本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及含有(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽和至少一種不含金屬元素崩解劑的藥物組合物，該組合物具有良好的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度。

背景技術(shù)：

血小板生成素(thrombopoietin，tpo)，又稱為巨核細胞生長發(fā)育因子(megakaryocytegrowthanddevelopmentfactor，mgdf)，是一種332‐氨基酸糖基化多肽，在調(diào)節(jié)巨核細胞生成和由骨髓巨核細胞產(chǎn)生血小板的過程中起著關(guān)鍵的作用(kuteretal.，proc.nat.acad.sci.usa91：11104‐11108(1994)；barleyetal.，cell77：1117‐1124(1994)；kaushanskyetal.，nature369：568‐571(1994)；wendlingetal.，nature369：571‐574(1994)；andsauvageetal.，nature369：533‐538(1994))。

血小板是血液凝固必需的，當它的數(shù)量非常低時，病人就有出血死亡的危險。因此，tpo已經(jīng)被用于治療多種血液疾病。

cn101679286a公開了(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸(以下稱為化合物a)，具體結(jié)構(gòu)如下，是一種血小板生成素(tpo)受體激動劑，能增加血小板產(chǎn)生，用于治療多種血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病。同時也可以用于治療血小板減少癥，尤其是在治療癌癥和淋巴瘤而進行化療、放療和骨髓移植過程中導致血小板減少的情況。cn1021592175a公開了(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸其可藥用鹽。

但是(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽對濕、熱不穩(wěn)定，尤其對熱穩(wěn)定性差，易于降解。同時在制成制劑過程中，由于多種輔料的存在，也會加速化合物a降解，尤其當使用含金屬元素賦形劑時，降解趨勢更為明顯，影響產(chǎn)品質(zhì)量；而且與常規(guī)藥物輔料形成的組合物易于吸濕，影響其溶出度，降低在體內(nèi)生物利用度。因此，提供具有良好的穩(wěn)定性、溶出度和生物利用度的(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸制劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是一種挑戰(zhàn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽和至少一種不含金屬元素的崩解劑。

本發(fā)明所述金屬元素可以為堿金屬或堿土金屬元素或鋁，金屬元素崩解劑可為羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、檸檬酸鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、合成硅酸鋁或者磷酸二氫鈣，即本發(fā)明藥物組合物中崩解劑優(yōu)選不是這些含金屬元素的崩解劑。

本發(fā)明所述崩解劑優(yōu)選自淀粉、己二酸、海藻酸、水合二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和低取代羥丙基纖維素中至少一種，更優(yōu)選自預膠化淀粉、低取代羥丙纖維素中至少一種。解決藥物組合物長期放置時穩(wěn)定性問題，同時可以顯著降低樣品的吸濕性，便于儲藏，并且具有良好的溶出度和生物利用度。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，所述的藥物組合物根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，使用0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗時，所述活性藥物在45分鐘內(nèi)的溶出度大于90％或60分鐘內(nèi)溶出度大于94％。

本發(fā)明所述藥物還含有填充劑，所述填充劑選自纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉中至少一種，優(yōu)選自纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉中至少兩種。所述填充劑可以為復合輔料，由選自纖維素、微晶纖維素、乳糖、淀粉中至少兩種預混化制成的，該藥物具有良好的可壓性、均一性，且其溶出度和生物利用度較優(yōu)。

進一步而言，本發(fā)明所述填充劑可優(yōu)選自纖維素乳糖、微晶纖維素乳糖、乳糖微晶纖維素淀粉中至少一種，更優(yōu)選自纖維素乳糖、微晶纖維素乳糖，最優(yōu)為纖維素乳糖c80。

本發(fā)明所述復合輔料為至少兩種藥用輔料按其一定的重量分數(shù)比進行物理混合。所述的物理混合方法包括濕法制?；旌希煞ㄖ屏；旌虾蜔崛蹟D出混合，混合后整粒、過篩。

本申請中“晶纖維素乳糖”是指乳糖和微晶纖維素的噴霧干燥混合物，例如，包括含有約75％重量的乳糖及約25％重量的微晶纖維素的噴霧干燥混合物?！熬Юw維素乳糖”可以使用meggle公司銷售的microcellac100，但并不限于此。

本申請中的術(shù)語“纖維素乳糖”是指乳糖及粉末纖維素的噴霧干燥混合物，例如，包括含有約75％重量的乳糖、約25％重量的粉末纖維素的噴霧干燥混合物?！袄w維素乳糖”可以使用meggle公司銷售的纖維素乳糖，但并不限于此。

本申請中術(shù)語“可壓性”以可壓性指數(shù)或hausner比值表征，這兩個指標是表征粉末可壓性的特征參數(shù)，可壓性指數(shù)＝(1-振實密度/松密度)×100％，hausner比值＝松密度/振實密度。

本申請中的術(shù)語“均一性”是按照含量均勻度檢查法進行。取片劑10片，分別測定每片以標示量為100的相對含量x，計算均值x、標準差s、標示量與均值之差的絕對值a(|100－x|)；中國藥典規(guī)定，如果a+1.80s≤15.0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定；如果a+1.80s＞15.0，則不符合規(guī)定。本申請中的術(shù)語“rsd”是相對標準差。

本發(fā)明中藥物組合物含量均勻度測定方法，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的，取本品1片，置適宜大小的量瓶中，加稀釋液(乙腈-水)適量，振搖30分鐘使崩解，再超聲2分鐘使溶解，冷卻至室溫，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，離心10分鐘(轉(zhuǎn)速為10000轉(zhuǎn)/分鐘)，取上清液，用稀釋液稀釋，搖勻，精密量取10μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，計劃含量，應符合規(guī)定。

本申請中的術(shù)語“溶出性或溶出度”根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)。使用0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗確定。所述活性藥物在45分鐘內(nèi)的溶出度大于90％或60分鐘內(nèi)溶出度大于94％，表示其溶出度好。

本發(fā)明所述復合輔料經(jīng)與其他輔料按特定比例混合，可制成有特定黏度的，具有一定流動性、可壓性的粉末，該混合物具有可控制的粒度、粒度分布和與水溶脹后的特定黏度，再用該混合物與活性藥物混合后經(jīng)過制粒壓片或直接壓片，制成的片劑具有穩(wěn)定且符合要求的釋放度。

本發(fā)明所述的活性成分(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽中90％顆粒粒徑(簡稱為d90)為10～100μm，優(yōu)選10～50μm和/或50％顆粒粒徑(簡稱為d50)為1～20μm，優(yōu)選3～20μm。易與輔料混合均勻，藥物組合物可以具有更好的體外溶出行為，含量均一性較優(yōu)，獲得所述顆粒粒徑的方法如下：

將具有大粒徑的(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽通過使用切碎機、錘磨機、噴墨機、低溫粉碎機、氣流粉碎機等進行微粉化粉碎，控制粉碎過程中溫度，將顆粒粉碎至要求的粒徑。

也可以將具有大粒徑的(z)‐5‐(2‐羥基‐3‐(2‐(3‐甲基‐5‐氧代‐1‐(5,6,7,8‐四氫萘‐2‐基)‐1h‐吡唑‐4(5h)‐亞基)肼基)苯基)呋喃‐2‐羧酸或其可藥用鹽與必要的輔料一起粉碎，在保證顆粒粒徑同時，獲得更優(yōu)均一的藥物混合物。

本發(fā)明所述活性成分(z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1h-吡唑-4(5h)-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸或其可藥用鹽所用量占藥物組合物的總重量百分比為0.5～26％，優(yōu)選2.0～11％。

本發(fā)明所述優(yōu)選填充劑用量占藥物組合物的總重量百分比為44～95％，優(yōu)選60～92％，更優(yōu)選70～90％。

本發(fā)明所述崩解劑用量占藥物組合物的總重量百分比為5～30％，優(yōu)選8～20％。

本發(fā)明所述所述(z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1h-吡唑-4(5h)-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸可藥用鹽選自乙醇胺鹽、膽堿鹽、葡甲胺鹽或氨丁三醇鹽，優(yōu)選二乙醇胺鹽，以下稱為化合物b，具體結(jié)構(gòu)如下：

本發(fā)明所述藥物組合物中還可以含有任選自粘合劑、表面活性劑、助流劑、潤滑劑中至少一種賦形劑。

本發(fā)明所述潤滑劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用，選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯、氫化植物油、膠體二氧化硅、硬脂酸中的一種或幾種，優(yōu)選潤滑劑用量占藥物組合物的總重量百分比為0.5％～2％。

本發(fā)明所述粘合劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用，選自聚乙酸乙烯酯樹脂、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、羥乙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙基甲基纖維素2208、羥丙基甲基纖維素2906、羥丙基甲基纖維素2910、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚維酮、預膠化淀粉、淀粉中一種或幾種，優(yōu)選粘合劑用量占藥物組合物的總重量百分比為2％～5％。

本發(fā)明所述助流劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用，選自水合二氧化硅(膠態(tài)二氧化硅)、輕質(zhì)無水硅酸、結(jié)晶纖維素、合成硅酸鋁、氧化鈦、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、磷酸三鈣、滑石粉、玉米淀粉或偏硅酸鋁鎂。

本發(fā)明所述表面活性劑為本領(lǐng)域常規(guī)使用，選自離子型表面活性劑、非離子性表面活性劑。離子型表面活性劑為硬脂酸，十二烷基硫酸鈉，卵磷脂，氨基酸等；非離子型表面活性劑為單硬脂酸甘油酯，聚山梨酯(吐溫80)，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、月桂基磺酸鈉等。

本發(fā)明所述(z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1h-吡唑-4(5h)-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸或其可藥用鹽參照cn101679286a、cn1021592175a中所述方法或工藝獲得，或通過商業(yè)途徑購得。本發(fā)明所用適合的質(zhì)量比、粒徑的預混化輔料可通過上述物理混合方法制備得到，也通過商業(yè)途徑購得符合要求的預混化輔料，例如cellactose80、microcelac100等。其它常規(guī)藥用輔料則通過商業(yè)途徑購得。

附圖說明

圖1：顯示實施例1至6的片劑的溶出曲線。

圖2：顯示實施例7至8的片劑以及比較例1至2的片劑的溶出曲線。

圖3：顯示實施例9至12以及比較例3至4的片劑的溶出曲線。

圖4：顯示實施例13至15以及比較例5的片劑的溶出曲線。

具體實施方式

通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發(fā)明。這些實施例和實驗例僅用于說明性目的，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。

實施例1至6

將化合物b、纖維素乳糖c80、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂，按表1中的比例，先將化合物b、纖維素乳糖與低取代羥丙纖維素物料混合均勻，加入硬脂酸鎂，再混合均勻。將得到的物料直接進行壓片，制備所需片劑。

表1

實驗例1：溶出實驗

根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例1～6的片劑進行溶出度測定。使用500ml的0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。表2中數(shù)據(jù)表明，藥物在45min內(nèi)能達到大于90％或60min內(nèi)能達到或大于94％溶出值，具有良好溶出性，溶出曲線見圖1。

表2

實施例7至8，比較例1至2

分別將化合物進行粉碎處理，得到不同行粒徑的原料，備用。將不同粒徑的化合物b、纖維素乳糖c80、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂，按表3中的比例，先將化合物b、纖維素乳糖c80與低取代羥丙纖維素物料混合均勻，加入硬脂酸鎂，再混合均勻。將得到的物料直接進行壓片，制備所需片劑。

表3

實驗例2：溶出實驗

根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例7～8和比較例1和2的片劑進行溶出度測定。使用500ml的0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。表4溶出數(shù)據(jù)結(jié)果表明，實施例7-8的片劑中藥物溶出迅速完全，比較例1中藥物在45min溶出為86％，60min溶出為90％，比較例2在45min溶出為85.4％，60min溶出為87.3％，且溶出不完全，溶出性明顯劣與實驗例7和8，溶出曲線見圖2。

表4

實施例9～12、比較例3和4

將化合物b、纖維素乳糖c80或乳糖與微晶纖維素等填充劑、低取代羥丙纖維素、硬脂酸鎂，按表5中的比例，先將化合物b、填充劑與低取代羥丙纖維素物料混合均勻，加入硬脂酸鎂，再混合均勻。將得到的物料直接進行壓片，制備所需片劑。各物料的可壓性情況見表6。

表5

表6

如表6中結(jié)果，制備片劑過程中發(fā)現(xiàn)，比較例2和3中，用單一輔料乳糖、微晶纖維素、甘露醇作為填充劑時，物料可壓性不如實施例9至12中用復合輔料的可壓性。

表7

如表7中結(jié)果，測定了比較例3至4和實施例9至12混合物料中藥物的含量均勻度(或均一性)，各比較例和實施例中藥物含量均一性a+1.80s均小于15％，但是實施例9-12中rsd更小，說明用復合輔料的物料中藥物含量均一性更好。

實驗例3：溶出實驗

根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例9～12和比較例3和4中的片劑進行溶出度測定。使用500ml的0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。表8數(shù)據(jù)結(jié)果表明，處方中含有纖維素乳糖或microcellac100的實施例9～12的片劑中，化合物b溶出迅速完全，而比較例3和4中的片劑，藥物溶出緩慢且不完全，溶出曲線見圖3。

表8

實施例13～15、比較例5～6

將化合物b、纖維素乳糖c80、低取代羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂，按表9中的比例，將化合物b、纖維素乳糖c80、低取代羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉物料混合均勻，加入硬脂酸鎂，再混合均勻。將得到的物料直接進行壓片，制備所需片劑，物料可壓性見表10描述。

表9

表10

制備片劑過程中發(fā)現(xiàn)，用低取代羥丙纖維素作為崩解劑的物料可壓性要優(yōu)于用羧甲基淀粉鈉作為崩解劑的物料可壓性。

實驗例4：溶出實驗

根據(jù)中國藥典2015版二部附錄溶出度測定第二法(槳法)，對實施例13～15和比較例5至6中的片劑進行溶出度測定。使用500ml的0.5％吐溫80的ph6.8磷酸鹽溶液作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗。表11數(shù)據(jù)結(jié)果表明，處方中含有低取代羥丙纖維素的實施例13～15中的片劑，藥物溶出迅速完全，不含有低取代羥丙纖維素的比較例5至6中的片劑，藥物溶出緩慢且不完全，具體溶出曲線見圖4。

表11

實驗例5穩(wěn)定性實驗

將化合物b分別與聚維酮(pvp‐k30)、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮崩解劑按1:1比例混合；將上述混合物和原料藥分別在40℃/rh75％開口、40℃/rh75％閉口、60℃閉口條件下放置2周、4周，觀察其外觀性狀和有關(guān)物質(zhì)的變化，結(jié)果見表12。

表12

從表中數(shù)據(jù)還可以看出，崩解劑低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮與藥物混合后的穩(wěn)定性要明顯優(yōu)于崩解劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉與藥物混合的穩(wěn)定性。