1中聚(癸二酸甘油二酯)的DSC升溫曲線；

圖6為實(shí)施例1中聚(癸二酸甘油二酯)的剪切強(qiáng)度測(cè)試曲線。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的范圍。

本發(fā)明的實(shí)施例中涉及的原料來(lái)源：環(huán)氧丙醇(96％)購(gòu)于百靈威科技有限公司，癸二酰氯(>95％)購(gòu)于梯希愛(ài)(上海)化成工業(yè)發(fā)展有限公司，四丁基溴化銨(>99％)購(gòu)于東京化成工業(yè)株式會(huì)社，三乙胺(AR)購(gòu)于國(guó)藥化學(xué)試劑，甲苯(AR)購(gòu)于永華化學(xué)科技(江蘇)有限公司，N’-N’二甲基甲酰胺(99.8％)購(gòu)于百靈威科技有限公司，癸二酸(≥99％)購(gòu)于百靈威科技有限公司。

實(shí)施例1

(1)二縮水甘油癸二酸酯的合成

二縮水甘油癸二酸酯的合成參考文獻(xiàn)【Fine Control of Polyester Properties via Epoxide ROP Using Monomers Carrying Diverse Functional Groups[J].Macromolecular Bioscience,2012,12(6):822-829】。用鈉絲除去甲苯中的水，回流后得到無(wú)水甲苯備用；用氫氧化鈉除去三乙胺中的水，回流后得到無(wú)水三乙胺備用。

將500ml的三口圓底燒瓶進(jìn)行無(wú)水無(wú)氧處理，分別用注射器抽取4ml縮水甘油，15ml無(wú)水三乙胺及90ml無(wú)水甲苯加入燒瓶中，之后將燒瓶放入冰和乙醇混合浴(-10℃)中。隨后將5ml的癸二酰氯逐滴滴加到燒瓶中，反應(yīng)7h，反應(yīng)結(jié)束后，將所得到的產(chǎn)物用硅藻土過(guò)濾，將濾液旋蒸濃縮后，將石油醚和乙酸乙酯以3:1(體積比)的比例混合得到的混合溶劑作為展開(kāi)劑，通過(guò)柱層析對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行提純。

(2)聚(癸二酸甘油二酯)的合成

聚(癸二酸甘油二酯)的合成參考文獻(xiàn)【Fine Control of Polyester Properties via Epoxide ROP Using Monomers Carrying Diverse Functional Groups[J].Macromolecular Bioscience,2012,12(6):822-829】。在氮?dú)夥諊?，將二縮水甘油癸二酸酯(1198.3mg，3.812mmol)、癸二酸(764.5mg，3.818mmol)、四丁基溴化銨(11.2mg，0.035mmol)和二甲基甲酰胺(DMF)2mL，加入到經(jīng)無(wú)水無(wú)氧處理后的25ml的反應(yīng)管中，隨后升溫至50℃混合，完全溶解后升溫至95℃反應(yīng)24h。最后將所得的產(chǎn)物用乙醚洗3次，得到聚(癸二酸甘油二酯)白色固體1473.2mg，產(chǎn)率75％，反應(yīng)方程式如圖1所示。

本實(shí)施例的聚(癸二酸甘油二酯)的結(jié)構(gòu)通過(guò)核磁共振氫譜(¹H NMR)和紅外光譜(FTIR)確定，¹H NMR所用儀器型號(hào)為Bruker(600MHz)，氘代氯仿為溶劑。FTIR譜圖利用帶有衰減全反射(ATR)附件的傅里葉變換紅外光譜測(cè)定儀(Nicolet 6700)得到。

圖2和圖3分別為聚(癸二酸甘油二酯)的¹H NMR譜圖和紅外譜圖。在¹H NMR譜圖中，三個(gè)標(biāo)為‘a(chǎn)’的信號(hào)峰(δ＝1.33,1.63,2.37ppm)對(duì)應(yīng)聚(癸二酸甘油二酯)上的癸二酸部分的亞甲基(-CH₂-)的質(zhì)子信號(hào)，標(biāo)為‘c’和‘d’(δ＝3.73-4.40ppm)的信號(hào)峰對(duì)應(yīng)聚(癸二酸甘油二酯)上的甘油部分的質(zhì)子信號(hào)，標(biāo)為‘b’的信號(hào)峰(δ＝2.95ppm)對(duì)應(yīng)聚(癸二酸甘油二酯)主鏈上帶有的羥基。紅外譜圖上，3462cm^-1和1735cm^-1處出現(xiàn)代表羥基(-OH)和羰基(-C＝O)的明顯吸收峰，這一結(jié)果¹H NMR的結(jié)果一致。以上結(jié)果表明，所得到的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與預(yù)想的一致。

聚(癸二酸甘油二酯)對(duì)水的接觸角通過(guò)接觸角測(cè)試儀(Contact Angle System OCA40，Dataphysics Co，Germany)在室溫(25℃)下測(cè)定。測(cè)試五個(gè)樣品求平均值。接觸角測(cè)試所用樣品的制備過(guò)程：將1mg/ml的聚(癸二酸甘油二酯)的THF溶液涂在直徑為18mm的玻片上，每片100μL。在室溫下放置24h，使溶劑揮發(fā)。測(cè)三個(gè)樣取平均值。

對(duì)于聚(癸二酸甘油二酯)的熱學(xué)性能，分別利用熱重分析儀(TGA)(Discovery TGA)和耐馳低溫差示掃描量熱儀(DSC)(NETZSCH DSC 204F1 Phoenix)對(duì)其進(jìn)行表征。利用TGA得到聚(癸二酸甘油二酯)的熱分解溫度T_d，TGA測(cè)試在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行，以10℃/min的升溫速率從40℃升溫至500℃。利用DSC得到聚(癸二酸甘油二酯)的熔點(diǎn)(T_m)，DSC的測(cè)試在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行，以10℃/min的升溫速率從-50℃升溫至100℃，消除熱歷史后降溫至-50℃，最后從-50℃升溫至100℃。T_m通過(guò)儀器自帶的分析軟件得到。從TGA曲線(圖4)中可以得到聚(癸二酸甘油二酯)的熱分解溫度為316.8℃，說(shuō)明聚(癸二酸甘油二酯)的熱穩(wěn)定性很好，有較寬的使用范圍。從DSC升溫曲線(圖5)中可以得到聚(癸二酸甘油二酯)的熔點(diǎn)為46.8℃，高于人體溫度，在37℃下可以冷卻固化，達(dá)到粘合的目的。

同時(shí)對(duì)聚(癸二酸甘油二酯)熱熔膠對(duì)聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)(PET)板材的粘結(jié)強(qiáng)度進(jìn)行了表征。粘結(jié)強(qiáng)度測(cè)試方法參考國(guó)標(biāo)(GB/T 7124-2008)。PET板測(cè)試采用0.2mm厚的PET板，將其裁剪成100mm×20mm的長(zhǎng)條，在65℃下，聚(癸二酸甘油二酯)呈熔融態(tài)，每?jī)善琍ET板間均勻涂上10mg聚(癸二酸甘油二酯)，涂膠面積20mm×10mm，之后在一定壓力下，放置到室溫3h，使聚(癸二酸甘油二酯)冷卻結(jié)晶固化。之后，將PET板樣條直接夾在萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)(Exceed E42電子萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)(MTS)，配備100N傳感器)夾具上，以5mm/min速度進(jìn)行拉伸測(cè)試。共測(cè)試5個(gè)樣品，剪切強(qiáng)度取平均值。PET板(常用的心臟補(bǔ)片材料)作為被粘接材料用于聚(癸二酸甘油二酯)熱熔膠的粘結(jié)性能測(cè)試。將兩塊尺寸相同的PET板通過(guò)熔融的聚(癸二酸甘油二酯)粘結(jié)在一起后，在施加一定壓力的條件下在室溫放置一段時(shí)間，待聚(癸二酸甘油二酯)結(jié)晶固化后，兩塊被粘接的板材作為整體可以任意移動(dòng)，不發(fā)生相對(duì)移位。隨后，通過(guò)萬(wàn)能試驗(yàn)機(jī)對(duì)粘結(jié)后的板材的剪切強(qiáng)度進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果表明，聚(癸二酸甘油二酯)熱熔膠對(duì)PET板材有較好的粘結(jié)性能，其粘結(jié)強(qiáng)度為0.16±0.02MPa(圖6)。