本發(fā)明屬于中藥及制備技術(shù)領域，特別是涉及一種酒黃芩配方顆粒制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
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黃芩為唇形科植物黃芩Scutellaria baica1ensis Georgi的干燥根，性味苦、寒，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血安胎功效，為中醫(yī)藥常用藥物。目前，中國藥典僅收載有黃芩片和酒黃芩飲片。利用酒黃芩的多種功能如清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎等，可以用于多種功能的疾病的治療，如用于濕溫、暑溫，胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動不安方面的治療。
當前，黃芩的使用大多仍是以飲片的形式提供藥用，如《中華人民共和國藥典》即具體公開了黃芩或者酒黃芩飲片的炮制方法與要求，通常的黃芩片除去雜質(zhì)，置沸水中煮10-20分鐘，取出，悶透，切薄片，干燥；或蒸30分鐘左右，取出，切薄片干燥，即制得。如中國專利公告號為CN105311108A，《一種酒黃芩的炮制方法》，即是公開了酒黃芩的制備方法。其主要是將黃芩切成1-2毫米薄片，蒸制30分鐘左右，然后用微波干燥，再加黃酒悶潤數(shù)十分鐘，然后置于炒藥機中高溫炒制，加熱數(shù)分鐘，至黃芩表面為焦斑，取出攤涼，即為酒黃芩飲片。
但是，目前黃芩或者是酒黃芩還是以飲片的形式使用居多，而由于對黃芩飲片是以塊狀的形式使用，在使用，包裝，運輸，保藏及藥用功能范圍上，均存在一的局限性。而以黃芩顆粒制劑的制造使用還較少。因此，如何來提供一種經(jīng)濟高效藥用功能好的酒黃芩或者是黃芩顆粒制劑，是當前中醫(yī)藥工作或生產(chǎn)制造者的現(xiàn)實需要解決的問題。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
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本發(fā)明就是要提供一種酒黃芩配方顆粒制劑及其制備方法，其是以黃芩或酒黃芩及其飲片為原料，采用提取，蒸發(fā)濃縮等工藝，制備的酒黃芩配方顆粒制劑，藥用功效好，具清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎等效用，且攜帶，貯藏使用方便。
本發(fā)明公開一種酒黃芩配方顆粒制劑的制備方法，以酒黃芩、黃芩或其飲片為原料，采用水提取工藝，包括提取、濃縮、干燥、制粒，其具體方法如下，
1)、提取，制提取液，將酒黃芩和若干倍酒黃芩質(zhì)量的水置于提取裝置中，加熱，沸騰提取若干次，過濾器過濾，固液分離，合并濾液，得提取液，控制沸騰提取時間2-4小時；
2)、濃縮，制清膏，將提取液置于蒸發(fā)濃縮裝置中，加熱、蒸發(fā)減壓濃縮，控制蒸發(fā)減壓濃縮溫度為40-80℃，過濾，得濃縮液清膏，控制蒸發(fā)減壓濃縮的蒸汽壓力：≤0.09MPa；
3)、干燥，制干粉，將上步制得濃縮液清膏，經(jīng)噴霧干燥制酒黃芩干粉，控制噴霧干燥溫度為50-200℃；
4)、制粒，制酒黃芩配方顆粒，將酒黃芩干粉經(jīng)進一步的粉碎，過篩，制成干膏粉和輔料勻速混合，經(jīng)制粒裝置，干法制粒，即制得酒黃芩配方顆粒。
本發(fā)明優(yōu)選的，是1)步所述提取，制提取液，是分二次提取，一次提取是將所述酒黃芩和水置于提取裝置中，控制水加入量為酒黃芩質(zhì)量的9-11倍，控制加熱蒸汽壓力為0.10MPa-0.25Mpa，沸騰提取溫度為95-110℃，控制沸騰提取時間1-2小時，經(jīng)過濾器過濾得一次提取液；二次提取，是將經(jīng)一次提取后的酒黃芩加水重復上述一次提取操作，控制二次提取加水量為酒黃芩質(zhì)量的8-9倍，提取時間為0.5-1.2小時，經(jīng)過濾器過濾，得二次提取液，將一、二次提取液混合合并，即提取液。
優(yōu)選的，是2)步濃縮，制清膏，所述濃縮采用雙效真空減壓濃縮，控制一效真空減壓濃縮溫度為60-90℃，真空度：-0.06MPa～-0.08MPa；控制二效真空減壓濃縮溫度為45℃-60℃；真空度：-0.07MPa～-0.08MPa，濃縮液經(jīng)200-220目的過濾固液分離，得濃縮液清膏。
進一步的，是3)步所述干燥，制干粉，是將2)步的濃縮液清膏經(jīng)預熱后再直接進行噴霧干燥，控制預熱溫度為50℃～60℃；控制噴霧裝置的噴霧塔進風溫度為170℃～190℃；噴霧塔出風溫度：55℃～95℃；控制噴霧塔霧化器頻率：260Hz～270Hz；噴霧塔送料泵頻率：30Hz～35Hz。
進一步的，是所述過濾采用雙聯(lián)過濾器過濾，控制雙聯(lián)過濾器的目數(shù)為180-240目。
本發(fā)明優(yōu)選的，是控制濃縮液清膏的密度于60℃溫度下為1.10-1.15。
優(yōu)選的，是4)制粒，采用干法制粒，將酒黃芩干粉和輔料糊精適量混合，控制混合時間15-20分鐘，粉碎，過80-90目篩，得混合粉料，控制混合粉料中的水分含量為3.7～6.7Wt％，經(jīng)制粒裝置制得酒黃芩配方顆粒。
優(yōu)選的，是所述干燥，是控制濃縮液清膏進液速度為13～19rpm條件下進行噴霧干燥。
更優(yōu)選的，是所述制粒，控制制粒環(huán)境濕度45-55％；控制制粒裝置的壓輪轉(zhuǎn)速2～3rpm、壓輪間距0.2～0.3mm條件下進行干法制粒。
本發(fā)明的另一目的是一種酒黃芩配方顆粒制劑根據(jù)上面所述的方法制備獲得。
本發(fā)明一種酒黃芩配方顆粒制劑的制備方法，以黃芩、酒黃芩及其飲片為原料→若干次提取→提取液→濃縮或真空濃縮→得清膏或浸膏→干燥或真空噴霧干燥→粉碎、過篩→黃芩或酒黃芩干粉和輔料混合→制?！b，制黃芩配方顆粒制劑或其他膠囊制劑。
本發(fā)明方法制備的酒黃芩配方顆粒制劑產(chǎn)品，制備工藝簡單，方便攜帶和使用，并且使用衛(wèi)生，制備的顆粒制劑產(chǎn)品性狀：為黃色顆粒；氣微，味苦，具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。用于濕溫、暑溫，胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動不安等功效。本發(fā)明制備的酒黃芩配方顆粒制產(chǎn)品，最大限度的保酒黃芩或者是黃芩中的有效成份黃芩苷，因此，使用藥用功效顯著。
具體實施方式：
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明方法進一步的詳細說明。由于黃芩或者是酒黃芩原料受原產(chǎn)地的氣候變化，環(huán)境條件的影響，其黃芩或酒黃芩中的有效成份含量差異較大，如黃芩中的黃芩甘的含量山西和陜西的含量差異就較大，一般有相差0.4-0.9％。因此，如未說明之處，本發(fā)明所用的黃芩或酒黃芩原料是以山西產(chǎn)地的原料為主。在實際生產(chǎn)中各物料的原料配比還需要根據(jù)各產(chǎn)地的原料中所含黃芩苷的有效含量確定其原料配比的用量。
實施例1
本實施例生產(chǎn)原料產(chǎn)地為山西的酒黃芩飲片，以2倍酒黃芩原料和適量的醫(yī)用糊精，制1倍的酒黃芩配方顆粒制劑，即是說以每2000克的酒黃芩制備1000克的酒黃芩配方顆粒制劑進行配制，反過來說，其功效是指以1克的酒黃芩配方顆粒相當于2克的酒黃芩飲片的功效規(guī)格型號。
本發(fā)明一種酒黃芩配方顆粒制劑的制備方法，以酒黃芩、黃芩或其飲片為原料，包括如下工藝步驟，
1)、提取，酒黃芩提取液，將酒黃芩和水置于提取裝置中，加熱，沸騰提取若干次，控制沸騰提取時間2-4小時，經(jīng)過濾，合并濾液，得提取液；
2)、濃縮制浸膏，將提取液置于蒸發(fā)濃縮裝置中，加熱、蒸發(fā)濃縮，控制蒸發(fā)濃縮溫度為40-90℃，控制蒸發(fā)濃縮的蒸汽壓力：≤0.09MPa，得濃縮液浸膏；
3)、噴霧干燥制酒黃芩干粉，將上步制得濃縮液浸膏經(jīng)噴霧干燥制酒黃芩干粉，控制噴霧干燥溫度為50-200℃；
4)制酒黃芩配方顆粒，將酒黃芩干粉經(jīng)進一步的粉碎，過篩，制成干膏粉和輔料勻速混合，干法制粒，包裝即制得酒黃芩配方顆粒。
生產(chǎn)執(zhí)行標準為本發(fā)明公司企業(yè)標準《酒黃芩配方顆粒質(zhì)量標準》執(zhí)行；
生產(chǎn)場所和所用設備情況。
各工序所在位置與潔凈度級別：
.說明，生產(chǎn)潔凈達到D級時其溫度控制在18～26℃，濕度控制在45～65％。
生產(chǎn)操作過程及工藝條件，
提取、濃縮、噴霧生產(chǎn)操作過程：
生產(chǎn)前檢查：每個崗位在生產(chǎn)操作前按照《生產(chǎn)前檢查管理規(guī)程》進行檢查。并將檢查結(jié)果在生產(chǎn)記錄上隨時記錄；
生產(chǎn)原料領料：按《生產(chǎn)指令單》、《配方顆粒(提取)》、《需料送料單》，齊全后進行領料；
領料：按上述原料配比，核對物料品名、批號、數(shù)量，雙人復核稱量，現(xiàn)場簽字確認，發(fā)料，將物料運至投料區(qū)；
投料：提取裝置為6000L多功能提取罐提取，將提取原料投入提取罐內(nèi)，關(guān)閉罐蓋；
提取濃縮過程操作
設備：提取使用6000L提取罐，
投料量：6000L提取罐：最多450kg/罐。
具體提取工藝操作，
1)提取，采用兩次提取，一次提取，是于6000L提取罐：加入原料酒黃芩投料量10倍飲用水，即飲用水投入的量是酒黃芩投料量的10倍，開通蒸汽加熱至沸騰，控制加熱蒸汽壓力為0.10MPa～0.25Mpa,調(diào)節(jié)并保持提取罐內(nèi)溫度為100℃±3℃；沸騰提取1.5小時，提取液通過200目雙聯(lián)過濾器，得提取液及一次提取酒黃芩原料，將提取液經(jīng)送液泵進入提取液儲罐準備濃縮；
二次提取，將一次提取酒黃芩投料量置于提取罐中，再加入一次提取酒黃芩投料量8倍飲用水，開通蒸汽加熱至沸騰，同樣控制蒸汽壓力為0.10MPa～0.25Mpa，調(diào)節(jié)并保持罐內(nèi)溫度為100℃±3℃；沸騰提取1小時，提取液通過200目雙聯(lián)過濾器得二次提取液，將一、二提取液混合然后經(jīng)送液泵進入提取液儲罐即蒸發(fā)濃縮裝置中準備濃縮。
2)濃縮，制濃縮清膏，
采用雙效真空濃縮，同樣用6000L提取罐提取，藥液即提取液從提取液儲罐分次進入雙效濃縮，控制蒸發(fā)量2000Kg/h，蒸汽壓力：≤0.09MPa；一效溫度：70℃～80℃；一效真空度：-0.06MPa～-0.08MPa；二效溫度：45℃-60℃；二效真空度：-0.07MPa～-0.08MPa；濃縮密度為：1.10～1.15(60℃)；濃縮完成后濃縮液打入濃縮后儲罐得濃縮清膏。
3)干燥，噴霧干燥制酒黃芩干粉，
將濃縮后儲罐的濃縮液即都打入噴霧干燥前儲罐，攪拌均勻后噴霧；
將噴霧干燥收料桶按照《噴霧收料崗位標準操作規(guī)程》進行安裝，安裝結(jié)束后進行噴霧塔預熱。
噴霧參數(shù)：
將濃縮浸膏即藥液預熱溫度：50℃～60℃；控制噴霧塔進風溫度：165℃～195℃；噴霧塔出風溫度：55℃～95℃；噴霧塔霧化器頻率：260Hz～270Hz；噴霧塔送料泵頻率：30Hz～35Hz。
過程檢查：開始送液后及時確認出粉情況，根據(jù)出粉情況進行參數(shù)調(diào)整。過程隨時檢查浸膏粉性狀，異常情況第一時間通知噴霧外圍操作工暫停生產(chǎn)，并上報相應管理人員；一級旋風，二級旋風，共一個收料桶，控制收粉率范圍:37.0％～50％。
過篩：根據(jù)浸膏粉溶化性選擇適宜目數(shù)的篩網(wǎng)用振蕩篩過篩后，裝入PE袋，稱重，封口，填寫物料卡與請驗單，
4)制酒黃芩配方顆粒，總混、制粒生產(chǎn)操作過程，可按現(xiàn)有的制粒工藝或按如下工藝進行，
生產(chǎn)前檢查：每個崗位在生產(chǎn)操作前按照《生產(chǎn)前檢查管理規(guī)程》進行檢查。并將檢查結(jié)果在生產(chǎn)記錄上隨時記錄；
領料：操作工憑《需料送料單》到中間站領取檢驗合格的中間產(chǎn)品和輔料，核對品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、中間產(chǎn)品檢驗報告單及中間站的流轉(zhuǎn)卡，與生產(chǎn)指令一致后，雙人復核，物料員、操作工及現(xiàn)場QA簽字確認，方可發(fā)料；
稱量：操作工按照《相關(guān)標準操作與維護規(guī)程》進行稱量操作，過程中嚴格復核，逐件核對品名、批號、數(shù)量；
總混：依據(jù)《相關(guān)崗位標準操作規(guī)程》進行操作，根據(jù)生產(chǎn)指令單、制粒稱量配料表，進行配料、混合。工藝參數(shù)詳見制粒通則；
領料：操作工憑《生產(chǎn)指令單》及《需料送料單》到中間站領料，核對物料品名、批號、數(shù)量，雙人復核稱量，物料員、操作工、簽字確認，方可發(fā)料，操作工將物料運至制粒間；
依據(jù)《相關(guān)制粒崗位標準操作規(guī)程》進行操作。根據(jù)不同設備選擇工藝參數(shù)，開啟設備運行。工藝參數(shù)詳見制粒通則。
在制粒過程中，開始出粒后先觀察性狀與工藝卡要求進行核對，過程中隨時檢查性狀及出顆粒情況；色澤要求無明顯色差。
顆粒包裝：使用PE袋進行密閉包裝，如包裝規(guī)格5kg/件；
操作工根據(jù)相關(guān)要求領取所需物料；
單劑量外包裝：依據(jù)相關(guān)操作規(guī)程進行操作。包裝過程中應檢查每袋產(chǎn)品的產(chǎn)品信息、外觀是否完好并抽查有無漏氣。檢查合格的產(chǎn)品按照正反方向要求，每20袋裝入10中包袋，裝好后需稱重檢查，每盒裝200袋。包裝規(guī)格：1g/袋×20袋/小包×10小包/中包×20中包/箱。操作工隨時檢查包裝外觀、密封情況。下面本發(fā)明方法制備酒黃芩配方顆粒工藝與藥用性能技術(shù)研究說明。
本發(fā)明提取工藝技術(shù)條件研究說明，
酒黃芩具有清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎的功效，主要用于濕溫、暑濕，胸悶嘔惡，濕熱痞滿，瀉痢，黃疸，肺熱咳嗽，高熱煩渴，血熱吐衄，癰腫瘡毒，胎動不安。參照《中國藥典》2015版一部酒黃芩以黃芩苷為含量測定成分進行工藝研究。因本發(fā)明酒黃芩配方顆粒是以飲片投料，提取溶媒規(guī)定為水，以水為提取溶媒設計相應的提取方案，為了增加制劑工藝的穩(wěn)定性，質(zhì)量可控性，對發(fā)明酒黃芩配方顆粒進行制備工藝研究。
標準湯劑的制備
稱取酒黃芩3份，每份100g，用砂鍋煎煮兩次，第一次加水900ml，浸泡30分鐘，先用武火煮沸再改用文火慢煎20分鐘，第二次加水700ml，煎煮15分鐘，合并煎煮液，濾過(200目篩)，記錄體積，取樣，測定黃芩苷的含量，濃縮，減壓干燥，稱量，計算出膏率。結(jié)果見表1。
標準湯劑中黃芩苷含量測定方法：
黃芩苷，照高效液相色譜法(《中國藥典》2015年版四部通則0512)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸(47:53:0.2)為流動相；檢測波長為280nm。理論板數(shù)按黃芩苷峰計算應不低于2500。
對照品溶液的制備取在60℃減壓干燥4小時的黃芩苷對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含25μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備，
取標準湯劑提取液樣品溶液：精密量取3ml，置25ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置100ml容量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
取標準湯劑濃縮液樣品溶液：精密量取1ml置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，再精密量取1ml置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，再精密量取1ml置10ml量瓶中，加水稀釋至刻度，即得；
取工藝研究固體樣品膏粉適量：研細，取約0.1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，密塞，稱定重量，超聲處理(功率250W，頻率40kHz)30分鐘，取出，放冷，再稱定重量，用70％乙醇補足減失的重量，搖勻，濾過，精密量取1ml，置25ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，搖勻，即得。
測定法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
表1標準湯劑試驗結(jié)果
說明：以上試驗結(jié)果可知，2份數(shù)據(jù)基本平行，提取液黃芩苷均值為9.47g，出膏率平均值為45.12％，提取工藝與此標準湯劑進行對比研究。
投料溫度考察，
樣品制備，沸水與涼水
取酒黃芩飲片兩份，每份100g，一份沸水投料，另外一份涼水投料，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過，濃縮，干燥，測定黃芩苷的含量，計算出膏率。結(jié)果見表2。
表2沸水與涼水對比試驗結(jié)果
說明，以上試驗結(jié)果可知，酒黃芩在沸水和涼水煎煮時，黃芩苷提取量和出膏率基本一致。因此，酒黃芩不需沸水投料。
正交試驗設計
以黃芩苷作為評價指標，考察加水量、煎煮次數(shù)、煎煮時間三個因素對水提工藝的影響，按L9(3)4正交表進行試驗，因素及水平見表3，優(yōu)選水提工藝條件。
表3提取工藝因素水平
正交實驗操作及結(jié)果
稱取酒黃芩飲片9份，每份150g，按正交試驗表安排的試驗煎煮，合并煎液，濾過，濃縮，干燥，收集干粉，備用。計算干粉中的黃芩苷提取總量，結(jié)果及分析見表4、5。
表4水提正交試驗及結(jié)果
表5黃芩苷提取量方差分析表
注：F0.05(2，2)＝19.00F0.01(2，2)＝99.00；
根據(jù)方差分析結(jié)果，影響黃芩苷提取的因素順序為：A＞B＞C，由表4可知，因素B、C的影響很小，而因素A對黃芩苷的提取有顯著性影響，即煎煮次數(shù)對黃芩苷的提取影響最大。根據(jù)直觀分析結(jié)果，優(yōu)選出提取工藝為：A3B3C2，但因素B對黃芩苷的提取總量無顯著性影響，且直觀結(jié)果顯示B2和B3之間差異較小，故選擇B2。綜合以上直觀分析和方差分析，確定提取工藝為A3B2C2，即煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，第三次加水6倍量，煎煮0.5小時。
煎煮次數(shù)考察
根據(jù)以上正交試驗結(jié)果，煎煮次數(shù)A2和A3差異較小，故對煎煮兩次和三次進行兩組對比試驗，每組平行兩份，A2為：煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時。A3為：煎煮三次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時；第三次加水6倍量，煎煮0.5小時，分別濾過，濃縮，干燥，收集膏粉，計算出膏率，測定膏粉中黃芩苷含量并計算其總量，試驗結(jié)果見表6。
表6煎煮次數(shù)考察試驗結(jié)果
說明，試驗結(jié)果顯示，煎煮二次黃芩苷的提取量平均值為18.16g，煎煮三次平均值為18.85g，煎煮二次和三次提取量無明顯差異，故為降低生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，選定煎煮次數(shù)為二次。
綜合以上試驗初步確定提取工藝為：煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過。
本發(fā)明的提取工藝驗證，
稱取酒黃芩3份，每份1000g，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過，減壓濃縮，干燥，稱重，計算出膏率，計算干粉中黃芩苷總量。結(jié)果見表7。
表7提取工藝驗證結(jié)果
說明，根據(jù)上述試驗結(jié)果可知，出膏率平均值52.68％，黃芩苷提取量平均值為125.31g，折合100g酒黃芩提取黃芩苷總量為12.53g，出膏率和黃芩苷的提取總量數(shù)據(jù)比較平行，表明水提工藝重現(xiàn)性好，驗證所確定的提取工藝的穩(wěn)定可行。驗證結(jié)果與“1.1標準湯劑的制備”中的標準湯劑對比，出膏率高于標準湯劑，每100g酒黃芩提取黃芩苷總量高于標準湯劑，則提取工藝確定為：煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過。
提取液固液分離考察，
稱取酒黃芩100g，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，合并煎液，均分三份，分別采用100目篩、200目篩、300目篩過濾，觀察溶液澄清度，記錄濾液體積，取樣，測定黃芩苷的含量，計算黃芩苷的提取總量，濃縮、減壓干燥，稱重，計算出膏率。結(jié)果見表8。
表8提取液固液分離考察結(jié)果
說明，由上述試驗結(jié)果可知，隨著篩網(wǎng)目數(shù)的增大，出膏率減小，澄清度效果愈好，而黃芩苷提取總量變化較小；提取液采用200目濾過，濾液可以達到澄清，且過濾速度較快。綜合以上因素，提取液選擇200目過濾。
本發(fā)明的水提工藝總結(jié)，
根據(jù)上述試驗研究，確定水提制備工藝為：稱取酒黃芩，煎煮二次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液200目濾過，濾過合并。
本發(fā)明的濃縮工藝研究，
(1)濃縮方式考察
稱取酒黃芩400g，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液200目篩過濾，合并濾液，將濾液平均分成四份，每份相當于100g黃芩提取而得，其中前兩份減壓濃縮(真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，溫度:60～70℃)，后兩份水浴鍋常壓濃縮，分別濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)，記錄濃縮液體積，取樣，測定黃芩苷含量，計算黃芩苷的提取總量。結(jié)果見表9。
表9濃縮方式考察結(jié)果
說明，根據(jù)試驗結(jié)果，濾液濃縮方式為減壓濃縮時，每100g酒黃芩的黃芩苷提取總量明顯高于常壓濃縮，且減壓濃縮生產(chǎn)耗能較低，故黃芩濾液濃縮方式確定為真空減壓濃縮，條件為真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，溫度:60～70℃。
(2)濃縮液固液分離考察
稱取酒黃芩400g，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液200目過濾，合并濾液，減壓濃縮，將濃縮液平均分成4份，每份相當于100g黃芩提取、濃縮而得，分別采用不過濾、120目篩過濾、200目篩過濾、離心分離處理，記錄濃縮液過濾后體積，取樣做含量測定，剩余液取樣稀釋觀察溶液澄清度。結(jié)果見表10。
表10濃縮液固液分離方式考察結(jié)果
由上表試驗結(jié)果，濃縮液120目、200目和離心分離后，濃縮液120目和200目濾過后黃芩苷總量基本一致，且與濃縮分離前相比略有降低，但離心分離后降低較多；濃縮液120目過濾后由渾濁現(xiàn)象，200目和離心分離后澄清，綜合考慮，濃縮液固液分離考察方式確定為200目過濾。
(3)濃縮工藝和固液分離總結(jié)，
根據(jù)上述試驗研究，確定濃縮工藝參數(shù)為：酒黃芩提取液用200目濾過，濾液濃縮工藝采用減壓濃縮(真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，溫度:60～70℃)，濃縮液過200目篩。
干燥工藝研究，
噴霧干燥是系統(tǒng)化技術(shù)應用于物料干燥的一種方法。于干燥室中將物料經(jīng)霧化后，在與熱空氣的接觸中，水分迅速汽化，即得到干燥產(chǎn)品。噴霧干燥法具有干燥速度快、物料受熱時間短、生產(chǎn)工序簡單、操作簡便、可控性好等特點，適用于工業(yè)大生產(chǎn)，故干燥方法采用噴霧干燥工藝，噴霧干燥方式為高速離心噴霧。
為了確定噴霧干燥方式是否適用于本品種，并考察在噴霧干燥過程中是否需要加入輔料，故進行噴霧干燥預實驗，以噴霧干燥情況，干粉的性狀、含水量、引濕性、溶化性及得率為考察指標進行研究。(1)噴霧干燥適用性試驗考察，
稱取酒黃芩2kg，煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濾液減壓濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)，得清膏，測定固形物含量。將清膏平均分成2份，每份相當于酒黃芩1kg，噴霧干燥，觀察噴霧干燥情況，收集干粉，計算干粉得率，并考察干粉的溶化性和引濕性。引濕性是取干粉適量，置NaBr的過飽和鹽溶液的干燥器中(溫度25℃，相對濕度約為60％)，放置2小時，觀察干粉的引濕情況。試驗結(jié)果見表11。
表11噴霧干燥預試驗結(jié)果
注：干粉得率＝干粉重量÷(清膏含固量+輔料量)×100％。
試驗結(jié)果顯示，清膏在噴霧時無粘壁現(xiàn)象，可收集到干燥膏粉，其溶化性符合規(guī)定，引濕較慢，且干粉得率平均值可達90.8％，故酒黃芩濃縮液可直接噴霧干燥，無需加入輔料。
(2)噴霧干燥工藝研究
噴霧干燥的主要影響因素有清膏的相對密度、進風溫度、進料速度、霧化器轉(zhuǎn)速和出風溫度等，其中出風溫度由進風溫度和進料速度兩個因素綜合作用所決定，不需設定。為較好地進行噴霧干燥，霧化器轉(zhuǎn)速一般設置近霧化器轉(zhuǎn)速的最高值，即頻率為45～50Hz，已達到最好的霧化效果，便于物料的干燥，不需要考察。為使噴霧干燥工藝更為合理、可行，我們采用單因素試驗法，以干粉得率和干粉水分含量為指標，并觀察其噴霧干燥情況和出風溫度，分別對清膏相對密度、進風溫度和進料速度等工藝條件進行了優(yōu)選。
(3)清膏相對密度的考察，
稱取酒黃芩3kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濾液減壓濃縮至相對密度1.05～1.10(60℃)，測定固形物含量，平均分成三份，另外兩份分別濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)和1.15～1.20(60℃)，設定進風溫度為175～185℃，進液速度為13～15rpm，觀察噴霧干燥情況，計算干粉得率，并測定干粉的水分，結(jié)果見表12。
表12清膏相對密度考察結(jié)果
試驗結(jié)果顯示，浸膏相對密度為1.15～1.20(60℃)時太粘，蠕動泵輸送困難，不適合噴霧干燥，而清膏的相對密度在1.10～1.15(60℃)時，干粉得率較高，且干粉水分較低，干燥時間短，故確定清膏的相對密度為1.10～1.15(60℃)。
(4)進風溫度的考察
稱取酒黃芩3kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)，測定固形物含量，平均分成三份，進風溫度分別設定為165～175℃、175～185℃、185～195℃，進液速度設定為13～15rpm，觀察噴霧干燥情況，計算干粉得率，并用快速水分測定儀，測定干粉的水分，結(jié)果見表13。
表13進風溫度考察結(jié)果
說明，試驗結(jié)果顯示，進風溫度為175～185℃時，干粉得率較高，水分適中，物料狀態(tài)好，175～185℃為最佳進風溫度。故選定進風溫度為175～185℃。
(5)進液速度的考察
稱取酒黃芩3kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)，測定固形物含量，平均分成三份，設定進風溫度175～185℃，進液速度分別為13～15、17～19、21～23rpm，觀察噴霧干燥情況，計算干粉得率，并用快速水分測定儀測定干粉的水分，結(jié)果見表14。
表14進液速度考察結(jié)果
說明，試驗結(jié)果顯示進料速度越慢干燥效果越好?？紤]到干燥效率和節(jié)約能源，選定進料速度為17～19rpm。
(6)噴霧干燥工藝驗證
稱取酒黃芩12kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)，測定固形物含量，平均分成三份，按上述確定的噴霧干燥工藝參數(shù)進行干燥，試驗結(jié)果見表15。
表15噴霧干燥工藝驗證結(jié)果
說明，根據(jù)上述結(jié)果可知，三份試驗干粉得率平均值為93.5％，干粉收率無明顯差異，噴霧干燥工藝重現(xiàn)性較好，證明所確定的制劑成型工藝穩(wěn)定可行。
噴霧干燥工藝總結(jié)
酒黃芩提取液用真空減壓濃縮，條件為真空度:-0.06MPa～-0.08MPa，溫度:60～70℃，至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，濾過，在進風溫度175～185℃，進液速度17～19rpm條件下進行噴霧干燥。所得干粉應疏松，水分應低于6.0％，收率高于90％，溶化性合格。
出膏率范圍考察
為確定制劑的處方量，用三個不同廠家購買的酒黃芩，按上述已確定的工藝，提取、噴霧干燥，制備成干粉，考察出膏率，以確定該產(chǎn)品的出膏率范圍。
稱取三個不同廠家酒黃芩，每份5kg，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)，按上述確定的噴霧干燥工藝進行干燥，收集干浸膏粉，稱重，即得。出膏率范圍考察試驗數(shù)據(jù)見表16。
表16出膏率范圍考察數(shù)據(jù)
說明，以上三批出膏率均值為43.5％，出膏率均值上下浮動15％，出膏率范圍暫定37.0％～50.0％。制粒成型工藝研究，
干法制粒工藝是近年來出現(xiàn)的新制粒技術(shù)。其優(yōu)點是在中藥干粉中添加適量輔料后，輔料用量少，可直接制粒，無需濕潤、混合、制粒、干燥等過程，工藝簡便，能有效保證中藥質(zhì)量，故選擇干法制粒。
可壓性考察，
為確定干法制粒過程是否需要加入輔料，以干法制粒成型情況、溶化性、一次成型率為考察指標，對可壓性試驗進行研究。
稱取酒黃芩2kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時；第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，減壓濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)的清膏，測定固形物含量，噴霧干燥，制備成試驗膏粉，平均分成2份，每份相當于1kg酒黃芩制得，干法制粒，試驗結(jié)果見表17。
表17輔料篩選結(jié)果
試驗結(jié)果顯示，無需加入輔料進行干法制粒，可直接用干粉進行試驗干法制粒工藝參數(shù)研究。
制劑處方量的確定
出膏率平均值為43.5％，出膏率均值上下浮動±15％，出膏率范圍暫定為37.0％～50.0％。結(jié)合上述出膏率考察和干粉可壓性考察的結(jié)果，按出膏率上限確定制劑處方量為2000g飲片制成1000g成品。
稀釋劑種類篩選
因批次間出膏率會有一定的波動，需要添加適量輔料即稀釋劑，保證各批次制成量一致。以干粉制粒情況、溶化性、一次成型率為考察指標，對加入輔料種類進行試驗研究。
稱取酒黃芩3kg，煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濾液減壓濃縮至相對密度1.10～1.15(60℃)的清膏，噴霧干燥，制備成試驗膏粉，平均分成3份，每份相當于酒黃芩1kg，分別加入糊精、倍他環(huán)糊精、乳糖至500g，按上述干法制粒工藝參數(shù)進行干法制粒，試驗結(jié)果見表18。
表18干法制粒輔料種類篩選結(jié)果
說明，試驗結(jié)果顯示輔料為糊精和倍他環(huán)糊精可壓性好，一次成型率較高，因糊精為常用輔料，且價格低廉易得，選擇輔料選擇糊精。
過篩、混合時間考察，
取上述“出膏率范圍考察”項下的膏粉過80目篩，必要時粉碎。分別加入糊精至2.5kg進行混合，分別于5、15、25分鐘觀察其色差，確定混合均勻。混合時間考察見表19。
表19混合時間考察數(shù)據(jù)
說明，以上結(jié)果顯示，混合15分鐘顏色均勻一致，因此確定混合時間為15分鐘。
混合粉水分考察，
取“過篩、混合時間考察”項下混合粉1200g，置恒溫恒濕箱(溫度25℃，相對濕度75％)放置后混勻，測定混合粉水分，平均分成四份，第一份直接干法制粒，另外三份采用減壓干燥方式，得到不同水分混合粉，以干法制粒情況為指標，考察不同水分混合粉的可壓性，確定混合粉的水分要求。試驗結(jié)果見表17。
表20混合粉水分考察
說明，以上試驗結(jié)果顯示，為保證物料的可壓性和一次成型率，混合粉水分應控制在3.7％～6.7％。
干法制粒工藝參數(shù)考察，
影響干法制粒過程及顆粒質(zhì)量的主要因素為喂料速度、壓輪轉(zhuǎn)速、壓輪間距以干法制粒一次成型率作為評價指標，優(yōu)選最佳干法制粒工藝參數(shù)。
稱取酒黃芩9kg，按照確定的提取工藝和噴霧干燥工藝制備膏粉，加入糊精至4500g，混勻，均分九份，每份膏粉500g，平行進行九次試驗，結(jié)果見表21。
表21干法制粒試驗結(jié)果
由試驗結(jié)果可知，即喂料速度為25～30rpm、壓輪轉(zhuǎn)速2～3rpm、壓輪間距0.2～0.3mm時一次成型率較高。
干法制粒工藝驗證，
分別稱取“噴霧干燥工藝驗證”項下所得干粉混合，取1/2干粉加入糊精至3000g，平均分成3份，每份1000g，按上述工藝參數(shù)干法制粒，結(jié)果見表22。
表22干法制粒工藝驗證結(jié)果
試驗結(jié)果表明三份試驗一次成型率平均值為50.9％，成型率無明顯差異，證明干法制粒工藝重現(xiàn)性較好，穩(wěn)定可行。
干法制粒工藝總結(jié)，
稱取噴霧干燥粉過80目篩，必要時粉碎，加入糊精適量，混合15分鐘，混合粉水分應在3.7％～6.7％之間，在喂料速度為25～30rpm、壓輪轉(zhuǎn)速2～3rpm、壓輪間距0.2～0.3mm條件下進行干法制粒。顆粒粒度不能通過一號篩和能通過四號篩的顆粒不得過15％，顆粒顏色均一，溶化性合格。
顆粒流動性考察，
取“干法制粒工藝驗證”的顆粒適量，雙漏斗法測定顆粒的休止角，結(jié)果見表23。
表23顆粒流動性測定結(jié)果
根據(jù)三次測定的平均值為35.9°，說明制得顆粒的流動性較好，能滿足顆粒劑生產(chǎn)充填對流動性的要求。
顆粒的吸濕性考察，
為了考察顆粒是否易吸潮，我們進行了臨界相對濕度的測定，具體方法如下：稱取“4.7干法制粒工藝驗證”項下的顆粒適量，干燥至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止，在已恒重的扁形稱量瓶底部放入厚約2mm的顆粒，準確稱量后置于下表所列的不同RH％的8種不同鹽的過飽和溶液的干燥器內(nèi)，于25℃恒溫培養(yǎng)箱中保持72小時后，稱重，計算吸濕率。結(jié)果見表24。
表24顆粒的吸濕性考察
說明，以表23中的吸濕率(％)和相對濕度(RH％)顆粒的臨界相對濕度大于55％，即制粒、分裝時，環(huán)境濕度建議控制在55％以下。
為對本發(fā)明酒黃芩配方顆粒制備方法的工業(yè)化生產(chǎn)可行性探討，對本發(fā)明方法進行中試驗證如下。
中試驗證研究，
根據(jù)本發(fā)明上述工藝進行三批中試驗證。結(jié)果見表25。
表25中試驗證三批試驗數(shù)據(jù)
由中試試驗數(shù)據(jù)可知，三批樣品出膏率無顯著性差異，都在出膏率范圍內(nèi)，經(jīng)檢驗三批樣品質(zhì)量均符合規(guī)定，說明本產(chǎn)品的重現(xiàn)性好，質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)可操作性強，證明整個生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、可行，可以作為酒黃芩配方顆粒的制備工藝，適合大生產(chǎn)。
本發(fā)明的制備方法總結(jié)，
綜合上述利用本發(fā)明方法提取、噴霧干燥、干法制粒的制備酒黃芩配方顆粒制劑工藝研究，該配方顆粒的制備方法，形成處方按1000g計，制劑工藝為：
【處方】酒黃芩2000g，
【制法】取酒黃芩2000g，煎煮二次，第一次加10倍量，煎煮1.5小時，第二次加水8倍量，煎煮1小時，煎液濾過，濾液合并，濾液減壓濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，濾過，噴霧干燥(出膏率37.0％～50.0％)，加入適量糊精混勻，制粒，制成1000g，即得。
【用法用量】供調(diào)配用。
【規(guī)格】每1g配方顆粒相當于飲片2g，遵醫(yī)。本品符合《中國藥典》2015年版四有關(guān)的各項規(guī)定。