相關申請的交叉參考

本申請要求享有2015年1月16日提交的美國臨時專利申請順序號62/104,681和2015年10月15日提交的美國臨時專利申請順序號62/242,066的優(yōu)先權的權益，通過參考將這兩篇文獻各自的內(nèi)容以其完整形式并入本申請。

一般而言，本申請中所述的方法涉及包含血小板的血液產(chǎn)品的制備。更具體地，本公開內(nèi)容涉及制備和應用對有需要的受試者施用的血小板產(chǎn)品的改進方法。

背景

全血包含懸浮在液體血漿成分中的各種細胞成分，例如紅細胞、血小板和白細胞。通常將全血的捐獻分離成紅細胞、血小板和血漿的單獨、臨床治療成分，用于單獨儲存并用于治療需要向患者施用一種或多種特定血液成分的醫(yī)學病癥。血小板在止血、凝塊穩(wěn)定和收縮以及血管修復和抗微生物宿主防御中發(fā)揮關鍵作用。血小板減少癥或低血小板計數(shù)能夠由許多情況引起，根據(jù)嚴重程度的不同其可能需要輸供體血小板進行治療。

在制備包含血小板的產(chǎn)品過程中可以使用幾種方法中的任意一種來采集和存儲血小板(參見，例如，vassallo等人,2006,curr.opin.hematol.13：323-330)。例如，在許多國家使用自動細胞分離系統(tǒng)通過單采血液成分術(單采血小板術)從單個供體產(chǎn)生血小板單位，同時將其它未采集的血液成分返回給供體。本領域中已知的其它血小板制備方法可牽涉捐獻全血，從其獲得全血來源的血小板單位。這類全血來源的血小板制備方法通常包含比單采血液成分術更多的人工過程。包括美國在內(nèi)的一些國家可以利用全血方法，其中通過從標準全血捐獻品品中分離富含血小板的血漿(prp)得到血小板濃縮物，然后進行第二次離心以使其余成分例如血漿(prp方法)與血小板分離。一些國家，包括許多歐洲國家，使用不同的離心方法，從捐獻的全血的“暗黃覆蓋層”獲得血小板濃縮物(暗黃覆蓋層法或bc方法)。通常將使用prp或暗黃覆蓋層法制備的來自一個或多個另外供體的血小板濃縮物(pc)合并以生成期望的血小板產(chǎn)品，例如，用于輸血的混合型血小板單位。通常，對于包含混合型血小板的產(chǎn)品，組合來自4至6個個體供體的成分產(chǎn)生適合于單個輸血單位的量或劑量(例如，治療劑量單位)。典型地在儲存之前將來自pc的這類血小板產(chǎn)品懸浮在血漿和/或合成儲存溶液中。此外，還可以用病原體滅活技術處理血小板制品，以減少潛在污染病原體以及白細胞的風險，預期該風險隨著混合的規(guī)模而增加。

在意欲用于輸血的血液成分中供體白細胞或t淋巴細胞的存在可能具有顯著的不期望的作用。已經(jīng)報道了各種與白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，白細胞介導的不良反應)，包括免疫介導的并發(fā)癥的風險增加，例如，輸血相關移植物抗宿主病(ta-gvhd)、同種異體免疫(例如，hla同種異體免疫)、血小板不應性、發(fā)熱性非溶血性輸血反應、免疫抑制和病毒例如巨細胞病毒的傳播或再活化。輸血的供體白細胞可能通過在免疫受損的接受者中增殖和破壞易感組織，甚或在不增殖的情況下，通過展示的抗原(例如，hla標志物)和/或刺激或分泌細胞因子引發(fā)免疫活性而導致并發(fā)癥。因此，期望從血液成分中除去白細胞，特別是當這些血液成分用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥的升高風險的受試者時。

為了減少白細胞相關并發(fā)癥的可能性，可以對血小板和其它血液成分進行γ或其它形式的電離輻射，作為所建立的使白細胞滅活用于易感患者人群的手段。然而，γ照射可能不會使高水平的t細胞滅活，并且通常不會去除滅活的白細胞的細胞材料(例如，白細胞降解產(chǎn)物)或消除不依賴于白細胞增殖的白細胞相關的輸血并發(fā)癥的風險。過程白細胞減少步驟，包括單采血液成分術采集過程和使用各種過濾介質(zhì)(例如，白細胞濾過裝置，例如，白細胞減少過濾器)也可用于顯著地減少污染白細胞的量。白細胞過濾作為加工步驟在通過暗黃覆蓋層法和prp方法生產(chǎn)的全血來源的血小板的情況下尤其常見，其中在白細胞含量方面存在相關的變異性，特別是當將這類血小板產(chǎn)品提供給具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥的升高風險的受試者時，例如舉例來說，干細胞和骨髓移植患者以及進行化療和/或放療的腫瘤患者。例如，額外成本、血小板產(chǎn)品(或血小板亞群)的損耗以及由于操作而導致的較低的性能(例如，質(zhì)量)等因素是并入白細胞過濾步驟的缺點。

已經(jīng)顯示一些病原體滅活技術，例如，光化學病原體滅活化合物，使白細胞滅活并已經(jīng)替代對血小板產(chǎn)品的γ照射，同時與額外的有效白細胞去除(例如，白細胞減少)步驟結合使用，例如，使用白細胞減少過濾器的白細胞過濾(美國公開號2013/0131639；vanrhenen等人,2003,blood101：2426-2433)或單采血液成分方法(osselaer等人,2008,voxsang.94：315-323)。對于基于補骨脂素的病原體滅活化合物氨托沙林，在該化合物的光活化后已經(jīng)實現(xiàn)了在處理的血小板制品中存活t淋巴細胞減少(例如，t淋巴細胞的滅活)大于5log(grass等人,1998,blood91：2180-2188)。這種光化學氨托沙林-uva技術目前已經(jīng)十幾年常規(guī)應用于制備病原體滅活的血小板，包括使用暗黃覆蓋層法來自全血的血小板，結合用于除去白細胞的額外白細胞過濾步驟，以便將白細胞相關的輸血并發(fā)癥的風險最小化(corash等人,2004,bonemarrowtransplantation33：1-7)。

仍然需要提供全血來源的血小板產(chǎn)品的改進方法，所述全血來源的血小板產(chǎn)品，例如，使用暗黃覆蓋層法或prp方法制備的那些，它們適合于患者輸血，同時降低白細胞相關的輸血并發(fā)癥的可能性。在對具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的患者施用這類血小板產(chǎn)品的情況下，這類改進的方法尤其符合需要。

概述

一般而言，本公開內(nèi)容涉及用于制備和使用對有需要的受試者施用的血小板產(chǎn)品的改進方法，例如舉例來說，用于提供給具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者(例如，患者)的血小板產(chǎn)品的改進方法。如本申請中所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品和相關方法相對于目前方法而言提供了一些優(yōu)點，包括，例如，減少血小板產(chǎn)品接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥和消除對使用電離輻射(例如，γ照射)和過濾介質(zhì)(例如，白細胞除去過濾器)處理血小板的需求，以及任何相關的血小板收率增加和/或成本節(jié)省。

一方面，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括對具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含一種或多種由全血捐獻品制備的血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)，并且其中所述的血小板產(chǎn)品經(jīng)受了(例如，在血小板產(chǎn)品制備過程中、在血小板產(chǎn)品制備之后)使用補骨脂素化合物(例如，補骨脂素衍生物、其鹽)進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，并且其中所述的血小板產(chǎn)品未經(jīng)受(例如，在血小板產(chǎn)品制備過程中、血小板產(chǎn)品制備之后)用于減少污染性白細胞的水平的電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)通過暗黃覆蓋層法由全血捐獻品制備。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)通過富含血小板的血漿(prp)方法由全血捐獻品制備。在一些實施方案中，在該血小板產(chǎn)品制備之后對所述的血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行了光化學處理。在一些實施方案中，在該血小板產(chǎn)品制備過程中對所述的血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行了光化學處理(例如，血小板成分的處理)。在一些實施方案中，對所述的血小板產(chǎn)品的一個或多個血小板成分使用補骨脂素化合物進行了光化學處理。

在上文提及的方法的一些實施方案中，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括對具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含一個或多個種血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)，且一個或多個血小板成分(例如，來自全血捐獻品)通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法制備，其中血小板產(chǎn)品經(jīng)受了使用補骨脂素化合物(例如，補骨脂素衍生物、其鹽)的光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，并且其中所述的血小板產(chǎn)品未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理(例如，在血小板產(chǎn)品制備過程中、在血小板產(chǎn)品制備之后)。在一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備所述的一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，通過prp方法制備所述的一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品在該血小板產(chǎn)品制備過程中經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品的一個或多個血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。

在上文提及的方法的一些實施方案中，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括對具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含一個或多個由全血捐獻品制備的全血來源的血小板成分；其中所述的血小板產(chǎn)品或其中的血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活；并且其中所述的血小板產(chǎn)品或其中的血小板成分未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射或過濾介質(zhì)進行的處理。在一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備所述一種或多種種血小板成分。在一些實施方案中，通過prp方法制備所述的一個或多個血小板成分。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的補骨脂素化合物是4'-伯氨基取代的補骨脂素或5'-伯氨基取代的補骨脂素。在一些實施方案中，補骨脂素化合物是式i的化合物：

其中在式i中，r1是

-(ch2)2-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)z-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)z-nh2；或

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)y-r4-(ch2)z-nh2；

且r2、r3和r4獨立地是o或nh，且w是1至5的整數(shù)，x是2至5的整數(shù)，y是2至5的整數(shù)，且z是2至6的整數(shù)；r5、r6和r7獨立地是h或(ch2)vch3，且v是0至5的整數(shù)。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氮雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(2-氨基乙基)-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氧雜)戊基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氮雜)戊基-4,5'8-三甲基補骨脂素、4'-(6-氨基-2-氮雜)己基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2,5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(12-氨基-8-氮雜-2,5-二氧雜)十二烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(13-氨基-2-氮雜-6,11-二氧雜)十三烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜-5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-2,6-二氮雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(8-氨基-5-氮雜-2-氧雜)辛基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-5-氮雜-2-氧雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素或4'-(14-氨基-2,6,11-三氮雜)十四烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素，該化合物也可以稱作3-(2-氨基乙氧基甲基)-2,5,9-三甲基-7h-呋喃并[3,2-g]-1-苯并吡喃-7-酮鹽酸鹽或s-59或氨托沙林。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品是混合型血小板產(chǎn)品，其包含至少兩個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含2至10個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含3至10個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含4至10個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含4至9個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含4至8個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含4至7個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含4至6個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述的混合型血小板產(chǎn)品包含3個血小板成分的混合物、4個血小板成分的混合物、5個血小板成分的混合物、6個血小板成分的混合物、7個血小板成分的混合物或8個血小板成分的混合物。在一些實施方案中，所述混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是abo血型匹配的。在一些實施方案中，所述混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是hla匹配的。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.1x10¹¹至約2.2x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.6x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.8x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約0.9x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約1.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分各自包含約1.1x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品(例如，混合型血小板產(chǎn)品)包含約1.0x10¹¹至約8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約8.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.4x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約6.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品還包含供體血漿。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含在100％血漿中的血小板。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品還包含添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約5至50％血漿和約95至50％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約30-50％血漿和約50-70％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含約30％、約35％、約40％、約45％或約50％血漿，且其余為添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含大于95％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述添加劑溶液是血小板添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品未經(jīng)受使用白細胞減少過濾器進行的處理。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品是輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在具有適合于人體應用的標簽的儲存容器中的血小板產(chǎn)品，其中所述標簽顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在儲存容器中的血小板產(chǎn)品和人體使用說明書，其中說明書顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。在上文提及的方法的一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者是外周血干細胞或骨髓移植的接受者。在上文提及的方法的一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥是升高風險的受試者消融化療和/或放療的接受者。在上文提及的方法的一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者是被診斷有血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤的受試者。在上文提及的方法的一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者是被診斷有免疫缺陷的受試者。在一些實施方案中，所述免疫缺陷是先天性免疫缺陷。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法包括將所述的血小板產(chǎn)品(例如，上文提及的血小板產(chǎn)品、上述實施方案任一項的血小板產(chǎn)品)施用于受試者兩次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括將上文提及的血小板產(chǎn)品施用于受試者3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括將上述實施方案任一項的血小板產(chǎn)品施用于受試者兩次或更多次、3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法包括向所述受試者施用所述的血小板產(chǎn)品兩次或更多次輸血(例如，單位，劑量)(例如，輸注)。在一些實施方案中，所述方法包括向所述受試者施用所述的血小板產(chǎn)品3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次的輸血。在一些實施方案中，所述方法包括向所述受試者施用上述實施方案任一項的血小板產(chǎn)品兩次或更多次、3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次的輸血。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約20,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約10,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約5,000/μl的血小板計數(shù)。在上文提及的方法的一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于5,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于10,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于15,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于20,000或更多的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法減少了白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，在所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者之后)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是輸血相關的移植物抗宿主病(ta-gvhd)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種異體免疫。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種免疫血小板不應性。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是細胞因子刺激和/或產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是微嵌合狀態(tài)在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是發(fā)熱性非溶血性輸血反應(fnhtr)。

另一方面，本公開內(nèi)容提供制備用于對有需要的受試者(例如，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者)施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：a)由全血捐獻品制備一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；b)使用補骨脂素化合物對一個或多個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向一個或多個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及c)將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，該方法還包括：d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品以施用于有需要的受試者，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾，白細胞減少過濾器)處理的進一步步驟。

另一方面，本公開內(nèi)容提供制備用于對有需要的受試者(例如，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者)施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：

a)由全血捐獻品制備一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；

b)使用補骨脂素化合物對一個或多個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向一個或多個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品以施用于有需要的受試者，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備一個或多個血小板成分。在一些上文提及的實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，所述全血捐獻品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，降低污染性白細胞的水平)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器包括標簽，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器包括說明書，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

另一方面，本公開內(nèi)容提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；b)合并血小板成分的兩個或更多個以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集前)進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器(例如，具有關于人類應用的適合標簽)，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品(例如，用于給有需要的人類受試者施用)。在一些實施方案中，該方法還包括：e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞減少過濾器)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

另一方面，本公開內(nèi)容提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括(例如，包含下列步驟)：

a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；

b)合并血小板成分的兩個或更多個以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集前)進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器(例如，具有關于人類應用的適合標簽)，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品(例如，用于給有需要的人類受試者施用)；以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備多個血小板成分。在一些上文提及的實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個血小板成分。將所述血小板成分在合并前使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，將混合型血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，降低污染性白細胞的水平)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的儲存容器(例如，具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器)包括標簽，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器包括說明書，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

在上文提及的方法的一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括(例如，包含下列步驟)：

a)通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分，產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品(例如，用于給有需要的人類受試者施用)；以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分，產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，所述方法是制備施用于有需要的受試者的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括下列步驟：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分，產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，制備施用于有需要的受試者的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分，產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，所述方法是制備施用于有需要的受試者的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括下列步驟：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分，產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)對施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高危險的人類受試者提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品減少血小板產(chǎn)品(例如，輸血即用型血小板產(chǎn)品)接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，白細胞相關的輸血并發(fā)癥的風險)。在上文提及的方法的一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是外周血干細胞或骨髓移植的接受者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于為外周血干細胞或骨髓移植的接受者的人類受試者。在一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是的接受者消融化療和/或放療。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于為消融化療和/或放療接受者的人類受試者。在一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是被診斷有血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤的受試者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于被診斷為血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤的人類受試者。在一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是被診斷有免疫缺陷的受試者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于為被診斷為免疫缺陷的受試者的人類受試者。在一些實施方案中，所述免疫缺陷是先天性免疫缺陷。

在上文提及的方法的一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備血小板成分(例如，一個或多個血小板成分、多個血小板成分)。在一些上文提及的實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備血小板成分(例如，一個或多個血小板成分、多個血小板成分)。在一些實施方案中，將血小板成分在合并前使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，將混合型血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，混合型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)進行處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的儲存容器包含標簽，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞減少過濾器)處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品或儲存容器還包含說明書，其顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者(例如，人類受試者)之前無需用電離輻射或白細胞減少過濾器處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受用電離輻射或白細胞減少過濾器進行的處理。在一些實施方案中，所述方法還包含e)提供施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者的所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用γ照射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。在一些實施方案中，向受試者(例如，有需要的受試者)施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品(例如，輸注、輸血)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，補骨脂素化合物是4'-伯氨基-取代的補骨脂素或5'-伯氨基-取代的補骨脂素。在一些實施方案中，補骨脂素化合物是式i的化合物：

其中在式i中，r1是

-(ch2)2-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)z-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)z-nh2；或

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)y-r4-(ch2)z-nh2；

且r2、r3和r4獨立地是o或nh，且w是1-5的整數(shù)，x是2-5的整數(shù)，y是2-5的整數(shù)，且z是2-6的整數(shù)；r5、r6和r7獨立地是h或(ch2)vch3，且v是0-5的整數(shù)。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氮雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(2-氨基乙基)-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氧雜)戊基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氮雜)戊基-4,5'8-三甲基補骨脂素、4'-(6-氨基-2-氮雜)己基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2,5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(12-氨基-8-氮雜-2,5-二氧雜)十二烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(13-氨基-2-氮雜-6,11-二氧雜)十三烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜-5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-2,6-二氮雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(8-氨基-5-氮雜-2-氧雜)辛基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-5-氮雜-2-氧雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素或4'-(14-氨基-2,6,11-三氮雜)十四烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素，也可以稱作3-(2-氨基乙氧基甲基)-2,5,9-三甲基-7h-呋喃并[3,2-g]-1-苯并吡喃-7-酮鹽酸鹽或s-59或氨托沙林。

在上文提及的方法的一些實施方案中，該方法包括收集至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并2至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并3至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括收合并4至9個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至8個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至7個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至6個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并3個血小板成分、合并4個血小板成分、合并5個血小板成分、合并6個血小板成分、合并7個血小板成分或收集8個血小板成分。在一些實施方案中，混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是abo血型匹配的。在一些實施方案中，混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是hla匹配的。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.1x10¹¹至約2.2x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.6x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.8x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.9x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約1.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約1.1x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約1.0x10¹¹至約8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約8.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.4x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約6.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含供體血漿。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含在100％血漿中的血小板。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約5至50％血漿和約95至50％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約30至50％血漿和約50-70％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約30％、約35％、約40％、約45％或約50％血漿，且其余為添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含大于95％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述添加劑溶液是血小板添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的血小板產(chǎn)品，其中所述標簽顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者(例如，人類受試者)之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在儲存容器中的血小板產(chǎn)品和關于人類應用的說明書，其中所述說明書顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者(例如，人類受試者)之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

另一方面，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括向人類受試者施用根據(jù)任一上文提及的方法制備的輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品向受試者施用兩次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品向受試者施用3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用兩次或更多次所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品的輸注(例如，單位，劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次的所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品的輸注。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以具有小于約20,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以具有小于約10,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以基具有小于約5,000/μl的血小板計數(shù)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于5,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于10,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于15,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于20,000或更多的1小時校正計數(shù)增加(cci)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法減少了細胞相關性輸血并發(fā)癥(例如，在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者之后)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是輸血相關的移植物抗宿主病(ta-gvhd)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種異體免疫。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種免疫血小板不應性。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是細胞因子刺激和/或產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是微嵌合狀態(tài)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是發(fā)熱性非溶血性輸血反應(fnhtr)。

另一方面，本公開內(nèi)容描述了施用血小板產(chǎn)品治療有需要的受試者的方法，它包括向人類受試者施用根據(jù)任一上文提及的方法制備的輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用兩次或更多次、3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以具有小于約20,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以具有小于約10,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品之前可以基具有小于約5,000/μl的血小板計數(shù)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于5,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于10,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于15,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于20,000或更多的1小時校正計數(shù)增加(cci)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法減少了白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者之后)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是輸血相關的移植物抗宿主病(ta-gvhd)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種異體免疫。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種免疫血小板不應性。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是細胞因子刺激和/或產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是微嵌合狀態(tài)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是發(fā)熱性非溶血性輸血反應(fnhtr)。

另一方面，本公開內(nèi)容提供用于減少血小板產(chǎn)品接受者中白細胞相關的輸血并發(fā)癥的方法，它包括：

a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并兩個或更多個血小板成分以產(chǎn)生混合型血小板濃縮物；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集前)進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器(例如，具有關于人類應用的適合標簽)，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)對有需要的人類受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞減少過濾器)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備多個血小板成分。在一些上文提及的實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個血小板成分。將所述血小板成分在合并前使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，將混合型血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，用于降低污染性白細胞的水平)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的儲存容器(例如，具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器)包括標簽，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器包括說明書，其顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

在上文提及的方法的一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供用于減少血小板產(chǎn)品接受者中白細胞相關的輸血并發(fā)癥的方法，它包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分以產(chǎn)生混合型血小板濃縮物；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集前)進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)對有需要的人類受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)對有需要的人類受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的兩個或更多個血小板成分或通過prp方法制備的兩個或更多個血小板成分以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

e)對有需要的人類受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在上文提及的方法的一些實施方案中，接受者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是外周血干細胞或骨髓移植的接受者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于人類受試者，其外周血干細胞或骨髓移植的接受者。在一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者是消融化療和/或放療的接受者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于人類受試者，其為消融化療和/或放療的接受者。在一些實施方案中，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者是被診斷有血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤的受試者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于被診斷為血液惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤的人類受試者。在一些實施方案中，具有升高風險的受試者白細胞相關的輸血并發(fā)癥是被診斷有免疫缺陷的受試者。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于人類受試者，其為被診斷為免疫缺陷的受試者。在一些實施方案中，所述免疫缺陷是先天性免疫缺陷。

在上文提及的方法的一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備多個血小板成分。在上文提及的方法的一些實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備多個血小板成分。在一些實施方案中，將血小板成分在收集之前使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，將混合型血小板產(chǎn)品使用補骨脂素化合物進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)進行處理(例如，降為低污染性白細胞的水平)。在一些實施方案中，所述的血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，用于降低污染性白細胞的水平)。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-伯氨基-取代的補骨脂素或5'-伯氨基-取代的補骨脂素。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是式i的化合物：

其中在式i中，r1是

-(ch2)2-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)z-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)z-nh2；或

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)y-r4-(ch2)z-nh2；

且r2、r3和r4獨立地是o或nh，且w是1-5的整數(shù)，x是2-5的整數(shù)，y是2-5的整數(shù)，且z是2-6的整數(shù)；r5、r6和r7獨立地是h或(ch2)vch3，且v是0-5的整數(shù)。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氮雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(2-氨基乙基)-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氧雜)戊基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氮雜)戊基-4,5'8-三甲基補骨脂素、4'-(6-氨基-2-氮雜)己基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2,5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(12-氨基-8-氮雜-2,5-二氧雜)十二烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(13-氨基-2-氮雜-6,11-二氧雜)十三烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜-5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-2,6-二氮雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(8-氨基-5-氮雜-2-氧雜)辛基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-5-氮雜-2-氧雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素或4'-(14-氨基-2,6,11-三氮雜)十四烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素。在一些實施方案中，所述補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素，也可以稱作3-(2-氨基乙氧基甲基)-2,5,9-三甲基-7h-呋喃并[3,2-g]-1-苯并吡喃-7-酮鹽酸鹽或s-59或氨托沙林。

在上文提及的方法的一些實施方案中，該方法包括收集至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并2至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并3至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至10個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括收合并4至9個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至8個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至7個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并4至6個血小板成分。在一些實施方案中，該方法包括合并3個血小板成分、合并4個血小板成分、合并5個血小板成分、合并6個血小板成分、合并7個血小板成分或收集8個血小板成分。在一些實施方案中，混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是abo血型匹配的。在一些實施方案中，混合型血小板產(chǎn)品中的血小板成分是hla匹配的。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.1x10¹¹至約2.2x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.4x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.6x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.8x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約0.9x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約1.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的血小板成分各自包含約1.1x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約1.0x10¹¹至約8x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約8.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約2.5x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約3.0x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.4x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約4.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約6.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含供體血漿。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含在100％血漿中的血小板。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約5至50％血漿和約95至50％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約30至50％血漿和約50-70％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約30％、約35％、約40％、約45％或約50％血漿，且其余為添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含大于95％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述添加劑溶液是血小板添加劑溶液。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品在施用于受試者之前未經(jīng)受使用白細胞減少過濾器進行的處理。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的血小板產(chǎn)品，其中所述標簽顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者(例如，人類受試者)之前，無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含在儲存容器中的血小板產(chǎn)品和關于人類應用的說明書，其中該說明書顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于受試者(例如，人類受試者)之前，無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。在一些實施方案中，所述標簽和/或說明書顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品向受試者施用兩次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用上文提及的血小板產(chǎn)品3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用兩次或更多次所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品的輸注(例如，單位，劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用所述的血小板產(chǎn)品3次或更多次的輸血、4次或更多次的輸血或5次或更多次的輸血。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約20,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約10,000/μl的血小板計數(shù)。在一些實施方案中，所述的受試者在施用所述的血小板產(chǎn)品之前具有小于約5,000/μl的血小板計數(shù)。在上文提及的方法的一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于5,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于10,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于15,000的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在一些實施方案中，向所述的受試者施用所述的血小板產(chǎn)品產(chǎn)生大于20,000或更多的1小時校正計數(shù)增加(cci)。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是輸血相關的移植物抗宿主病(ta-gvhd)。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種異體免疫。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種免疫血小板不應性。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是細胞因子刺激和/或產(chǎn)生。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是微嵌合狀態(tài)。在上文提及的方法的一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是發(fā)熱性非溶血性輸血反應(fnhtr)。

另一方面，本公開內(nèi)容提供用于治療有此需要(例如，需要血小板產(chǎn)品)的受試者的輸血即用型血小板產(chǎn)品，其包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的一個或多個全血來源的血小板成分，其中一個或多個血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，且其中一個或多個血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)，其中所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示在施用于受試者之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理的進一步步驟。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)進行處理。在一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備一個或多個全血來源的血小板成分。在一些實施方案中，通過富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個全血來源的血小板成分。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于治療具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者的血小板產(chǎn)品。

在一些實施方案中，所述的儲存容器包含標簽，其顯示對于給受試者施用而言無需用電離輻射或白細胞減少過濾器處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個血小板成分。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含2至10個血小板成分、3至10個血小板成分、4至10個血小板成分、4至9個血小板成分、4至8個血小板成分、4至7個血小板成分、4至6個血小板成分、3個血小板成分、4個血小板成分、5個血小板成分、6個血小板成分、7個血小板成分或8個血小板成分。在一些實施方案中，所述的血小板成分是abo血型匹配的。在一些實施方案中，所述的血小板成分是hla匹配的。

在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約1.0x10¹¹至約8x10¹¹個血小板、約2.0x10¹¹至約8.0x10¹¹個血小板、約2.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約6.4x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板或約6.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含供體血漿。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含約5至50％血漿和約95至50％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于治療具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者的血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于減少血小板產(chǎn)品接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥的血小板產(chǎn)品。

另一方面，本公開內(nèi)容描述了使用血小板產(chǎn)品治療有需要的受試者的方法，它包括向人類受試者施用如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品。另一方面，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括向人類受試者施用如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。在一些實施方案中，所述方法包括施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品兩次或更多次、3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品兩次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用兩次或更多次所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品的輸注(例如，單位，劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括向受試者施用所述的血小板產(chǎn)品3次或更多次的輸血、4次或更多次的輸血或5次或更多次所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品的輸注。

在上文提及的方法的一些實施方案中，用補骨脂素化合物進行的光化學處理使白細胞滅活至少約4logs、至少約5logs、至少約6logs或至少約7logs或更多。在上文提及的方法的一些實施方案中，用補骨脂素化合物進行的光化學處理將血小板制品中污染白細胞的量減少至小于約5x10⁶、小于約4x10⁶、小于約3x10⁶、小于約2x10⁶、小于約1x10⁶、小于約9x10⁵、小于約8x10⁵、小于約7x10⁵、小于約6x10⁵或小于約5x10⁵個白細胞/血小板制品。在一些實施方案中，通過有限稀釋分析測定污染白細胞的量。

詳細描述

術語“血小板產(chǎn)品”或“包含血小板的產(chǎn)品”是指包含血小板作為主要治療成分的任何血液衍生的產(chǎn)品。血小板是血液凝固所必需的細胞，并且如本申請中所述的這類包含血小板的產(chǎn)品可以被輸入有需要的患者，例如，由于血小板減少癥、血小板功能障礙或同時正在進行手術而出血的患者。這類血小板產(chǎn)品可以進一步包含血漿、在采集期間使用的抗凝血劑溶液，以及可替代地，或者另外，包括諸如添加劑溶液等適合的儲存溶液，例如舉例來說，血小板添加劑溶液。由于存在于捐獻血液中的其它細胞未被完全去除，所以包含血小板的產(chǎn)品還將包含一定水平的紅細胞和白細胞以及血漿成分。由于所述的血小板產(chǎn)品的細胞成分通常占非常小的體積百分比(任何抗凝溶液也是如此)，所以所述的血小板產(chǎn)品典型地是指血漿和任意血小板添加劑溶液(pas)(如果存在)的組合物。全球范圍內(nèi)血小板產(chǎn)品的采集和儲存各不相同，因為可以采集并且儲存不同體積和用量的血小板以及在各種介質(zhì)中，從基本上100％的血漿到某個百分比的血漿和某個百分比的適合儲存介質(zhì)，例如舉例來說，35％血漿和65％適合的pas。

本申請中所用的“混合型血小板產(chǎn)品”是指在最終產(chǎn)品使用之前(例如，在輸血前)由從超過一份全血捐獻品獲得并隨后合并(例如，在單個容器中)的血小板制備的產(chǎn)品。一般來說，全血捐獻品是從不同的供體獲得的?？梢栽谌璜I之后和最終產(chǎn)品使用前的任何階段合并血小板，包括，但不限于在任何添加添加劑溶液之前或之后、在任何儲存期之前或之后和任何病原體滅活處理或加工之前或之后將血小板成分(例如，血小板濃縮物)合并為血小板成分(例如，血小板濃縮物)。

如本申請中所用的“病原體滅活的血小板產(chǎn)品”描述了經(jīng)過處理(例如，通過本申請中所述的方法)以使可能存在于所述的血小板產(chǎn)品(例如，血小板單位，混合型血小板產(chǎn)品)中的病原體和白細胞滅活的血小板產(chǎn)品，其中應當理解該過程并不必然使可能存在的所有病原體和白細胞完全滅活，而是實質(zhì)上減少病原體和白細胞的量以顯著地降低輸血相關疾病的風險。可以通過測定一定體積中的感染性病原體(例如，病毒或細菌顆粒)的數(shù)量來測定病原體的滅活，并且滅活水平典型地表示為病原體的感染性的對數(shù)(log)降低或滴度的對數(shù)降低。測定滴度對數(shù)降低的方法及其對病原體滅活的測量方法是本領域中已知的。當針對各種病原體測試滅活過程時，特定活性病原體的減少為滴度至少約1log、至少約2log、至少約3log、至少約4log或至少約5log降低。例如，可以使用t細胞克隆擴展測定法、活化抗原的表達和混合淋巴細胞培養(yǎng)物測定法和/或細胞因子合成的抑制，測定白細胞的滅活(corash等人,2004,bonemarrowtransplantation33：1-7)。白細胞的滅活可以是例如，至少約1log、至少約2log、至少約3log、至少約4log或至少約5log減少或更多。

本申請中所用的“輸血即用型血小板產(chǎn)品”是指在具有關于人體的適合標簽的儲存容器(例如，血液產(chǎn)品袋)中的血小板產(chǎn)品，其在施用于受試者之前不需要進一步加工或處理其中的血小板內(nèi)含物。這類輸血即用型血小板產(chǎn)品包含血小板，其在制備過程中已經(jīng)受病原體滅活處理步驟(例如，光化學處理，例如，使用補骨脂素化合物，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，正如在本公開內(nèi)容中所提供的，并且可以不包括已經(jīng)受一個或多個其它所具體說明的處理或加工步驟(例如，電離輻射例如，γ照射，過濾介質(zhì)例如，白細胞過濾，以降低污染性白細胞的水平)的血小板，正如本公開內(nèi)容中所描述的。所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品可以由單個血小板單位或超過1個單位(例如，混合型血小板產(chǎn)品)生產(chǎn)，并且可以測試一種或多種質(zhì)量量度(例如，細菌測試、ph、通過血小板計數(shù)評估的血小板完整性和上清液ldh、乳酸鹽濃度、血小板含量、血小板形態(tài)評分、葡萄糖濃度、血小板聚集、胞外腺苷三磷酸濃度、總腺苷三磷酸濃度、形態(tài)變化程度和血小板低滲休克反應)。應當理解，輸血即用型血小板產(chǎn)品的儲存可能需要在受控條件(例如，受控的溫度，受控的濕度)下進行攪拌(例如，振搖)，并且不認為這類儲存要求是進一步加工或處理其中的血小板內(nèi)含物。在某些實施方案中，本公開內(nèi)容的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞介導的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。

術語“血小板添加劑溶液”是指可以用于儲存血小板產(chǎn)品的任何適合的含水組合物。這類血小板添加劑溶液典型地提供營養(yǎng)物和緩沖能力以使血小板儲存延長，同時維持適合的血小板功能。各種適合的血小板添加劑溶液可以用于儲存血小板，其中可以將這類溶液以不同的量加到血小板單位中，使得一單位血小板可以包含大概約0～95％之間的血小板添加劑溶液、約5～95％之間的血小板添加劑溶液、約50～95％之間的血小板添加劑溶液、約50～75％之間的血小板添加劑溶液、約53％～70％之間的血小板添加劑溶液或約53～68％之間的血小板添加劑溶液。例如，可以將血小板儲存在約65％血小板添加劑溶液和約35％血漿中，提供包含血小板、約65％血小板添加劑溶液和約35％血漿的血小板單位。典型地，在本申請中所述的方法中，通過在單采血液成分術采集中以自動方式或在富含血小板的血漿或暗黃覆蓋層血小板的加工中以手動方式添加血小板添加劑溶液，將血小板單位制備成期望的血漿水平。本申請中應用的血小板添加劑以在它們添加到血小板中以在包含添加劑的血小板單位中得到期望水平的血漿之前它們的成分水濃度進行描述。因此，對于描述為具有例如，xμm乙酸濃度的血小板添加劑溶液，當用于提供65％血小板添加劑溶液和35％血漿的血小板單位時，將具有0.65xμm的乙酸鹽濃度(不包括可能存在于血漿中的任何量的乙酸鹽)。血小板添加劑溶液典型地包括氯化鈉和選自下組的一種或多種成分：檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀、鈣、葡糖酸鹽、葡萄糖和碳酸氫鹽。下列實例包含氯化鈉和所示的成分：包含檸檬酸鹽、磷酸鹽和鉀的pas-a(也稱作pas(1))；包含檸檬酸鹽和乙酸鹽的pas-b(也稱作pasii、pas-2、ssp或t-sol)；包含檸檬酸鹽、磷酸鹽和乙酸鹽的pas-c(也稱作pasiii、pas-3或intersol)；包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀和葡糖酸鹽的pas-d(也稱作composol)；包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鎂和鉀的pas-e(也稱作pasiiim或ssp+)；包含乙酸鹽、鎂、鉀和葡糖酸鹽的pas-f(也稱作plasmalytea)；包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀和葡萄糖的pas-g；包含檸檬酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀、鈣和葡萄糖的intersol-g(也稱作pasiv)；包含磷酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀和葡糖酸鹽的isoplate(也稱作isolytes)；包含檸檬酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、鎂、鉀、鈣、葡萄糖和碳酸氫鹽的pasv；以及包含檸檬酸鹽、乙酸鹽、鎂、鉀、鈣、葡萄糖和碳酸氫鹽的m-sol。這些血小板添加劑溶液的詳細組成見于下表1a和1b。用于本申請中所述的實例中的優(yōu)選血小板添加劑溶液包括，例如，ssp+(pas-e)和intersol(pas-c)。ssp+的組成為69mm氯化鈉、30mm乙酸鈉、10mm檸檬酸三鈉、26mm磷酸鈉、5mm氯化鉀和1.5mm氯化鎂或硫酸鎂。intersol的組成為77mm氯化鈉、33mm乙酸鈉、11mm檸檬酸三鈉和28mm磷酸鈉。

表1a和1b：血小板添加劑溶液的組成

術語“病原體滅活”或“用補骨脂素化合物進行的光化學處理”是指在可以使可能存在于包含血小板的產(chǎn)品中的病原體和/或白細胞滅火的條件下用任意適合的補骨脂素化合物處理。適合的補骨脂素化合物需要一定水平的光，以便使病原體和/或白細胞充分滅活。例如，補骨脂素類化合物一般描述補骨脂素核化合物及其任意的衍生物(例如，氨托沙林)。這類衍生物包含所述核心化合物結構以及核上另外的取代基。例如，補骨脂素衍生物可以衍生自線性呋喃并香豆素在3、4、5、8、4'或5'位置上的取代。這類化合物的描述包括其任意的鹽。用于本申請中所述的光化學處理方法的示例性補骨脂素舉例說明如下，并且包括，例如，4’-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5’,8-三甲基補骨脂素，也可以稱作3-[(2-氨基乙氧基)甲基]-2,5,9-三甲基-7h-呋喃并[3,2-g][1]苯并吡喃-7-酮-鹽酸鹽、3-(2-氨基乙氧基甲基)-2,5,9-三甲基呋喃并[3,2-g]色烯-7-酮、s-59、氨托沙林及其任意的鹽。使用補骨脂素(例如，氨托沙林)滅活處理或加工(例如，光化學處理)血小板是指將血小板(例如，血小板單位、血小板成分、混合型血小板產(chǎn)品)與補骨脂素合并并且用適合劑量的uva光照射，以便使可能存在于血小板中的病原體和/或白細胞滅活。在一些實施方案中，氨托沙林滅活的血小板是根據(jù)用于血小板的商業(yè)方法或通過類似方法滅活的病原體。這類方法在添加氨托沙林之前提供，例如，血小板單位，其具有255至420ml范圍內(nèi)體積的，該體積內(nèi)總血小板含量為2.5～8.0x10¹¹，其中血小板單位在100％血漿中，或在32～47％血漿中，其余體積為血小板添加劑溶液(即53～68％pas，其中％血漿+％pas＝100)，它合并了15ml或17.5ml的3mm氨托沙林溶液，得到光照射即用型血小板單位，其在照射前具有約120～193μm范圍內(nèi)的氨托沙林濃度。使用在uva波長范圍內(nèi)約3j/cm²等效值的光照射得到的溶液。盡管本申請中所述的方法采用已知系統(tǒng)應用于血小板單位，例如，使用氨托沙林用于血小板中的病原體滅活，但是它們可適用于任意病原體滅活的血小板單位。在處理后除去補骨脂素和相關光產(chǎn)物可能的合乎需要的，且這類除去方法是本領域中已知的。

血小板制備

可以通過本領域中已知的各種方法采集用于制備本申請中所述的血小板(例如，暗黃覆蓋層，prp)的全血。一般而言，可以通過從健康供體中“手動”得到全血。正如通常理解和如本申請所使用的，手動采集是指全血被允許從供體排出并且進入收集容器中而不使用外部泵或類似裝置的采集方法。這與所謂的自動化方法相反，其中從供體中抽取血液，并進一步通過自動化儀器處理，所述的自動化儀器典型地包括處理或分離裝置以及用于將血液或血液成分移入和移出裝置的泵。

從供體抽出血液典型地包括將針插入供體的手臂(以及更具體地，供體的靜脈)中，并且通過針抽出供體的血液。“靜脈穿刺”針頭典型地連接至塑料管的一端，其提供血液的流動路徑。塑料管的另一端終止于一個或多個預先連接的塑料血液容器(例如，袋)中，用于收集血液。針頭、管和容器構成一個預先消毒并在一次使用后棄去的血液采集裝置?？梢云谕鄬^快地完成全血的采集，例如，全血捐獻時間小于約15分鐘或小于約12分鐘或小于約10分鐘。全血采集體積是可變的，例如，對于450ml采集容器為405～495ml或?qū)τ?00ml采集容器為450～550ml。無菌血液采集容器典型地用作初步分離暗黃覆蓋層或prp方法中的血小板的主要容器。采血容器和塑料管也可包括一定體積的液體抗凝劑。需要抗凝劑，因為血液有凝塊趨勢并且粘附在塑料表面的壁上。示例性抗凝劑是本領域中公知的，并且可以包括，但不限于抗凝血檸檬酸鹽磷酸鹽葡萄糖(cpd)溶液、抗凝血檸檬酸磷酸鹽雙葡萄糖(cp2d)溶液、抗凝血檸檬酸磷酸鹽葡萄糖腺嘌呤(cpda)溶液(例如，cpda-1)、酸性檸檬酸鹽葡萄糖(acd)溶液(例如，acd-a)和抗凝血檸檬酸鈉4％w/v溶液。

如果期望，可以根據(jù)一個或多個參數(shù)(例如，血細胞比容、血紅蛋白、供體性別、全血體積、紅細胞容積和/或血小板計數(shù))來鑒定或表征血液。另外，在或接近收集時間和在輸血給患者之前，可以進行測試以確定供血者血液中的血型和供體血液中病原體例如，病毒、細菌和/或其它異物的存在。這類測試通常需要獲得供體血液的樣品，而不會影響系統(tǒng)的無菌性和/或收集的血液制品。

來自供體的全血單位可以在采集后立即加以處理，或者可以在血液進行處理以生產(chǎn)血小板(例如，全血來源的血小板成分)之前存儲一段時間(例如，休息期)。例如，可以將全血單位存儲至少1小時、至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、至少6小時、至少7小時、至少8小時或或更長時間或過夜。優(yōu)選地，將全血單位儲存少于24小時，在一些實施方案中，將全血單位儲存少于8小時。在一些實施方案中，將全血單位存儲時間少于8小時和少于24小時。全血單位也可以從其最初采集后溫度冷卻，用于儲存和/或加工(例如，在受控溫度下)。例如，可以在獻血后將全血單位冷卻至室溫、至18-25℃、至20-24℃或至約22℃。

為了通過暗黃覆蓋層法制備血小板(例如，全血衍生的個體小血小板)，在將成分分離成下部紅細胞層、包含血小板的中部暗黃覆蓋層和上部幾乎不含血小板血漿的血漿層的條件下將全血離心。用于血小板的暗黃覆蓋層產(chǎn)生方法在本領域中是眾所周知的。離心條件可以根據(jù)血液中心程序、可利用的離心設備等進行優(yōu)化，但通常可以進行初始離心，例如，在22℃以5000xg7分鐘或5分鐘。例如，通過去除(例如，壓出)上部血漿層和下部紅細胞層分離暗黃覆蓋層，將暗黃覆蓋層保留在采集容器中。例如，可以通過收集(例如，4-6個暗黃覆蓋層)和/或加入添加劑溶液(pas)和/或血漿進一步加工分離的暗黃覆蓋層，以便達到所期望的體積和血小板濃度(例如，在病原體滅活加工標準內(nèi))，然后進行較低速度的“軟”離心以便將血小板與白細胞分離。這類低速離心可以例如，在22℃以2000xg進行3分鐘，或在22℃下以500xg進行8分鐘，然后將血小板懸浮液壓入儲存袋中。將血小板成分在例如，約22℃在攪拌下儲存在血小板溫育箱中，直到進一步處理(例如，采集、病原體滅活處理)。

為了通過prp方法制備血小板(例如，全血來源的小血小板)，在將成分分離成包含白細胞的下部紅細胞層和富含上血小板的血漿(prp)層的條件下將全血離心。用于血小板的prp生產(chǎn)方法在本領域是眾所周知的。離心條件可以根據(jù)血液中心程序、可利用的離心設備等進行優(yōu)化，但通常可以進行初始離心，例如，在22℃以2000xg3分鐘。通過壓出上部prp層(例如，使用compomatg-5)，將富含血小板的血漿從紅細胞層中分離，然后進行prp的二次更快速的“硬”離心以將血小板與血漿分離。這類硬旋轉可以例如，在22℃以5000×g進行5分鐘，然后從血小板濃縮物中除去血漿，得到期望體積的血漿，用于血小板成分的重新懸浮。例如，可以通過收集(例如，4-6個pc)和/或加入添加劑溶液(pas)和/或血漿進一步處理分離的prp來源的血小板成分，以達到期望的體積和血小板濃度(例如，在病原體滅活處理標準內(nèi))。在例如，約22℃在攪拌下將血小板儲存在血小板溫育箱中，直到進一步處理(例如，采集、病原體滅活處理)。

例如，可以基于包括血小板、收集的血小板成分的數(shù)量和起始全血捐獻品的體積的血漿和/或pas體積得到各種期望的體積和血小板量(例如，總血小板、血小板濃度)。例如，血小板成分可以包含約0.1x10¹¹至約2.2x10¹¹個血小板、約0.4x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板、約0.4x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板、約0.6x10¹¹至約0.8x10¹¹個血小板、約0.8x10¹¹至約1.1x10¹¹個血小板、約0.8x10¹¹個血小板、約0.9x10¹¹個血小板、約1.0x10¹¹個血小板或約1.1x10¹¹個血小板?？梢允占?種或更多種血小板成分(例如，混合的，合并的)，并且這樣的合并可以提供血小板產(chǎn)品，其包含，例如，至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個或至少8個血小板成分、2至10個血小板成分、3至10個血小板成分、4至10個血小板成分、4至9個血小板成分、4至8個血小板成分、4至7個血小板成分、4至6個血小板成分、3個血小板成分、4個血小板成分、5個血小板成分、6個血小板成分、7個血小板成分或8個血小板成分。在一些實施方案中，收集的血小板成分是abo血型匹配的和/或hla匹配的。在一些實施方案中，將收集的血小板成分隨后分成2種或更多種血小板產(chǎn)品(例如，輸血即用型血小板產(chǎn)品)，它們各自包含期望用量的血小板，例如，用于治療劑量的血小板用量。血小板產(chǎn)品(例如，混合型血小板產(chǎn)品、輸血即用型血小板產(chǎn)品)可以包含，例如，至少約2.5x10¹¹個血小板、至少約2.6x10¹¹個血小板、至少約2.7x10¹¹個血小板、至少約2.8x10¹¹個血小板、至少約2.9x10¹¹個血小板、至少約3.0x10¹¹個血小板、至少約3.5x10¹¹個血小板、至少約4.0x10¹¹個血小板、約1.0x10¹¹至約8x10¹¹個血小板、約2.0x10¹¹至約8.0x10¹¹個血小板、約2.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板、約2.5x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約5.0x10¹¹個血小板、約3.0x10¹¹至約4.0x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約6.4x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板、約4.0x10¹¹至約6.0x10¹¹個血小板或約6.0x10¹¹至約7.0x10¹¹個血小板。血小板(例如，血小板成分、血小板產(chǎn)品、混合型血小板產(chǎn)品、輸血即用型血小板產(chǎn)品)還可以包括血漿和/或添加劑溶液，例如，約5至50％血漿和約95至50％添加劑溶液、約30至50％血漿和約50-70％添加劑溶液、約30％、約35％、約40％、約45％或約50％血漿，且其余為添加劑溶液或大于95％添加劑溶液。在一些實施方案中，所述添加劑溶液是血小板添加劑溶液。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品包含在100％血漿中的血小板。

本公開內(nèi)容中還描述了血小板產(chǎn)品(例如，輸血即用型血小板產(chǎn)品)，例如，為有需要的受試者提供的血小板產(chǎn)品，其中這類血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞減少過濾器)處理。本公開內(nèi)容關注這類血小板產(chǎn)品在該血小板產(chǎn)品制備過程中(例如，作為全血、血小板成分、血小板濃縮物)或在該血小板產(chǎn)品制備之后(例如，混合型血小板產(chǎn)品、輸血即用型血小板產(chǎn)品)尚未進行這類處理或過濾?？梢詫⑦@類血小板產(chǎn)品向有需要的受試者施用，而無需在施用于受試者之前經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用分離輻射或過濾介質(zhì)的任何處理。降低血液產(chǎn)品中的污染性白細胞的水平過濾介質(zhì)(例如，白細胞減少過濾器)是指預期用于這類降低(例如，除去)目的的過濾介質(zhì)并且為采血和輸血藥物領域眾所周知的，且這類過濾介質(zhì)的多個實例是商購的，例如，為白細胞減少過濾器(例如，terumobct)。通常，這類過濾介質(zhì)已經(jīng)得到一個或多個政府或管理局批準用于全血或血液成分例如，血小板的這類白細胞減少的預期目的。

在上文提及的方法的一些實施方案中，所述方法還包含將血小板成分(例如，在收集前)儲存約2小時至約5天、約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時、約6小時、約7小時、約8小時、約10小時、約12小時、約14小時、約16小時、約18小時、約20小時、約22小時或約24小時的期限。在一些實施方案中，這類儲存約為1天、約2天、約3天、約4天或約5天。通常在攪拌下儲存血小板成分。

補骨脂素化合物

關注各種補骨脂素化合物(例如，補骨脂素衍生的化合物、補骨脂素衍生物、其鹽)用于本申請公開方法中的血小板的光化學處理，例如，美國專利5,593,823中所述的補骨脂素化合物。補骨脂素化合物的非限制性實例包括，例如，補骨脂素化合物，它們是4'-伯氨基-取代的補骨脂素或5'-伯氨基-取代的補骨脂素。優(yōu)選的補骨脂素化合物包括，例如，下式i的補骨脂素化合物：

其中r1是

-(ch2)2-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)z-nh2；

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)z-nh2；或

-(ch2)w-r2-(ch2)x-r3-(ch2)y-r4-(ch2)z-nh2；

且r2、r3和r4獨立地是o或nh，且w是1-5的整數(shù)，x是2-5的整數(shù)，y是2-5的整數(shù)，且z是2-6的整數(shù)；r5、r6和r7獨立地是h或(ch2)vch3，且v是0-5的整數(shù)。

用于如本申請公開的用途的示例性補骨脂素化合物包括，例如，4'-(4-氨基-2-氮雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(2-氨基乙基)-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氧雜)戊基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(5-氨基-2-氮雜)戊基-4,5'8-三甲基補骨脂素、4'-(6-氨基-2-氮雜)己基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2,5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(12-氨基-8-氮雜-2,5-二氧雜)十二烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(13-氨基-2-氮雜-6,11-二氧雜)十三烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(7-氨基-2-氮雜-5-氧雜)庚基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-2,6-二氮雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(8-氨基-5-氮雜-2-氧雜)辛基-4,5',8-三甲基補骨脂素、4'-(9-氨基-5-氮雜-2-氧雜)壬基-4,5',8-三甲基補骨脂素或4'-(14-氨基-2,6,11-三氮雜)十四烷基-4,5',8-三甲基補骨脂素。用于如本申請公開的用途的一種特別優(yōu)選的補骨脂素化合物是4'-(4-氨基-2-氧雜)丁基-4,5',8-三甲基補骨脂素，也稱作3-(2-氨基乙氧基甲基)-2,5,9-三甲基-7h-呋喃并[3,2-g]-1-苯并吡喃-7-酮鹽酸鹽或s-59或氨托沙林。氨托沙林是在intercept^tmbloodsystem商購的補骨脂素化合物，其用于血小板和血漿的病原體減少。

血小板表征

使用本申請方法制備的全血來源的血小板(例如，pc，混合濃縮物)可以通過本領域中已知的各種定性和/或定量方法來表征。這類表征可以包括，例如，血小板計數(shù)、紅和/或白細胞量(例如，污染)、脂質(zhì)污染、血小板聚集、血小板恢復、血小板活力、渦旋模式、效能、血小板存活率、形態(tài)、功能活性、活化標記、血氣(po2、pco2)、ph、葡萄糖、乳酸鹽、體積、生長因子的濃度和黃疸。

rbc污染血小板可以通過本領域中已知的幾種方法中的任何一種來測定，例如，用于顏色指示rbc污染的的目視檢查。更具體地，超過一定水平的紅細胞污染(例如，>400rbc/ml)導致血小板從淺粉紅色/鮭魚色、紅橙色色變到明顯的紅色變色，可與標準視力檢驗表對比。脂質(zhì)污染(例如，脂血癥)可以類似地通過視覺方法確定，具有增加的不透明度，“乳色”白色外觀，包括脂蛋白和乳糜微粒的大脂質(zhì)顆粒等。血小板聚集可以通過目視確定和/或使用許多技術和裝置中的任何一種來確定，例如，血小板集合度測定，光學聚集計，光聚集計，生物發(fā)光凝集測定儀，光透過集合度測定或濁度集合度測定。白細胞污染可以通過計數(shù)來確定，例如，手動執(zhí)行白細胞計數(shù)(例如，使用neubauer計數(shù)室)。可以在不同的分辨率水平下目視檢查血小板形態(tài)，包括，例如，盤與球體估計，并且可以定量存在不同的形態(tài)形式。功能可以通過例如，血小板對滲透壓的反應和激動劑誘導的形狀變化的程度來估計。聚集到增加濃度的生理激動劑例如，adp、膠原蛋白、腎上腺素或adp/腎上腺素和adp/膠原蛋白的雙重激動劑組合將得到血小板反應性的理念。體積可以通過重量和使用例如，作為血小板在添加劑溶液中的比重的1.01g/ml的因子來確定。血小板5-羥色胺攝取和激動劑誘導的5-羥色胺分泌和激動劑誘導的血小板活化標志物例如，gmp-140的表達也將評估血小板生理反應。此外，atp、葡萄糖和乳酸鹽的血小板細胞水平提供血小板性能的表現(xiàn)。血小板的活化與各種表面抗原的表面表達有關，例如，gmp-140(p-選擇素，cd62)、cd63和gpiib/iiia的活性形式(纖維蛋白原結合)(由pac-1檢測)。由活化的血小板釋放到介質(zhì)中的血小板球蛋白和/或血小板因子4是血小板特異性蛋白質(zhì)，并且可以作為血小板活化的指示物進行測定。血小板因子3活性(用于結合凝血蛋白的前凝血劑表面)也隨著血小板活化而增加。在許多情況下，測定在商業(yè)上也可以對血小板上進行這類表征。

血小板減少癥和血小板功能障礙

本申請公開的方法涉及向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品(例如，輸血即用型血小板產(chǎn)品)。通常，需要血小板產(chǎn)品的受試者是例如，人類受試者，其表現(xiàn)為低血小板計數(shù)(血小板減少癥)和/或在嚴重水平時的血小板功能障礙，使得通過接受的醫(yī)學實踐指示施用(例如，輸血、輸注)供體個體血小板，或由于目前的疾病或病癥，和/或預期的醫(yī)學治療過程(例如，化療、放療)，預期會在施用嚴重水平下表現(xiàn)出血小板減少癥，其中施用供體血小板是適當?shù)摹?/p>

可以將血小板減少癥表征為低血小板的三個主要原因：骨髓生成血小板不足，血流中血小板的分解增加，以及脾臟或肝臟中血小板的分解增加?？梢燥@示出骨髓生成血小板不足(例如，骨髓中巨核細胞減少或不存在)的病癥的一些實例包括，例如，再生障礙性貧血，骨髓癌(例如，白血病)，肝硬化，葉酸缺乏癥，骨髓中的感染，骨髓發(fā)育不良綜合征(例如，骨髓不能制造足夠的血細胞或制造有缺陷的細胞)，維生素b12缺乏癥，使用某些藥物(例如，化療治療，骨髓抑制藥物，羥基脲，干擾素α-2b)，botezomib使用和hiv相關血小板減少癥?？赡軐е卵“宸纸庠黾拥牟“Y的一些實例包括，例如，彌漫性血管內(nèi)凝血(dic)，藥物誘導的非免疫性血小板減少癥，藥物誘導的免疫血小板減少癥，脾功能亢進，免疫性血小板減少性紫癜(itp)和血栓性血小板減少性紫癜。有關血小板在脾臟或肝臟中分解增加的一些病癥的實例可以包括，例如，具有充血性脾腫大的肝硬化，戈謝氏病和骨髓纖維化伴骨髓化生。例如，血小板的破壞可能是免疫介導的或非免疫介導的。血小板的免疫學破壞的一些實例可以包括，例如，結締組織病，藥物誘導的血小板減少癥，hiv相關血小板減少癥，免疫血小板減少癥，淋巴組織增生性疾病，新生兒同種免疫性血小板減少癥，輸血后紫癜；非免疫受損的一些實例可以包括，例如，一些全身感染(例如，eb病毒、巨細胞病毒)、彌漫性血管內(nèi)凝血、妊娠(妊娠期血小板減少癥)、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征中的血小板減少癥和血栓性血小板減少性紫癜–溶血性尿毒癥綜合征。另外，用紅細胞稀釋替代或換血療法可以導致血小板減少癥。

血小板施用(例如，輸血)的臨床適應癥通常針對的是重度血小板減少癥，例如，通過血小板計數(shù)低于一定閾值來定義(例如，小于約20,000/μl、小于約10,000/μl、小于約5,000/μl)。這類輸血可以是預防性和/或治療性的。通常，在某些對于需要血小板輸注的病癥的優(yōu)選實施方案中，例如，進行化療或造血干細胞移植的患者，當血小板計數(shù)小于約10,000/μl時，施用如本申請所提供的血小板。在醫(yī)學上指示施用血小板的一些病癥可以是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的患者。已經(jīng)報道了各種與白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，白細胞介導的不良反應)，包括增加免疫介導并發(fā)癥的風險增加，例如，輸血相關移植物抗宿主病(ta-gvhd)、同種異體免疫(例如，hla-同種異體免疫)、血小板不應性、發(fā)熱性非溶血性輸血反應、免疫抑制和病毒例如，巨細胞病毒傳播或再活化。輸血供體白細胞可能通過增殖和破壞免疫受損的受體中的易感組織乃至在不增殖時通過展示的抗原(例如，hla標志物)和/或刺激或分泌細胞因子引發(fā)免疫活性導致并發(fā)癥。

具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的患者的非限制性實例包括具有如下病癥的那些患者：因全身照射暴露導致的血細胞減少；外周血干細胞或骨髓移植的接受者；消融化療和/或放療、免疫缺陷、先天性免疫缺陷(例如，先天性免疫缺陷綜合征)、定向造血干細胞移植、骨髓移植(例如，異體、自體)的接受者；器官移植的免疫受損接受者；嚴重創(chuàng)傷的大量失血；血液惡性腫瘤實體瘤，例如，惡性淋巴瘤、白血病和定向造血干細胞(例如，急性髓性白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性早幼粒細胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓發(fā)育不良綜合征、再生障礙性貧血)；其它血液??；用高劑量化療或放療治療的實體瘤；以及換血療法。

在本公開內(nèi)容的一方面，描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括向具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含由全血捐獻品制備的一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)，且其中所述的血小板產(chǎn)品已經(jīng)使用補骨脂素化合物(例如，補骨脂素衍生物、其鹽)進行(例如，在所述的血小板產(chǎn)品制備期間、在所述的血小板產(chǎn)品制備之后)光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，且其中所述的血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理(例如，在所述的血小板產(chǎn)品制備期間、在所述的血小板產(chǎn)品制備之后)。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)通過暗黃覆蓋層法由全血捐獻品制備。在一些實施方案中，所述的一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)通過富含血小板的血漿(prp)方法由全血捐獻品制備。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品在制備該血小板產(chǎn)品之后經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品在制備該血小板產(chǎn)品期間經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理(例如，血小板成分處理)。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品的一個或多個血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。

例如，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括向具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含一個或多個血小板成分，且所述的一個或多個血小板成分通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法由全血捐獻品制備，且其中所述的血小板產(chǎn)品經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，且其中所述的血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理。在一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品在該血小板沖制備期間經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。在一些實施方案中，所述的血小板產(chǎn)品的一個或多個血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理。

在另一個實例中，本公開內(nèi)容描述了向有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括向具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者施用血小板產(chǎn)品，其中所述的血小板產(chǎn)品包含由全血捐獻品制備的一個或多個全血來源的血小板成分；其中所述的血小板產(chǎn)品或其中的血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)；且其中所述的血小板產(chǎn)品或其中的血小板成分沒有經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理。在一些實施方案中，通過暗黃覆蓋層法制備一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，通過prp方法制備一個或多個血小板成分。

在本公開內(nèi)容的另一方面，提供用于制備施用于有需要的受試者(例如，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者)的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：a)由全血捐獻品制備一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；b)使用補骨脂素化合物對一個或多個血小板成分進行光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，該過程包含向一個或多個血小板成分中加入補骨脂素化合物和使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及c)將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至一個或多個具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至一個或多個儲存容器還包含合并兩種或更多種光化學處理的血小板成分。在一些實施方案中，該方法還包括d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理的進一步步驟。在一些實施方案中，該方法還包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于(例如，輸注)有需要的受試者。

在一些方面，提供制備施用于有需要的受試者(例如，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者)的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：

a)由全血捐獻品制備一個或多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；

b)使用補骨脂素化合物對一個或多個血小板成分進行光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，該過程包含向一個或多個血小板成分中加入補骨脂素化合物和使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至一個或多個具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品；以及

d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理的進一步步驟。

在一些實施方案中，有需要的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。例如，可以通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個血小板成分。在一些實施方案中，所述全血捐獻品和/或血小板成分尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞過濾器)處理。優(yōu)選地，所述全血捐獻品和血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射或過濾介質(zhì)進行處理。此外，具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器可以包含標簽，其顯示在向受試者(例如，人類受試者)施用之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理?；蛘呋虼送?，具有關于人類應用的適合標簽的一個或多個儲存容器可以包括說明書，其顯示在向受試者(例如，人類受試者)施用之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理?；蛘呋虼送?，所述標簽和/或說明書可以顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞減少過濾器)處理。

在一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供制備輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者，該方法包括：a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備一個或多個血小板成分；b)使用補骨脂素化合物對一個或多個血小板成分進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向一個或多個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及c)將經(jīng)光化學處理的血小板成分轉移至一個或多個具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，其中一個或多個儲存容器包含標簽，其顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于人類受試者之前無需用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理。在一些實施方案中，該方法還包括d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不保留使用γ照射或白細胞減少過濾器處理的進一步步驟。

在本公開內(nèi)容的另一方面，提供用于制備輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于施用于有需要的的受試者(例如，具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者)，該方法包括，包含：a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；b)合并血小板成分的兩個或更多個以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集之前)進行光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，該方法還包括e)提供施用于有需要的人類受試者方所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，該過程不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理的進一步步驟。在一些實施方案中，該方法還包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于(例如，輸注)有需要的受試者。

在一些方面，提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括(例如，包含下列步驟)：

a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分、分離的血小板成分、血小板濃縮物、血小板制品)；

b)合并血小板成分的兩個或更多個以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集之前)進行光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品(例如，用于給有需要的人類受試者施用)；以及

e)提供施用于有需要的人類受試者方所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品，該過程不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，有需要的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。例如，可以通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法制備多個血小板成分。此外，例如，可以在采集之前或采集之后(例如，混合型血小板產(chǎn)品)使用補骨脂素化合物對血小板成分進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品和/或血小板成分尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞過濾器、白細胞減少過濾器)處理。優(yōu)選地，所述全血捐獻品和血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射或過濾介質(zhì)進行處理。

在一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供制備輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者，包含：a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；b)合并血小板成分的兩個或更多個以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；以及d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，其中所述儲存容器包含標簽，其顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于人類受試者之前無需用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理。在一些實施方案中，該方法還包括d)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不保留使用γ照射或白細胞減少過濾器處理的進一步步驟。

例如，提供制備施用于有需要的受試者的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在另一個實例中，制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。例如，提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括下列步驟：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在另一個實例中，制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于給有需要的人類受試者施用，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品適合施用于具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。例如，提供制備用于給有需要的受試者施用的輸血即用型血小板產(chǎn)品的方法，它包括下列步驟：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)提供所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于施用于有需要的具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品減少血小板產(chǎn)品(例如，的輸血即用型血小板產(chǎn)品)接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，白細胞相關的輸血并發(fā)癥風險)。在一些實施方案中，如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品可以包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的血小板產(chǎn)品，其中所述標簽顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于人類受試者之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理?；蛘呋虼送猓绫旧暾堉兴峁┑妮斞从眯脱“瀹a(chǎn)品可以包含在儲存容器中的血小板產(chǎn)品和關于人類應用的說明書，其中所述說明書顯示在將所述的血小板產(chǎn)品施用于人類受試者之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理?；蛘呋虼送猓鰳撕灪?或說明書可以顯示，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

在本公開內(nèi)容的另一方面，提供對需要的患者使用血小板產(chǎn)品的治療方法，它包括對人類受試者施用根據(jù)任一上文提及的方法制備的輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。在一些實施方案中，所述方法減少白細胞相關的輸血并發(fā)癥(例如，在對受試者施用所述的血小板產(chǎn)品之后)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是輸血相關的移植物抗宿主病(ta-gvhd)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種異體免疫。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是同種免疫血小板不應性。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是細胞因此刺激和/或產(chǎn)生。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是微嵌合狀態(tài)。在一些實施方案中，所述的白細胞相關的輸血并發(fā)癥是發(fā)熱性非溶血性輸血反應(fnhtr)。

在本公開內(nèi)容的另一方面，提供用于減少血小板產(chǎn)品接受者中白細胞相關的輸血并發(fā)癥的方法，它包括：

a)由全血捐獻品制備多個血小板成分(例如，全血來源的血小板成分)；

b)合并兩個或更多個血小板成分以產(chǎn)生混合型血小板濃縮物；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分(例如，收集之前)進行光化學處理以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于有需要的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

例如，可以通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法制備多個血小板成分。例如，可以在收集制劑或收集之后(例如，混合型血小板產(chǎn)品)使用補骨脂素化合物對血小板成分進行光化學處理。在一些實施方案中，所述全血捐獻品和/或血小板成分尚未經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾)處理。優(yōu)選地，所述全血捐獻品和血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射或過濾介質(zhì)進行處理。

例如，提供用于減少血小板產(chǎn)品接受者中白細胞相關的輸血并發(fā)癥的方法，它包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板濃縮物；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品或每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品或血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于有需要的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)使用補骨脂素化合物對每個血小板成分進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向每個血小板成分中加入補骨脂素化合物并且使血小板成分與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

c)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于有需要的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，所述方法包括：

a)通過暗黃覆蓋層法或prp方法由全血捐獻品制備多個血小板成分；

b)合并通過暗黃覆蓋層法制備的血小板成分的兩個或更多個或通過prp方法制備的血小板成分的兩個或更多個，以產(chǎn)生混合型血小板產(chǎn)品；

c)使用補骨脂素化合物對混合型血小板產(chǎn)品進行光化學處理，以使病原體和白細胞(如果存在)滅活，該過程包含向混合型血小板產(chǎn)品中加入補骨脂素化合物并且使混合型血小板產(chǎn)品與補骨脂素化合物的混合物暴露于紫外a光；

d)將經(jīng)光化學處理的混合型血小板產(chǎn)品轉移至儲存容器，得到輸血即用型血小板產(chǎn)品，以及

e)將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用于有需要的人類受試者，該過程不包括使用電離輻射或過濾介質(zhì)的處理以降低污染性白細胞的水平的進一步步驟。

在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑妮斞从眯脱“瀹a(chǎn)品適合于對具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的的人類受試者施用。在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑妮斞从眯脱“瀹a(chǎn)品的接受者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，本申請?zhí)峁┑妮斞从眯脱“瀹a(chǎn)品具有包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的血小板產(chǎn)品，其中所述標簽顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理?；蛘呋虼送猓旧暾?zhí)峁┑妮斞从眯脱“瀹a(chǎn)品可以包含在儲存容器中的血小板產(chǎn)品和關于人類應用的說明書，其中所述說明書顯示在對受試者(例如，人類受試者)施用所述的血小板產(chǎn)品之前無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾器)處理。或者或此外，所述標簽和/或說明書可以顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚沒有經(jīng)受用于降低污染性白細胞的水平的用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)的處理。

在本公開內(nèi)容的另一方面，提供輸血即用型血小板產(chǎn)品，其包含一種或多種(例如，多種)在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的全血來源的血小板成分，其中所述一種或多種成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理(例如，使病原體和白細胞(如果存在)滅活)，且其中所述的一個或多個血小板成分沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞減少過濾器)的處理(例如，為降低污染性白細胞的水平)，其中所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示對于施用于受試者，無需用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞減少過濾器)處理(例如，進一步的處理步驟)。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品沒有經(jīng)受使用電離輻射(例如，γ照射、x射線照射、x照射)或過濾介質(zhì)(例如，白細胞過濾、白細胞減少過濾器)進行處理。例如，通過暗黃覆蓋層法或富含血小板的血漿(prp)方法制備一個或多個全血來源的血小板成分。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含4至6個血小板成分。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含至少約2.5x10¹¹、至少約2.6x10¹¹、至少約2.7x10¹¹、至少約2.8x10¹¹、至少約2.9x10¹¹、至少約3.0x10¹¹、至少約3.5x10¹¹或至少約4.0x10¹¹或更多個血小板。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于治療是用于治療依從性的受試者的血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于治療具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者的血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于減少血小板產(chǎn)品接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥的血小板產(chǎn)品。

在一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供輸血即用型血小板產(chǎn)品，其包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的一種或多種通過暗黃覆蓋層法或prp方法制備的血小板成分，其中一個或多個血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理以使不病原體和白細胞(如果存在)滅活，且其中一個或多個血小板成分尚未使用γ照射或白細胞減少過濾器進行處理，且其中所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示對于施用于受試者，無需使用γ照射或白細胞減少過濾器處理的進一步步驟。在一些實施方案中，本公開內(nèi)容提供輸血即用型血小板產(chǎn)品，其包含在具有關于人類應用的適合標簽的儲存容器中的通過暗黃覆蓋層法或prp方法制備的4至6個血小板成分的混合物，其中所述血小板成分經(jīng)受了用補骨脂素化合物進行的光化學處理以使不病原體和白細胞(如果存在)滅活，且其中所述血小板成分尚未使用γ照射或白細胞減少過濾器進行處理，且其中所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示對于施用于受試者，無需使用γ照射或白細胞減少過濾器處理的進一步步驟。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品還包含適合的標簽和/或附帶說明書，其顯示所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品尚未使用γ照射或白細胞減少過濾器處理。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品用于治療有需要的受試者的血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于治療具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者的血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品是用于減少血小板產(chǎn)品接受者中的白細胞相關的輸血并發(fā)癥的血小板產(chǎn)品。

另一方面，本公開內(nèi)容描述了使用血小板產(chǎn)品治療有需要的受試者的方法，它包括對人類受試者施用如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品。另一方面，本公開內(nèi)容描述了對有需要的受試者提供血小板產(chǎn)品的方法，它包括對人類受試者施用(例如，輸注)如本申請中所提供的輸血即用型血小板產(chǎn)品。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的受試者。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用兩次或更多次、3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述的受試者是具有白細胞相關的輸血并發(fā)癥升高風險的人類受試者。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用兩次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品施用3次或更多次、4次或更多次或5次或更多次。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品對所述的受試者施用于兩次或更多次輸注(例如，單位，劑量)。在一些實施方案中，所述方法包括將所述的輸血即用型血小板產(chǎn)品對所述的受試者施用3次或更多次輸注、4次或更多次輸注或5次或更多次輸注。

可以提供各種已知方法的任意種(例如，標準臨床措施)測定血小板輸注的效能結果，例如，1小時血小板計數(shù)增值(ci)和1小時校正計數(shù)增加(cci)?？梢詫ci計算為輸血后1小時內(nèi)血小板計數(shù)與輸血前血小板計數(shù)之差乘以體表面積(m2)并且除以輸注的血小板劑量(x10-11)。例如，可以將令人滿意的應答定義為≥5,000的cci。ci計算不考慮體表面積。另外的措施可以包括，例如，血小板輸注后24小時的ci和/或cci、血小板支持期間的輸血輸注次數(shù)、血小板輸注之間的間隔、血小板輸注之前和之后的臨床止血法、對血小板輸注具有不應性的患者比例(例如，定義為2次連續(xù)的1小時ccis<5000)、具有同種異體免疫的患者比例(例如，如淋巴細胞毒性測定的血清轉化率所定義)。

通過下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明，但不應將這些實施例解釋為將本發(fā)明的范圍或精神限制于它們中所述的具體方法。

實施例

實施例1：沒有γ照射或白細胞過濾的病原體滅活的血小板輸注給hsct患者

在臨床研究中，在hsct患者中評價了通過使用基于補骨脂素(氨托沙林)-uva的光化學處理(intercept^tmbloodsystem,ceruscorp.,concord,ca)進行病原體滅活，但不使用γ照射或白細胞過濾步驟使白細胞滅活或除去白細胞的額外處理制備的血小板。具體地說，使用暗黃覆蓋層法，采用用于血液空白的標準暗黃覆蓋層法和如制造商推薦的intercept病原體滅活將intercept-處理的血小板產(chǎn)品(命名為處理的血小板)制備成5種abo匹配的、無白細胞過濾的血小板成分在血小板添加劑溶液(pas)中的集合物。將血小板單位施用于進行自體hsct或相同abo血型異體hsct的患者。進行自體hsct或相同abo血型異體hsct的額外患者組接受作為對照的通過prp方法制備的常規(guī)γ照射的血小板(命名為對照血小板)。在本研究中，每位患者可以接受至多5個單位的處理的或?qū)φ昭“?。使用處理的血小板單位?3位患者中進行總計36從輸注，并且使用對照血小板單位在31位患者中進行88次輸注，且患者分布如下表2中所示。

表2.患者和移植物特征

用于血小板輸注的初始效能終點為1小時校正計數(shù)增加(cci)，且初始安全性終點為經(jīng)歷處理的血小板輸注后的不良反應的患者比例。如下表3中所示，輸注intercept處理的血小板實現(xiàn)了足夠的血小板計數(shù)增值。重要地，在本研究期間使用處理的血小板未觀察到白細胞相關的輸血并發(fā)癥。對照組中的3位患者患有并發(fā)癥，1位在hsct后具有頑固性疾病，1位具有出血性膀胱炎，且1位具有cmv復活，隨后是移植物失效、腸gvhd和移植后淋巴組織增生性疾病。

表3.血小板(plt)計數(shù)(x10⁹/l)和cci的平均值

*3次對照血小板輸注導致輸注后血小板計數(shù)低于輸注前血小板計數(shù)。

在進一步招募后對經(jīng)處理的血小板組中更多受試者采集來自上述研究的額外數(shù)據(jù)。在進行本分析時，使用處理的血小板單位在28位患者中進行總計60次輸注，并且對于該組以及較早招募的對照組的患者分布如下表4中所示。

表4.患者和移植物特征

對于初始效能終點，輸注intercept處理的血小板足夠的血小板計數(shù)的1小時校正計數(shù)增加(cci)，其中處理組的平均值對照組，如下表5中所示。對于經(jīng)歷輸注處理的血小板后不良反應的患者比例的初始安全性終點，在本研究期間未觀察到白細胞相關的輸血并發(fā)癥。

表5.血小板(plt)計數(shù)(x10⁹/l)和cci的平均值

*3次對照血小板輸注導致輸注后血小板計數(shù)低于輸注前血小板計數(shù)。

將本申請引述的全部參考文獻包括出版物、專利申請和專利并入本申請參考，其引用程度與將每篇參考文獻各自和特別地并入和以其完整的形式在本申請中舉出相同。

將術語“一種或一個(a)”和“一種或一個(an)”和“所述(the)”和類似指示(尤其是在如下權利要求的上下文中)的應用解釋為涵蓋單數(shù)和復數(shù)，本申請另有指示或上下文中有明確相反指示的除外。將術語“包含”、“具有”、“包括”和“含有”解釋為開放式術語(即是指"包括，但不限于")，另有注解的除外。無論開放式術語是用于描述特征還是要素，特別關注的是在不脫離本公開內(nèi)容精神和范圍的情況下，封閉式術語可以用于替代開放式術語。本申請數(shù)值范圍的描述僅預期用作分別涉及落入該范圍內(nèi)的每個單獨的值的簡寫方法，且將每個單獨的值并入本說明書，如同將它們在本申請中各自引述一樣。本申請中所述的所有方法均可以按照任意適合的順序進行，本申請另有指示或上下文中有相反指示的除外。本申請?zhí)峁┑娜我夂退袑嵤├蚴纠哉Z言(例如，“例如”)的應用僅預期是為了更好地闡明本說明書，而不是對其范圍做出限定，另有要求的除外。不應當將本說明書中的語言解釋為表示任意未請求的要素對于本申請公開的組合物和方法的實施是必不可少的。

本申請描述了優(yōu)選的實施方案。那些優(yōu)選實施方案的變化形式在閱讀上述描述時對于本領域技術人員而言顯而易見。預期如果適合，本領域技術人員能夠使用這類變化形式并且在非本申請?zhí)貏e描述的情況下實施本申請公開的組合物和方法。因此，本申請公開的組合物和方法包括到此為止適用法律允許的待批權利要求中所述的所有變型和等效方案。此外，本說明書中涵蓋其所有可能變化形式中的實施要素的任意組合，本申請另有指示或上下文中有明確相反指示的除外。