本實(shí)用新型屬于生物醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種在外科手術(shù)中用于修復(fù)或再生受損硬腦或脊膜組織的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物。更確切來(lái)講，本實(shí)用新型涉及一種由多孔材料制成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物。

背景技術(shù)：

人的大腦和脊髓被硬腦/脊膜(以下統(tǒng)稱硬腦或脊膜)覆蓋，其完整性對(duì)中樞神經(jīng)的正常工作至關(guān)重要。如圖1所示為人腦結(jié)構(gòu)示意圖。硬腦或脊膜由三層相互重疊的組織構(gòu)成，從外到內(nèi)分別是：硬腦膜，蛛網(wǎng)膜和軟腦膜。硬腦或脊膜是指顱骨和大腦之間，以及脊柱和脊髓之間的一層硬膜。當(dāng)人的硬腦或脊膜的完整性遭到蓄意或意外損壞時(shí)，如果硬腦或脊膜沒有被及時(shí)修復(fù)，后果將非常嚴(yán)重。

臨床上，創(chuàng)傷、炎癥、腫瘤手術(shù)和先天缺陷都可能導(dǎo)致硬腦或脊膜受損。神經(jīng)外科手術(shù)對(duì)硬腦或脊膜縫合不完整會(huì)導(dǎo)致腦脊液滲漏、感染、腦膜炎和癲癇等并發(fā)癥。硬腦或脊膜缺損還會(huì)引起腦疝、神經(jīng)組織與其上覆組織粘連、假性腦膜膨出、皮質(zhì)疤痕、腦脊液漏、以及可能威脅腦部薄壁組織的傷口感染等各種不可預(yù)料的后果。因此，修復(fù)硬腦或脊膜的有效方法有著巨大的臨床需求。過去數(shù)十年間，多種硬腦或脊膜替代物(植入物)被開發(fā)出來(lái)并應(yīng)用于臨床。

硬腦或脊膜成形術(shù)是一種在硬腦或脊膜上進(jìn)行的外科整形或重建手術(shù)。修復(fù)硬腦或脊膜缺損需要一種硬腦或脊膜植入物(通常指硬腦或脊膜補(bǔ)片)，例如外科手術(shù)(如腫瘤切除)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的硬腦或脊膜大面積缺損。此外，Arnold Chiari畸形、脊膜膨出、脊柱變形等先天缺陷也需硬腦或脊膜成形術(shù)進(jìn)行治療。

目前，修補(bǔ)受損硬腦或脊膜主要關(guān)注的是可植入和/或可吸收的硬腦或脊膜植入物，它被移植到硬腦或脊膜受損部位，可取代和/或再生受損組織。硬腦或脊膜植入物在臨床上既被用于再生神經(jīng)外科手術(shù)后引起的硬腦或脊膜缺損，也被用于防止腦脊液外溢和組織粘連。

硬腦或脊膜植入物通常由以下幾種材料制成：(1)自體或同種異體移植物； (2)合成纖維材料，例如不可降解的膨體聚四氟乙烯(Gore-Tex)或可降解的乳酸/羥基乙酸共聚體(Vicryl)；(3)生物材料，例如來(lái)自牛/豬等動(dòng)物組織的膠原。

目前的硬腦或脊膜植入物存在不少問題。首先，自體和同種異體移植物供體十分有限。闊筋膜和帽狀骨膜組織是臨床上修復(fù)硬腦或脊膜缺損常用的自體材料。而取自凍干尸體的硬腦或脊膜移植物則可能引起庫(kù)賈氏病(CJD)。由于CJD的傳播風(fēng)險(xiǎn)，尸體硬腦或脊膜產(chǎn)品已被禁用。不可降解的人工合成材料屬于生物惰性材料，不能與組織良好結(jié)合；而可降解的人工合成材料通常會(huì)產(chǎn)生酸性副產(chǎn)物，可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。此外，可降解材料的降解速率難以控制，存在弊端。由于局部組織反應(yīng)、疤痕過度形成、腦脊膜炎癥或出血風(fēng)險(xiǎn)等原因，不可降解和可降解人工合成材料在臨床上都已被拒絕使用。取自豬腸下層粘膜及牛心包的生物材料也被用于制備硬腦或脊膜植入物。然而，這種異種材料不能被再吸收，因此可能導(dǎo)致感染和免疫排斥等并發(fā)癥。取自牛肌腱的可降解膠原基質(zhì)材料也存在一定的問題，例如降解速率難以控制、機(jī)械性能低以及必須使用縫線等弊端。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述問題，本實(shí)用新型的目的在于提供一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物，該硬腦或脊膜植入物既能促進(jìn)硬腦或脊膜再生，又能促進(jìn)與骨組織的結(jié)合，其中間層還能防止腦脊液外溢，尤其是在使用縫線和不適用縫線的情況下都能適應(yīng)該植入物。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本實(shí)用新型提供一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物，包括一第一多孔層，由合成的非膠原聚合物和骨傳導(dǎo)材料組成；一第二多孔層，由合成的非膠原聚合物和膠原組成；一位于第一多孔層和第二多孔層之間的中間層，其孔隙率低于第一多孔層和第二多孔層，或無(wú)孔；植入物植入患者硬腦或脊膜缺損部位時(shí)，該第一多孔層與骨組織貼合，該第二多孔層與硬腦或脊膜貼合；植入物的骨傳導(dǎo)材料促進(jìn)骨組織長(zhǎng)入第一多孔層，膠原促進(jìn)硬腦或脊膜組織在第二多孔層的修復(fù)與再生；中間層減少或防止腦脊液從第二多孔層和硬腦或脊膜溢出。

當(dāng)該復(fù)合型硬腦或脊膜植入物植入患者硬腦或脊膜缺損部位時(shí)，第一多孔層與骨組織貼合，第一多孔層的多孔結(jié)構(gòu)有助于植入后材料與骨組織結(jié)合，其中的骨傳導(dǎo)材料促進(jìn)骨組織長(zhǎng)入第一多孔層；第二多孔層與硬腦或脊膜貼合，第二多孔層的多孔結(jié)構(gòu)有助于植入后材料與硬腦或脊膜結(jié)合，其中的膠原促進(jìn)硬腦或脊膜組織的修復(fù)與再生；中間層無(wú)孔或低孔隙率的材料則減少或防止腦脊液從第二多孔層和硬腦或脊膜溢出。

優(yōu)選地，所述合成的非膠原聚合物為聚芳醚酮(PEAK)、聚乙烯(PE)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、膨體聚四氟乙烯(ePTFE)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)或聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)。

更優(yōu)選地，聚芳醚酮(PEAK)為聚醚醚酮(PEEK)或聚醚酮酮(PEKK)。所述聚乙烯(PE)為超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。所述膠原取自?；蜇i的組織。

所述第一多孔層由含非膠原聚合物的纖維構(gòu)成，纖維包含帶有骨傳導(dǎo)材料的涂層。

所述第二多孔層由含非膠原聚合物的纖維構(gòu)成，纖維包含帶有膠原的涂層。

優(yōu)選地，所述合成的非膠原聚合物為聚醚酮酮(PEKK)或超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。

優(yōu)選地，所述第一多孔層和所述第二多孔層的孔隙率為20-90％；更優(yōu)選地，所述孔隙率為30-80％；更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述孔隙率為40-70％。

優(yōu)選地，所述第一多孔層和所述第二多孔層的孔徑為10-1000微米；更優(yōu)選地，所述孔徑為20-800微米；更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述孔徑為50-500微米。

優(yōu)選地，所述中間層的孔隙率為0-10％。

優(yōu)選地，所述骨傳導(dǎo)材料包括類骨磷灰石材料或磷酸鈣材料。

優(yōu)選地，所述中間層的非膠原聚合物在第一多孔層與中間層的界面處滲透入第一多孔層的孔隙。

優(yōu)選地，所述中間層的非膠原聚合物在第二多孔層與中間層的界面處滲透入第二多孔層的孔隙。

上述復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的制備方法，包括以下步驟：

將第一多孔聚合物層與第三聚合物層的一面緊密結(jié)合；

將第二多孔聚合物層與第三聚合物層的另一面緊密結(jié)合；

該第三聚合物層為無(wú)孔或其孔隙率足夠低，從而防止腦脊液外溢；和

將第一多孔聚合物層浸漬骨傳導(dǎo)材料，第二多孔聚合物層浸漬膠原材料。

其中，所述第一多孔聚合物層與所述第三聚合物層結(jié)合的方法為：加熱所述第一多孔聚合物層或所述第三聚合物層，并向所述第一多孔聚合物層和所述第三聚合物層施加壓力，從而使第三聚合物層的聚合物材料滲透入第一多孔聚合物層的孔隙中。

其中，所述第二多孔聚合物層與所述第三聚合物層結(jié)合的方法為：加熱所述第二多孔聚合物層或所述第三聚合物層，并向所述第二多孔聚合物層和所述第三聚合物層施加壓力，從而使第三聚合物層的聚合物材料滲透入第二多孔聚合物層的孔隙中。

其中，所述第二多孔聚合物層浸漬有膠原溶液或分散液。

具體方法為：將所述第二多孔聚合物層浸漬于膠原溶液或分散液，然后使用真空烘箱干燥所述第二多孔聚合物層。

優(yōu)選地，所述膠原溶液的膠原含量為0.01-5wt％。

其中，所述第一多孔聚合物層浸漬有含鈣離子和磷酸根離子的溶液。

具體方法為：將第一多孔聚合物層浸泡于含鈣鹽和磷酸鹽的溶液，或者先后使用鈣鹽溶液和磷酸鹽溶液浸泡。

其中，所述鈣鹽為氯化鈣、氟化鈣、氮化鈣中的一種或多種的組合。

優(yōu)選地，所述鈣鹽溶液的濃度以鈣離子計(jì)為0.001-1mol/L。

優(yōu)選地，所述磷酸鹽溶液的濃度以磷酸根計(jì)為0.001-1mol/L。

本實(shí)用新型另提供一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物作為制備治療硬腦脊膜缺損的產(chǎn)品的應(yīng)用。

本實(shí)用新型提供的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物在患者硬腦或脊膜缺損處植入復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的方法：

在患者腦部硬腦或脊膜缺損處植入復(fù)合型硬腦或脊膜植入物；

硬腦或脊膜缺損部位與含有合成的非膠原聚合物和膠原的植入物的底部多孔層接觸，膠原促進(jìn)硬腦或脊膜的修復(fù)和底部多孔層內(nèi)組織再生；

骨組織與含有合成的非膠原聚合物和骨傳導(dǎo)磷酸鈣材料的植入物的頂部多孔層接觸，促進(jìn)骨組織生長(zhǎng)入頂部多孔層，使頂部多孔層和顱骨組織結(jié)合為一體，和

介于頂部和底部多孔層之間的含有合成的非膠原聚合物的中間層用于防止腦脊液外溢。

其中，植入物大小適于植入位點(diǎn)。

其中，膠原促進(jìn)成纖維細(xì)胞活動(dòng)并作為儲(chǔ)存新膠原的細(xì)胞支架。

植入手術(shù)使用或不使用縫線均可將植入物固定于患處。

再生的骨組織或骨傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)的厚度可達(dá)到1mm或以上。

硬腦或脊膜成形術(shù)是指在硬腦或脊膜上使用硬腦或脊膜植入物修復(fù)硬腦或脊膜缺損的外科整形或重建手術(shù)。硬腦或脊膜植入物可以是一層薄膜，尺寸剛好覆蓋硬腦或脊膜缺損部位。通過開顱手術(shù)將硬腦或脊膜植入物固定在硬腦或脊膜缺損部位。硬腦或脊膜植入物的目的在于修復(fù)受損組織，或再生新的組織，或兩者皆有。

目前，修復(fù)受損硬腦或脊膜主要關(guān)注的是可植入和/或可吸收的硬腦或脊膜替代物。硬腦或脊膜植入物在臨床上既被用于防止神經(jīng)外科手術(shù)后的腦脊液外溢、組織粘連，又被用于再生受損硬腦或脊膜。

硬腦或脊膜植入物有以下幾點(diǎn)重要特征：(1)硬腦或脊膜植入物必須能防止腦脊液外溢。腦脊液是指大腦和脊髓中一種清澈的無(wú)色體液。腦脊液充盈整個(gè)大腦和脊柱內(nèi)外的蛛網(wǎng)膜下腔(在蛛網(wǎng)膜和軟腦膜之間的孔隙)和腦室系統(tǒng)。 (2)硬腦或脊膜植入物必須具備耐久性、堅(jiān)固性和柔韌性。耐久性是指在術(shù)前術(shù)后都能有效承受磨損、壓力及各種操作。柔韌性或靈活性同樣重要，因?yàn)橹踩胛镯氻槕?yīng)植入物-硬腦膜界面和植入物-顱骨界面的組織表面。(3)硬腦或脊膜植入物還應(yīng)在硬腦膜面和顱骨面與組織良好結(jié)合。在硬腦膜面，良好結(jié)合包含了通過膠原在植入物內(nèi)外生長(zhǎng)從而促進(jìn)組織再生；在顱骨面，植入物應(yīng)促進(jìn)骨組織在植入物內(nèi)生長(zhǎng)。(4)若植入物能隨著組織再生而逐漸降解更佳。(5) 硬腦或脊膜植入物應(yīng)據(jù)有良好的生物相容性，例如低感染風(fēng)險(xiǎn)、無(wú)免疫反應(yīng)、無(wú)異物反應(yīng)。(6)硬腦或脊膜植入物在外科手術(shù)操作中應(yīng)具有多適應(yīng)性。尤其是在使用縫線和不適用縫線的情況下都能適應(yīng)。

本實(shí)用新型涉及的一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物具有以上部分或全部?jī)?yōu)勢(shì)。尤其是本實(shí)用新型包括了一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物，其與顱骨相鄰的多孔材料含有骨傳導(dǎo)支架能促進(jìn)骨組織在植入物內(nèi)長(zhǎng)入，其與硬腦或脊膜相鄰的多孔材料含有能促進(jìn)膠原再生的支架，其中間層能防止腦脊液外溢。骨傳導(dǎo)作用是指骨組織在某一表面生長(zhǎng)，例如，在多孔材料的孔隙內(nèi)表面生長(zhǎng)。

本實(shí)用新型的有益效果在于：

本實(shí)用新型提供一種復(fù)合型硬腦或脊膜植入物，該復(fù)合型硬腦或脊膜植入物既能促進(jìn)硬腦或脊膜再生，又能促進(jìn)與骨組織的結(jié)合，并且還可以防止腦脊液外溢，尤其是在使用縫線和不適用縫線的情況下都能適應(yīng)。

附圖說(shuō)明

圖1為人腦結(jié)構(gòu)示意圖。

圖2為本實(shí)用新型提供的植入顱骨與硬腦膜之間的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物截面透視示意圖。

圖3為圖2所述的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物截面的放大示意圖，展示了植入物相鄰兩層材料的界面層。

具體實(shí)施方式

本實(shí)用新型提供一種可植入的硬腦或脊膜植入物，包含三層材料，其第一多孔層由合成的非膠原聚合物和骨傳導(dǎo)材料組成，其第二多孔層由合成的非膠原聚合物和膠原組成，第一多孔層和第二多孔層之間有一中間層。硬腦或脊膜植入物可以是薄膜也可以是薄片的形態(tài)，多層材料結(jié)合在一起構(gòu)成全部或者部分薄膜或者薄片的厚度。

中間層是非多孔結(jié)構(gòu)，或者其孔隙率低于第一多孔層和第二多孔層。在患者硬腦或脊膜缺損部位進(jìn)行植入手術(shù)時(shí)，第一多孔層與骨組織接觸或相鄰，第二多孔層與硬腦或脊膜接觸或相鄰。

圖2是本實(shí)用新型提供的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物截面透視示意圖，其中截面100包括第一多孔層102，第二多孔層104，中間層106。植入后，第一多孔層102的上表面108與顱骨接觸，而第二多孔層104的下表面(圖中未顯示) 與硬腦或脊膜接觸。第一多孔層102由含合成的非膠原聚合物的纖維103構(gòu)成，第二多孔層104由含合成的非膠原聚合物的纖維105構(gòu)成。纖維103表面為骨傳導(dǎo)材料涂層，而纖維105表面為膠原涂層。中間層106為非多孔的合成的非膠原聚合物材料。

第一多孔層102厚度為T1，第二多孔層104厚度為T2，中間層106厚度為T3。T1為0.05-3mm，優(yōu)選為0.05-1mm，1-1.5mm，1.5-2mm，2-2.5mm，或 2.5-3mm。T2為0.05-3mm，優(yōu)選為0.05-0.5mm，0.5-1mm，1-2mm，或2-3mm。 T3為0.001-1mm，優(yōu)選為0.001-0.01mm，0.01-0.1mm，0.1-0.5mm，或0.5-1mm。

合成的非膠原聚合物占了第一多孔層和第二多孔層的大部分重量和體積。合成的非膠原聚合物可以被當(dāng)作基質(zhì)，而膠原或礦物可以在相應(yīng)多孔層的合成的非膠原聚合物中分散或分布。第二多孔層的膠原重量比例可以是0.1-50％，優(yōu)選為0.1-1％，1-5％，5-10％，10-20％，20-30％，30-40％，或40-50％。

礦物促進(jìn)骨組織在第一多孔層孔隙內(nèi)生長(zhǎng)，膠原促進(jìn)硬腦或脊膜在第二多孔層孔隙內(nèi)修復(fù)與再生。中間層減少或防止腦脊液從第二多孔層或硬腦或脊膜外溢。中間層也可以有一定的孔隙，但是孔隙率必須足夠低以防止腦脊液外溢。

人工合成聚合物是指人工制備的聚合物材料，包括熱塑性塑料，熱固性塑料和彈性體等。熱塑性塑料指在一定溫度下，例如玻璃化溫度(Tg)，可以具備柔韌性或可塑性，而冷卻后可以固化。熱固性聚合物是指預(yù)聚物材料在輻照或加熱到一定溫度后，固化變硬，且這種變化是不可逆的。彈性體是指具有黏彈性的聚合物，也就是指具有黏性和彈性、分子力非常弱的聚合物，與其他材料比較，通常楊氏模量低，破壞應(yīng)變力高。

在部分實(shí)施例中，合成的非膠原聚合物是聚芳醚酮，指亞苯基環(huán)通過氧橋 (醚鍵)和羰基(酮)連接而成的一類塑料。聚芳醚酮聚合物包括聚醚醚酮，聚醚酮酮，聚醚醚酮酮和聚醚酮醚酮酮。

聚醚醚酮是半結(jié)晶型的熱塑性聚合物，耐高溫、抗腐蝕、機(jī)械性能好。聚醚醚酮的楊氏模量為3-4GPa，抗張強(qiáng)度90-100MPa。玻璃化溫度(Tg's)和熔解溫度(Tm's)如表1所示。聚醚酮酮的玻璃化溫度(Tg)為162℃。

在部分實(shí)施例中，合成的非膠原聚合物是不含氟的聚合物。

在其他實(shí)施例中，合成的非膠原聚合物是聚乙烯，超高分子量聚乙烯(例如：)，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，聚甲基丙烯酸甲酯，及膨體聚四氟乙烯。

表1.部分適合的聚合物材料的玻璃化溫度和熔解溫度

合成的非膠原聚合物也可以是生物穩(wěn)定聚合物，例如聚芳醚酮或聚乙烯。在后面的實(shí)施例中，合成的非膠原聚合物則是生物降解聚合物，包括但不局限于：聚乳酸、左旋聚乳酸、左右旋混合聚乳酸、聚乙酸醇、聚乳酸-羥基乙酸共聚物。生物降解聚合物是指在接觸體液后能發(fā)生水解反應(yīng)或酶促降解反應(yīng)，或兩者反應(yīng)皆有的聚合物。在此專利說(shuō)明書中，生物降解聚合物與生物可吸收、可生物在吸收、可生物消化為同義詞。而生物穩(wěn)定聚合物是不能生物降解的聚合物。

礦物成分可以是生物活性磷酸鈣化合物，例如類骨磷灰石材料。磷酸鈣材料包括但不局限于：磷酸一鈣((Ca(H₂PO₄)₂)、二元磷酸鈣(含水或不含水) (CaHPO₄.2H₂O或CaHPO₄)、磷酸三鈣(三元磷酸鈣或磷酸三鈣)(Ca₃(PO₄)₂)、羥基磷灰石(Ca₅(PO₄)₃(OH))、磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH,F,Cl,Br)₂O)、磷酸八鈣(Ca₈H₂(PO₄)₆.5H₂O)、雙相磷酸鈣(磷酸三鈣和羥基磷灰石的雙相復(fù)合物)、磷酸四鈣(Ca₄(PO₄)₂O)、無(wú)定形磷酸鈣，或以上化合物的組合。

膠原可以取自動(dòng)物體內(nèi)多種結(jié)締組織細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)蛋白。例如，豬或牛組織中提取的膠原。

膠原蛋白是三鏈螺旋蛋白，通常由兩條相同的鏈(α1)和另一條化學(xué)組分稍微不同的鏈(α2)組成。膠原的氨基酸組分是非典型的蛋白組分，尤其是其高含量的羥基脯氨酸成分。蛋白的氨基酸序列最常見的模體是甘氨酸-脯氨酸-X 和甘氨酸-X-羥基脯氨酸，其中X是甘氨酸，脯氨酸或羥基脯氨酸之外的任何氨基酸。

在部分實(shí)施例中，第一多孔層，第二多孔層或上下兩層皆由合成的非膠原聚合物構(gòu)成的纖維或紗線制成的織物層組成?？椢飳油ㄟ^使用不同的方法編織紗線或纖維制成，例如經(jīng)緯編，編結(jié)，編辮和電紡等。電紡是一種纖維制備方法，使用電在聚合物溶液中拔出帶電的纖維，或者將聚合物熔解到直徑約10納米的纖維。電紡具有電霧化和傳統(tǒng)的干紡纖維的特點(diǎn)。

醫(yī)用織物層可以向美國(guó)北卡羅來(lái)納州的Atex Technologies公司購(gòu)買?？椢飳拥亩嗫捉Y(jié)構(gòu)源于織物纖維間的孔隙，孔的結(jié)構(gòu)可以是開孔結(jié)構(gòu)。

經(jīng)緯編是指使用兩條紗線成直角交織構(gòu)成的織物。經(jīng)緯編包括橫向的經(jīng)線和橫向的緯線。經(jīng)緯線可以是相同尺寸的同種纖維，也可以是不通類型和尺寸的纖維。

編結(jié)是指使用一根或幾根紗線結(jié)成一系列的環(huán)而構(gòu)成織物。編辮是由三股或更多股纖維或紗線相互交織構(gòu)成復(fù)雜的結(jié)構(gòu)或花紋。編辮通常長(zhǎng)而細(xì)，使用 Z字型辮法相互重疊編織，每股細(xì)線功能上相同。

織物層也可以是無(wú)紡布，廣義上定義為通過力學(xué)、熱學(xué)、化學(xué)方式纏結(jié)纖維或細(xì)線制成的面料或者網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。無(wú)紡布可以是平整的多孔面料，通過單獨(dú)的纖維直接制成，或者通過熔融的塑料或塑料薄膜制成。無(wú)紡布可由定向的或隨機(jī)的纖維構(gòu)成。

多層織物層可以通過相互結(jié)合獲得理想的強(qiáng)度、延伸率和其他機(jī)械性能?？赏ㄟ^對(duì)纖維的不同直徑、密度、方向，以及額外的機(jī)械加工實(shí)現(xiàn)對(duì)孔隙率的控制。

在部分實(shí)施例中，第一多孔層含有礦物，沒有膠原?；蛘?，第一多孔層同時(shí)含有礦物和膠原。

礦物可浸漬入頂部織物層中，在纖維的表面形成礦物涂層。礦物可均勻地浸入頂部多孔層達(dá)一定厚度。

膠原可浸入底部織物層，或者底部和頂部織物層。使用上述類似的方法，在纖維表面形成膠原涂層。礦物可均勻地浸入底部織物層達(dá)一定厚度。當(dāng)頂部織物層包含礦物和膠原時(shí)，礦物涂層可覆蓋膠原涂層，膠原涂層也可覆蓋礦物涂層，或者形成兩者均勻或不均勻混合的涂層。

在其他的實(shí)施例中，第一多孔層、第二多孔層或兩者皆為含有孔隙、通道或兩者都有的多孔聚合物泡沫?？梢酝ㄟ^在聚合物液體或固體中捕獲氣體制備聚合物泡沫。例如，可以在超臨界溫度和壓力下，利用混合致孔劑填充物合成、擠出，隨后經(jīng)水提取出多孔聚醚醚酮。多孔的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以是開孔結(jié)構(gòu)，通過孔隙相互連接。

礦物或膠原可以浸漬到聚合物泡沫層。在部分實(shí)施例中，礦物或膠原可覆于孔的內(nèi)壁，從而部分填充聚合物泡沫的孔隙。在部分實(shí)施例中，第一多孔層的聚合物泡沫可包含膠原和礦物。膠原涂層可覆蓋礦物，礦物涂層也可覆蓋膠原，或者形成兩者均勻或不均勻混合的涂層。

或者，礦物、膠原，或兩者皆與構(gòu)成聚合物泡沫的合成的非膠原聚合物全面混合。甚至在聚合物泡沫形成之前或形成時(shí)，礦物或膠原就可以與合成的非膠原聚合物混合。例如，合成的非膠原聚合物和膠原的混合物，或合成的非膠原聚合物與礦物的混合物可通過熔融混煉或溶液沉淀的方式制備。泡沫的孔隙可在制備過程中或之后形成。

復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的中間層可也是一層薄片或薄膜，其孔隙率非常低或者無(wú)孔。薄片或薄膜可以通過熔融混煉的方法制備，例如擠出成型或注射成型法。或者，中間層是孔隙率非常低的織物層，例如，織物層由緊密編織的纖維構(gòu)成。薄片或薄膜也可以不通過編織制成，例如無(wú)紡纖維。

第一多孔層和第二多孔層都有多孔網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)?？紫犊杀椴颊麄€(gè)多孔層。第一多孔層或第二多孔層的孔隙率為20-90％，優(yōu)選為30-80％，更優(yōu)選為40-70％，平均孔徑為10-1000微米，優(yōu)選為50-800微米，更優(yōu)選為50-500微米。中間層可以是無(wú)孔結(jié)構(gòu)，或其空隙率極低，低于10％，如0.01-0.1％，0.01％-1％，或 1-10％。

治療患者硬腦或脊膜缺損方法的實(shí)施例包括在患者硬腦或脊膜缺損部位植入硬腦或脊膜植入物。在植入之前，需移除硬腦或脊膜缺損周圍一定比例的顱骨組織，使缺損部位暴露出來(lái)。植入物覆蓋硬腦或脊膜缺損部位，植入物適于患處周圍的組織。合成的非膠原聚合物和膠原構(gòu)成的第二多孔層與硬腦或脊膜組織接觸，固定植入物可以使用或不使用縫線。

植入物被固定后，可用顱骨組織將其覆蓋。顱骨組織與含有合成的非膠原聚合物與骨傳導(dǎo)磷酸鈣材料構(gòu)成的第一多孔層接觸。

第二多孔層的膠原成分有助于硬腦或脊膜的修復(fù)與組織再生。膠原通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞活動(dòng)修復(fù)與再生硬腦或脊膜組織，充當(dāng)細(xì)胞支架在孔隙中存儲(chǔ)新的膠原。骨傳導(dǎo)磷酸鈣材料誘發(fā)骨組織在第一多孔層的孔隙內(nèi)生長(zhǎng)，并將第一多孔層與顱骨組織緊密結(jié)合。第一多孔層與第二多孔層之間的中間層同樣也是人工非膠原聚合物，能防止腦脊液從患處外溢。

復(fù)合型硬腦或脊膜植入物實(shí)施例中應(yīng)首先制備包括頂部多孔層、中間層和底部多孔層的復(fù)合型結(jié)構(gòu)，再將材料如以上描述中的操作方法浸漬礦物和膠原。

復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的制備方法有多個(gè)實(shí)施例，包括將第一多孔聚合物層與第三聚合物層的一面緊密結(jié)合，將第二多孔聚合物層與第三聚合物層的另一面緊密結(jié)合。第一多孔聚合物層位于植入物的頂層，第二多孔聚合物層位于植入物的底層。

第三聚合物層可以是無(wú)孔的或其孔隙率足夠低，從而防止腦脊液外溢。制備方法進(jìn)一步包括將將第一多孔聚合物層浸漬骨傳導(dǎo)材料，第二多孔聚合物層浸漬膠原材料。

在部分實(shí)施例中，結(jié)合可使用熱壓的方法。例如，將第一多孔聚合物層與第三聚合物層結(jié)合，包括加熱第一多孔聚合物層或第三聚合物層，并向第一多孔聚合物層和第三聚合物層施加壓力，從而使第三聚合物層的聚合物材料滲透入第一多孔聚合物層的孔隙中。使用類似的方法，將第二多孔聚合物層與第三聚合物層結(jié)合，包括加熱第二多孔聚合物層或第三聚合物層，并向第二多孔聚合物層和第三聚合物層施加壓力，從而使第三聚合物層的聚合物材料滲透入第二多孔聚合物層的孔隙中。使得第三聚合物層與第一和第二多孔聚合物層之間各形成一個(gè)聚合物相互滲透的界面。

圖3是圖2中復(fù)合型硬腦或脊膜植入物截面100的放大示意圖，展示了植入物相鄰兩層材料的界面層。圖3中，第一多孔層102的上表面108緊貼顱骨，第二多孔層104的下表面110緊貼硬腦或脊膜，中間層是106。第一多孔層102 包括界面層或界面區(qū)域102a，第二多孔層包括界面層或界面區(qū)域104a，中間層 106的聚合物材料分別分散于纖維103和105周圍。第一多孔層102和第二多孔層104多孔層的外表面或區(qū)域并無(wú)聚合物材料。第一多孔層102厚度T1包括 102a的厚度T1a和外界面層的厚度T1b；第二多孔層104厚度T2包括104a的厚度T2b和外界面層T2b。

第二多孔層可將所述第二多孔聚合物層浸漬于膠原溶液或分散液，然后使用真空烘箱干燥所述第二多孔聚合物層獲得。浸漬是指將聚合物結(jié)構(gòu)充分浸泡膠原溶液，使多孔層的表面形成膠原和礦物涂層?；蛘撸粚⒌诙嗫讓咏萦谀z原溶液或分散液，使其表面形成膠原涂層。膠原溶液的膠原含量為0.01-5 wt％，0.05-2wt％，0.1-1wt％，或2-10％。

第一多孔層可使用鈣鹽和磷酸鹽溶液浸漬第一多孔聚合物層獲得。第一多孔聚合物層的浸漬可使用含有鈣和磷酸鹽溶液浸泡?；蛘呦群笫褂煤}鹽的溶液和磷酸鹽溶液浸泡或沖洗。在暴露于25-110℃的溫度時(shí)或之后，烘烤復(fù)合結(jié)構(gòu)。鈣鹽為氯化鈣、氟化鈣、氮化鈣或以上化合物的組合。磷酸鹽為磷酸銨或磷酸。

鈣鹽的濃度為0.001-1mol/L，0.001-0.05mol/L或0.002-0.01mol/L。磷酸鹽的濃度為0.001-1mol/L，0.001-0.05mol/L或0.001-0.01mol/L。

除非特別說(shuō)明，以下詞匯的定義皆如下所示：

所有數(shù)量值都是“約數(shù)”，無(wú)論是否明示?！凹s數(shù)”是指大約的數(shù)值，也就是專業(yè)人員認(rèn)為與目標(biāo)值等同的數(shù)值(例如：功能或結(jié)果等同)。在許多情況下，“約數(shù)”表示四舍五入得到的與目標(biāo)值最接近的值。

“約數(shù)”也可指在某一數(shù)量值上下，包括：±1％，±5％，±10％，±20％。例如：約10mm(±10％)指10mm，從9mm到11mm，從9mm到10mm，或從10 mm到11mm。

具體數(shù)據(jù)區(qū)間包括了數(shù)據(jù)范圍兩端及區(qū)間內(nèi)的所有值。

雖然披露了屬于不同的部件、特征和/或規(guī)格適當(dāng)?shù)木S度、區(qū)間和/或值，但是專業(yè)人員能在上下文的提示下判斷所需的維度、區(qū)間和/或值與披露的值是否有所偏差。

在本文及權(quán)利要求書中使用“或”通常包含了“和、或”兩層含義，除非特別指出。

實(shí)施例1

一種由三層聚醚酮酮材料構(gòu)成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物：第一多孔層的聚醚酮酮織物表面有類骨磷灰石涂層，孔隙率為50％，厚度2mm；中間層的聚醚酮酮織物孔隙率為0，厚度0.5mm；第二多孔層的聚醚酮酮織物表面有I型膠原涂層，孔隙率50％，厚度1mm。

實(shí)施例2

一種由三層超高分子量聚乙烯材料構(gòu)成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物：第一多孔層是DSM公司的織物，其表面為類骨磷灰石涂層，孔隙率60％，厚度 2mm；中間層是超高分子量聚乙烯材料，孔隙率為0.1％，厚度0.5mm；第二多孔層是織物，其表面為I型膠原涂層，孔隙率60％，厚度1.5mm。

實(shí)施例3

一種由三層聚醚醚酮材料構(gòu)成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物：第一多孔層是聚醚醚酮織物，其表面為類骨磷灰石涂層，孔隙率50％，厚度1.5mm；中間層是聚醚醚酮材料，孔隙率為0.05％，厚度0.5mm；第二多孔層是聚醚醚酮材料，其表面為I 型膠原涂層，孔隙率50％，厚度1mm。

實(shí)施例4

一種由三層聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)材料構(gòu)成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物：第一多孔層是聚甲基丙烯酸甲酯織物，其表面為類骨磷灰石涂層，孔隙率30％，厚度2.5mm；中間層是聚甲基丙烯酸甲酯材料，孔隙率為0.01％，厚度0.1mm；第二多孔層是聚甲基丙烯酸甲酯織物，其表面為I型膠原涂層，孔隙率30％，厚度0.5mm。

實(shí)施例5

一種由三層聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)材料構(gòu)成的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物：第一多孔層是PET織物，其表面為類骨磷灰石涂層，孔隙率40％，厚度1.5mm；中間層是PET材料，孔隙率為0.08％，厚度0.5mm；第二多孔層是PET織物，其表面為I型膠原涂層，孔隙率40％，厚度0.5mm。

實(shí)施例6復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的制備方法

制備實(shí)施例3的聚醚醚酮(PEEK)硬腦或脊膜植入物的方法，包括以下步驟：

步驟1：電紡PEEK纖維制成PEEK織物；

步驟2：在上下兩層PEEK織物中間加入一層致密、低孔隙率的PEEK膜

步驟3：使用超聲焊接以上三層PEEK材料，確保中間的PEEK膜與上下兩層織物緊密結(jié)合；

步驟4：將以上緊密結(jié)合的三層PEEK材料浸入濃度為80wt％的硫酸溶液1 分鐘；

步驟5：將PEEK材料的一面浸泡于含有2.0mM的鈣離子和1.0mM的磷酸根離子溶液5天；

步驟6：將PEEK材料的另一面浸泡于含有5％的I型膠原的溶液1天；

步驟7：清洗、干燥、包裝，并使用環(huán)氧乙環(huán)消毒以上步驟制備的PEEK 材料即得。

實(shí)施例7復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的制備方法

制備實(shí)施例2的超高分子量聚乙烯(UHMWPE)材料的復(fù)合型硬腦或脊膜植入物的方法，包括以下步驟：

步驟1：購(gòu)買纖維編織的市售UHMWPE織物；

步驟2：在上下兩層UHMWPE織物中間加入一層致密、低孔隙率的 UHMWPE膜；

步驟3：使用90℃高溫結(jié)合以上三層UHMWPE材料，確保中間的UHMWPE 膜與上下兩層織物緊密結(jié)合；

步驟4：將以上緊密結(jié)合的三層UHMWPE材料浸泡于含有10M氫氧化鈉的溶液4小時(shí)；

步驟5：使用氧等離子體處理以上UHMWPE材料30分鐘；

步驟6：將UHMWPE材料的一面浸泡于含有2.0mM的鈣離子和1.0mM 的磷酸根離子溶液5天；

步驟7：將UHMWPE材料的另一面浸泡于含有5％的I型膠原的溶液1天；

步驟8：清洗、干燥、包裝，并使用環(huán)氧乙環(huán)消毒以上步奏制備的UHMWPE 材料既得。

本實(shí)用新型適用于多種變型、形態(tài)及規(guī)格，其示例已在圖中展示，并將在下文中詳細(xì)闡述。但是，其目的并不限于以上實(shí)施例所描述各個(gè)方面。相反，其目的涵蓋了本實(shí)用新型的精神及范疇內(nèi)所有變型、等同物及替代物。